PUNTO DE VISTA

Tumores del estroma gastrointestinal múltiples no metastásicos. Aspectos diferenciales

Multiple non-metastatic gastrointestinal stromal tumors. Differential features

M. Díaz-Delgado¹, A. Hernández-Amate², M. Sánchez-León³, S. Pereira-Gallardo³, E. Prieto-Sánchez⁴, M. Jiménez-Sáenz⁵ y R. González-Cámpora³

Servicio de Anatomía Patológica. ¹Hospital de Mérida. Mérida, Badajoz. ²Hospital Universitario Infanta Cristina. Badajoz. ³Hospital Universitario Virgen Macarena. Sevilla. ⁴Hospital de Motril. Granada. ⁵Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Universitario Virgen Macarena. Sevilla

Dirección para correspondencia

RESUMEN

Introducción: los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) son neoplasias mesenquimales del tubo digestivo que generalmente expresan el receptor KIT (CD117) y muestran mutaciones en los genes KIT o PDGFRA. Aunque la forma de presentación clínica habitual es como una neoplasia mural solitaria, excepcionalmente pueden presentarse formas múltiples en el mismo o diferente órgano.
Objetivo: revisar las características morfológicas, inmunohistoquímicas y moleculares de las formas de GIST múltiples no metastásicos.
Fuentes: revisión de la literatura en Medline y la propia experiencia.
Conclusiones: los GIST múltiples pueden presentarse en tres contextos diferentes: lesiones espontáneas (del adulto o de la edad infantil); síndrome familiar propio (transmitido con herencia autosómica dominante); y lesiones asociadas a síndromes específicos (tríada de Carney, síndrome de Carney-Stratakis, y neurofibromatosis tipo I). Fuera de estos ámbitos, se interpreta que todo GIST múltiple es el resultado de siembras tumorales metastásicas y, por tanto, corresponde a enfermedad avanzada. Estas variantes deben ser conocidas por el clínico dado las connotaciones pronósticas y terapéuticas que ello conlleva.

Palabras clave: Tumores del estroma gastrointestinal. GIST. Tríada de Carney. Síndrome de Carney-Stratakis. Neurofibromatosis tipo I. Síndrome de GIST familiar. GIST pediátrico.

ABSTRACT

Introduction: gastrointestinal stromal tumors (GISTs) are specific, generally KIT (CD117)-positive, mesenchymal tumors of the digestive tract displaying KIT or PDGFRA gene mutations. Clinically, they tend to present as solitary tumors of the intestinal wall; more rarely, multiple tumors may occur in one or more organs.
Objective: to review the morphological, immunohistochemical and molecular features of multiple, non-metastatic forms of GIST.
Sources: review of the literature on Medline, and authors' own experience.
Conclusions: multiples GISTs may occur in three different contexts: as spontaneous lesions (in both adults and children); due to familial GIST syndrome (autosomal dominant inheritance); or in association with specific syndromes (e.g. Carney's triad, Carney-Stratakis syndrome, type I neurofibromatosis). Outside these contexts, the existence of multiple GISTs is deemed to be the result of tumor metastasis, and therefore indicative of advanced-stage disease. Clinicians need to be aware of these variants, whose prognosis and treatment differ.

Key words: Gastrointestinal stromal tumors. GIST. Carney's triad. Carney-Stratakis syndrome. Type I neurofibromatosis. Familial GIST syndrome. Pediatric GIST.

