TRABAJOS ORIGINALES

 

Antiagregación y anticoagulación, relación con la hemorragia digestiva alta

Antiagregation and anticoagulation, relationship with upper gastrointestinal bleeding

 

 

Philip Wikman Jorgensen, Eva López Calleja, Pablo Safont Gasó, Mariano Matarranz del Amo, Raquel Andrés Navarro y Jaime Merino Sánchez

Servicio de Medicina Interna. Hospital de San Juan de Alicante. Alicante

Dirección para correspondencia

 

 

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RESUMEN

Introducción: la alta prevalencia de la patología cardiovascular en las sociedades modernas conlleva una elevada prescripción y uso de medicamentos antiagregantes y anticoagulantes. Estos tratamientos se han relacionado con un aumento de la incidencia de hemorragias digestivas altas (HDA). Nuestro objetivo fue evaluar la proporción de HDA relacionadas con tratamientos antiagregantes o anticoagulantes y describir las características clínicas de estos pacientes en nuestro medio.
Material y métodos: se realizó una búsqueda retrospectiva en los archivos de nuestro hospital de todos aquellos pacientes con diagnóstico de hemorragia digestiva alta, ingresados en el periodo 01/01/2004-31/12/2007. Incluimos los pacientes en tratamiento con antiagregantes y/o anticoagulantes. Analizamos la información referente a los fármacos que tomaban, la lesión sangrante subyacente, la gravedad de la hemorragia, las recidivas, la mortalidad y las características clínicas.
Resultados: se recogieron 523 episodios de HDA, de los cuales 137 (26,1%) eran pacientes en tratamiento antiagregante y/o anticoagulante. Los pacientes incluidos eran hombres en el 60,2% de los casos y tenían una media de edad de 75,6 (±10,8) años. El 65,5% (74) de ellos presentaba HTA, el 43,4% (49) diabetes mellitus (DM) tipo 2, el 37,2% (42) dislipemia y el 13,3% (15) demencia. El fármaco más frecuentemente implicado fue el ácido acetilsalicílico en el 36,3% (41), seguido del acenocumarol en el 27,4% (31), el clopidogrel en el 18,6% (21), doble antiagregación (AAS + clopidogrel) en 6,2% (7), triple terapia (AAS + clopidogrel + acenocumarol) en 1 (0,9%), triflusal en el 4,4% (5), heparinas de bajo peso molecular en el 5,3% (6) y ticlopidina en un paciente (0,9%). Únicamente el 36,3% (41) recibían tratamiento con inhibidores de la bomba de protones. Hubo un total de 24 recidivas y 4 muertes.
Conclusiones: el 26,1% de las hemorragias digestivas altas atendidas en nuestro medio son de origen iatrogénico. Llama la atención el bajo grado de gastroprotección.

Palabras clave: AAS. Clopidogrel. Hemorragia digestiva alta. Inhibidores de la bomba de protones.

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ABSTRACT

Introduction: the high prevalence of cardiovascular diseases in the modern society brings a high prescription of platelet antiaggregation and anticoagulant medications. These treatments have been related to an increased incidence of upper gastrointestinal bleedings (UGB). Our aim was to estimate the fraction of UGB's presented to our hospital that was related to this kind of treatments and describe their clinical features in our environment.
Material and methods: a retrospective search was performed in the archives of our hospital of all the patients with diagnosis of UGB admitted during the period 2004-2007 both years inclusive. Patients on antiplatelet and/or anticoagulant treatment were included. We analyzed the information regarding the use of medication, the bleeding lesion, the severity of the bleeding, recurrences, mortality and their clinical features.
Results: we found 523 episodes of UGB. Of these 137 (26.1%) were patients receiving platelet antiaggregation or anticoagulant drugs. The patients were male 60.2%, and had a mean age of 75.6 (± 10.8) years. The 65.5% (74) had HBP, 43.4% (49) diabetes mellitus and 37.2% (42) dislypemia and 13.3% (22) dementia.
The drug most frequently implicated was ASA in 36.3% (41), followed by acenocumarol in 27.4% (31), clopidogrel 18.6% (21), double therapy (ASA + clopidogrel) in 6.2% (7), triple therapy (ASA + clopidogrel + acenocumarol) in 0.9% (1), triflusal 4.4% (5), low molecular weight heparin 5.3% (5), and ticlopidine in one patient (0.9%). Only 36.3% (41) were on treatment with proton pump inhibitors. There were 24 recurrences and 4 deaths.
Conclusions: the 26.1% of the UGB attended in our environment were of iatrogenic origin. We also found a low use of proton pump inhibitors.

Key words: ASA. Clopidogrel. Upper gastrointestinal bleeding. Proton pump inhibitors.

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Introducción

La elevada prevalencia de la patología cardiovascular conlleva una gran prescripción de medicamentos antiagregantes y anticoagulantes. Estos tratamientos se han relacionado con un aumento de la incidencia de hemorragias digestivas altas (HDA), con cifras reportadas de hasta un 10% (1) y un riesgo anual del 1,5-4,5% (2,3). Existen datos acerca del impacto de estos fármacos en la actividad asistencial (3). Sin embargo estos estudios están hechos en población europea o estadounidense, presentando limitaciones para su extrapolación a nuestra población. En España el trabajo similar más reciente, del grupo de Lanas y cols. (4), se basa sobre datos del año 2001 y además no analizan la misma población, pues incluyen pacientes en tratamiento con antiinflamatorios no esteroideos.

El objetivo primario del estudio fue establecer qué proporción de las HDA de nuestro hospital estaban relacionados con estos medicamentos.