Características generales de los tumores del estroma gastrointestinal

Los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) son neoplasias mesenquimales específicas del tubo gastrointestinal que muestran diferenciación hacia las células intersticiales de Cajal o a sus precursores; generalmente expresan el receptor KIT (CD117) y presentan mutaciones en los genes KIT o PDGFRA (1,2). El interés especial que existe en la actualidad por estos tumores reside en su buena respuesta al tratamiento con las nuevas terapias dirigidas (mesilato de imatinib, Glivec^®, Novartis) (3). Generalmente se presentan como lesiones solitarias en el estómago (50%), intestino delgado (25%), intestino grueso (10%) y esófago (5%) (Fig. 1); en el 10% de los casos asientan fuera del tubo digestivo (GIST extra-gastrointestinales) en mesenterio, epiplón y, más raramente en apéndice, vesícula y páncreas (1,4). Los estudios epidemiológicos han revelado una incidencia anual de 6,8-19,6 por millón de habitantes en función de los países analizados (5), sin diferencias en género y amplia distribución etaria; no obstante, el 75% de los casos se observan en adultos mayores de 50 años (6). Clínicamente pueden presentarse con los siguientes signos y síntomas: fatiga, dolor abdominal, disfagia, sensación de saciedad, hematemesis o melenas (1,4,5,7,8). Las lesiones más pequeñas generalmente son hallazgos casuales endoscópicos, radiológicos o quirúrgicos (1). Histológicamente pueden mostrar una citomorfología fusocelular, epiteliode o mixta (Fig. 2) con el siguiente perfil inmunohistoquímico: CD117 (95%), CD34 (60-70%), actina de músculo liso (30-40%), proteína S-100(5%), desmina (1-2%) (1,4) (Fig. 3); es de destacar que el 5% de los GIST no expresan inmunorreacción positiva al CD117. Recientemente se han introducido dos nuevos marcadores tisulares (DOG-1, PKCθ) que presentan mayor o igual especificidad y sensibilidad que el CD117 (9-15). Ambas proteínas se expresan selectivamente en las células intersticiales de Cajal pero se desconoce su relación con el receptor KIT. Los estudios moleculares han revelado la existencia de mutaciones excluyentes en los en los genes KIT (60-80%) y PGFRA (5-10%) (1,4,5,16). Recientemente, en el 13% casos sin mutaciones en KIT/PPDGFRA (wt KIT/PDGFRA) se han encontrado mutaciones en el gen BRAF (16). Aproximadamente el 20-25% de los casos gástricos y el 40-50% de los del intestino delgado tienen un curso clínico maligno, con recidivas locales y metástasis (precoces o tardías) en la cavidad abdominal e hígado; más raramente también pueden asentar en hueso, tejidos blandos y piel (1). Las metástasis en ganglios linfáticos son excepcionales y se presentan preferentemente en la población infantil (1). Los factores que mejor se correlacionan con la evolución son el tamaño tumoral, índice de mitosis y localización (17-19).

Para poder realizar el diagnóstico de GIST es requisito necesario llevar a cabo un estudio inmunohistoquímico básico que comprende los siguientes marcadores: CD117, CD34, actina de músculo liso, desmina y proteína S-100; estos marcadores son de uso habitual en los laboratorios de Anatomía Patológica y permiten establecer el diagnóstico diferencial con lesiones morfológicamente semejantes (principalmente leiomioma/leiomiosarcoma, schwannoma) (Fig. 4). El estudio molecular es recomendable en los tumores CD117-negativos con fines diagnósticos pero también son de utilidad para dirigir la terapia, puesto que los pacientes con tumores con mutaciones en el exón 9 del KIT necesitan duplicar la dosis de Glivec^® (20) y los portadores de la mutación D842V en el exón 18 del gen PDGFRA no presentan ningún tipo de respuesta (21,22). Los análisis moleculares, debido a su carácter especializado, se llevan a cabo por ahora en centros de referencia.

Tumores del estroma gastrointestinal múltiples

Excepcionalmente, los GIST pueden presentarse como lesiones múltiples en el mismo o diferente órgano sin que ello comporte mayor grado de agresividad. El especialista del aparato digestivo debe tener conocimiento de estas formas especiales dado que conllevan connotaciones pronósticas y terapéuticas diferentes a los GIST convencionales. Estas variedades peculiares de GIST pueden presentarse en tres contextos clínicos diferentes: tumoraciones esporádicas (tanto en el adulto como en la edad pediátrica), formando un síndrome familiar propio (herencia autosómica dominante) y como componente adicional de ciertos síndromes (tríada de Carney, síndrome de Carney-Stratakis y neurofibromatosis tipo I). El diagnóstico diferencial entre estos cuadros descansa principalmente en el estudio clínico y genético, no en detalles morfológicos, inmunohistoquímicos o moleculares.

GIST múltiples esporádicos del adulto

Se caracterizan por ser dos o tres lesiones, generalmente sincrónicas, que asientan en el mismo o en diferente órgano y que muestran alteraciones moleculares diferentes en el mismo gen (KIT) (23,24), o en los genes KIT y PDGFRA (25,26). Recientemente, Agaimy y cols. (27) han descrito 11 pacientes, con edades superiores a 70 años, que presentaban tumores múltiples (2 a 4), pequeños y esclerosantes (tumorlets), en la parte proximal del estómago, que fueron hallazgos incidentales en autopsia o intervenciones quirúrgicas. Todos ellos estaban constituidos por células fusiformes, expresaban CD117 y CD34 + y en todos, excepto uno, presentaban mutaciones diferentes en el gen KIT en las distintas neoplasias (Tabla I). La existencia de lesiones múltiples esporádicas abre la posibilidad de desarrollo lesional a partir de distintas células intersticiales de Cajal o de sus precursores en diferentes localizaciones (teoría de la carcinogénesis de campo) y obliga a realizar estudio molecular antes de indicar que determinadas lesiones corresponden a siembras metastásicas (27).

GIST múltiples esporádicos pediátricos y de adultos jóvenes (< 30 años)

Los GIST en la edad pediátrica y de la adolescencia representan el 1-2% del total de GIST y muestran ciertas características diferenciales en relación con los del adulto (28). Aproximadamente se han descrito 75 casos con estudio molecular, encontrándose mutaciones en KIT/PDGFRA en el 11-15% de los casos (28-30). Estas lesiones se caracterizan por afectar preferentemente a mujeres (70%), localizarse en el estómago (88%), ser multifocales (81%), presentar celularidad epitelioide o mixta (82%), y carecer de mutaciones en KIT/PDGFRA (88%) y de hiperplasia de células intersticiales de Cajal (100%). Los escasos GIST pediátricos con mutaciones en KIT o PDGFRA, en cambio, tienen unas características totalmente diferentes: afectan preferentemente a varones, suelen ser unifocales, de localización extragástrica y todos ellos presentan celularidad fusiforme (28,29); es decir, muestran muchas de las características propias de los tumores espontáneos del adulto.

Con las técnicas de inmunohistoquímica los GIST pediátricos expresan fuertemente CD117 (28-30) y DOG1 (10) y el curso clínico es más indolente que en el adulto, con supervivencias más prolongadas, a pesar de presentar metástasis intraabdominales e incluso ganglionares (28-30). El perfil transcripcional y la progresión tumoral en los GIST pediátricos son también totalmente diferentes a los del adulto, ya que existe sobreexpresión de CRLF1, BAALC, FGF4, PLAG1, IGF1R. La progresión tumoral probablemente se realiza mediante metilaciones y pérdidas cromosómicas (del 14q y 22q), no siendo habituales las LOH, como sucede en el adulto; en cambio, son más frecuentes las ganancias cromosómicas (X, 1q, 5p, 8q, 9p, 12p, 13q, 18p, 19q) y amplificaciones (1q y 19p) (28,29). La tabla II recoge las diferencias fundamentales entre estos dos grupos tumorales.

En los adultos < 30 años, los GIST también constituyen un grupo heterogéneo pero con predominio de formas mutadas y características clinicopatológicas propias de los tumores del adulto (28).

Síndrome del GIST familiar

Es un trastorno muy poco común. Hasta la fecha se han descrito 20 familias con un claro patrón de herencia autosómica dominante que cursen con uno o varios GIST en dos o más miembros de la familia (31-49) (Tabla III). El cuadro fenotípico es muy variable y puede incluir -además de múltiples GIST de aparición en edad media y generalmente benignos- hiperpigmentación, urticaria pigmentosa y disfagia (32,33). En la mayoría de las ocasiones las mutaciones en línea germinal se presentan en el gen KIT (31-46), pero también se han señalado casos con mutaciones en PDGFRA (47-49). Las alteraciones cutáneas son comunes en pacientes con mutaciones en los exones 8 (31) y 11 del KIT (32-36,39). La disfagia, causada por dismotilidad esofágica y relacionada con hiperplasia de células intersticiales de Cajal se observa en pacientes con mutaciones en los exones 8 (31) y 17 (44,45) del gen KIT.

Las mutaciones en el exón 17 del KIT, que son muy raras en los GIST esporádicos, se han descrito en tres casos familiares; dos en el codón 820 (Asp820Tyr) (44,45) y una en el 822 (Asn822Tyr) (46). Es de señalar que el tipo específico de mutaciones por lo general es el mismo que el que se encuentra en los tumores esporádicos, salvo dos excepciones: KIT (exón 8) Asp419del (31) y PDGFRA (exón 12) Tyr555Cys (47). Recientemente Pasini y cols. (48) han descrito un caso singular con mutaciones en PDGFRA Asp561Val que desarrolló múltiples pólipos fibrosos (> 100) en intestino, estómago, duodeno y apéndice cecal, lipomas en duodeno y yeyuno y GIST gástrico, en ausencia de hiperplasia de células de Cajal asociada. Los tumores fibrosos gástricos y duodenales fueron CD34+, CD117-, PKCθ- y PDGFRA+; mientras que los dos GIST gástricos fueron CD117+, CD34+, PDGFRA+, PKθ+.

GIST asociados a la tríada de Carney y síndrome de Carney-Stratakis

La tríada de Carney es un trastorno no familiar, caracterizado por afectar preferentemente a mujeres y combinar la presencia de un GIST gástrico epiteloide multicéntrico con la aparición, sincrónica o metacrónica, de paraganglioma y de condroma pulmonar, aunque no es necesaria la existencia de las tres lesiones para realizar el diagnóstico (50). Los estudios moleculares hasta la fecha no han revelado alteraciones específicas (51). El predominio por el sexo femenino, la multicentricidad, preferencia por el estómago y genotipo wt KIT/PDGFRA son hallazgos totalmente superponibles a los encontrados en la mayoría de los casos pediátricos (28), por lo que probablemente las formas pediátricas corresponden a formas frustras de la tríada de Carney; de hecho, los seguimientos prolongados parecen confirmar esta sospecha al menos en algunos casos (28).

El síndrome de Carney-Stratakis es un cuadro similar donde se combinan GIST gástricos y paragangliomas pero, a diferencia con la tríada de Carney, afecta por igual a hombres y mujeres, muestra un patrón de herencia autosómico dominante, y carece de lesiones pulmonares; además, en el estudio molecular existen mutaciones en el gen SDH (subunidades B, C y D) (52,53). La tabla IV recoge las características diferenciales más significativas de estas dos entidades.

GIST asociados a neurofibromatosis tipo I

El espectro de lesiones gastrointestinales asociadas a neurofibromatosis tipo 1 incluye: a) hiperplasia de plexos nerviosos; b) GIST; c) tumores endocrinos del duodeno y región periampular (somatostatinoma); y d) otros tumores de histogénesis variada (54). La incidencia de GIST en pacientes con neurofibromatosis tipo 1 es del 7% (55). La mayoría de los casos descritos se presentan en adultos de edad media-avanzada, son múltiples y con frecuencia microscópicos, se localizan en intestino delgado (íleon o yeyuno) y se acompañan de hiperplasia de las células intersticiales de Cajal (Fig. 5). Histológicamente tienen celularidad fusiforme, con muy escasas figuras de mitosis, frecuentes fibras skenoides e inmunorreacción positiva al CD117, DOG-1 y PKCθ (10, 56-62) (Fig. 6). Los resultados con la inmunotinción a la proteína S-100, en cambio, son muy variables, mientras que algunos refieren ausencia de expresión (54,57) o expresión baja (58,61,62), otros señalan positividad hasta en el 64% del los casos (57). La incidencia de mutaciones en KIT y PDGFRA, de acuerdo con las siete series mayores, es del 4,1% (6/145) y del 1,7% (2/116), respectivamente, siendo de señalar que alguna de estas podrían considerarse como mutaciones al azar, ya que no están descritas en GIST esporádicos (57). Recientemente se ha señalado pérdida de heterozigosidad en 14q (87,5%) y en 22q (41,7%) y activación de la vía RAS-MAPK, probablemente relacionada con la inactivación del NF1 (62). En la tabla V se resumen las características principales de los GIST asociados a neurofibromatosis tipo I.

Dirección para correspondencia:
Ricardo González Cámpora.
Servicio de Anatomía Patológica.
Hospital Universitario Virgen Macarena.
Avda. Dr. Fedriani, 3.
41009 Sevilla.
e-mail: rcampora@us.es

Recibido: 18-01-10.
Aceptado: 18-03-10.

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