Los objetivos secundarios fueron: describir los fármacos más frecuentemente implicados, las características clínicas de los pacientes, la adecuación de la indicación del tratamiento antiagregante/anticoagulante, el nivel de prescripción de inhibidores de la bomba de protones (IBP), la lesión sangrante subyacente, las recidivas y la mortalidad.

 

Material y métodos

Se realizó una búsqueda retrospectiva en los archivos de nuestro hospital de los pacientes dados de alta con diagnóstico de HDA entre el año 2004 y 2007 inclusive. Se utilizó el programa de registro de informes de alta para localizar los pacientes y se revisaron las historias clínicas de cada uno de ellos.

Definimos HDA como sangrado del tracto digestivo superior evidenciado mediante visualización directa (hematemesis o melenas) o endoscópica. Se incluyeron en el estudio aquellos pacientes adultos en tratamiento con fármacos antiagregantes y/o anticoagulantes. Se recogieron los datos referentes a los fármacos que recibían, las características clínicas, la patología de base por la que se indicaba la antiagregación/anticoagulación, la lesión sangrante subyacente, las recidivas hemorrágicas y la mortalidad. Se analizó la adecuación de la indicación del tratamiento de acuerdo con los criterios de las guías de la Sociedad Europea de Cardiología -fibrilación auricular (5), síndrome coronario agudo sin (6) y con (7) elevación del ST y prevención del riesgo vascular (8)-.

El análisis estadístico se realizó con el programa SPSS 15.0 (SPSS, Inc, Chicago, IL). Los datos se exponen como media ± desviación estándar. Las diferencias entre variables cuantitativas se analizaron mediante el test de la t de Student, y las cualitativas mediante el test de χ² de Pearson. Los análisis multivariantes se realizaron mediante una regresión logística binaria hacia atrás, incluyendo las variables que en el análisis univariante presentaran una p < 0,1 y aquellas variables que por plausibilidad biológica pudieran influir en el resultado.

 

Resultados

Pacientes

Se hallaron 523 ingresos hospitalarios con diagnóstico de HDA. De estos, 137 (26,1%) estaban en tratamiento con algún fármaco antiagregante o anticoagulante. Se incluyeron 113 para el análisis puesto que 24 episodios se correspondían con recidivas. Eran varones en el 60,2% de los casos, con una media de edad de 75,6 (± 10,8) años. El 65,5% (74) de los pacientes presentaba hipertensión arterial (HTA), el 43,4% (49) diabetes mellitus (DM) tipo 2 y el 37,2% (42) dislipemia. El 13,3% (15) presentaban demencia. El resto de las características se resumen en la tabla I. La patología más frecuente por la que se había indicado el tratamiento antiagregante y/o anticoagulante fue cardiopatía isquémica en el 20,4% (23) seguido por la fibrilación auricular en el 18,6% (21). En el 16,8% de los pacientes (19) coexistían varias patologías por las cuales los pacientes debían recibir el tratamiento administrado (Tabla II). La indicación de dicho tratamiento no se adaptaba a las principales guías de práctica clínica en el 13,3% (15).

 

 

Fármacos

El régimen de tratamiento más frecuentemente implicado fue: ácido acetilsalicílico en monoterapia en el 36,3% (41) -9 de los cuales recibían dosis de 300 mg/día, el resto 100 mg/día- seguido de acenocumarol en el 27,4% (31), clopidogrel en monoterapia en el 18,6% (21), doble antiagregación (AAS + clopidogrel) en 6,2% (7), triple terapia (AAS + clopidogrel + acenocumarol) en 1 (0,9%), triflusal en el 4,4% (5), heparinas de bajo peso molecular en el 5,3% (6) y ticlopidina en un paciente (0,9%) (Fig. 2).

 

El grupo de doble terapia también fue el que más concentrado de hematíes requirió (Tabla I) y menor hemoglobina presentaba al ingreso (Tabla I), si bien estas diferencias no fueron estadísticamente significativas. Tampoco hubo diferencias entre las diferentes dosis de AAS.

En cuanto al empleo de IBP, de los pacientes en tratamiento con AAS en monoterapia los recibían únicamente el 34,1% (14), acenocumarol 32,3% (10), clopidogrel 47,6% (10), doble antiagregación 28,6% (2), triple terapia 100% (1), triflusal 20% (1), HBPM 33,3% (2) y ticlopidina el 100% (1).

Hallazgos endoscópicos

La lesión sangrante más frecuente fue la úlcera gástrica, seguida de la duodenal. La descripción detallada por fármacos y gravedad de las lesiones se muestran en la tabla III. En un 4,4% se objetivó más de una lesión -ulcus gástrico + esofagitis (3) ulcus duodenal más esofagitis (2)-. Se halló evidencia de infección por Helicobacter pylori en el 23% (26), 11 correspondían a pacientes con ulcus duodenal, 14 a ulcus gástrico y 1 paciente con lesiones agudas de la mucosa gástrica.

Recidivas hemorrágicas

Las recidivas hemorrágicas fueron más frecuentes en el grupo de pacientes que recibían doble terapia con AAS y clopidogrel (n = 3, 30%), seguido de acenocumarol (n = 9, 22,5%) y clopidogrel en monoterapia (n = 6, 22,2%) (Fig. 2). No obstante no hubo ninguna asociación estadísticamente significativa entre recidiva hemorrágica con ningún régimen terapéutico. En un análisis univariante se obtuvo asociación entre recidiva hemorrágica y el tener el paciente una prótesis valvular cardiaca (p = 0,037). Se realizó un análisis multivariante mediante un modelo de regresión logística binaria introduciendo en el análisis aquellas variables que tuvieran una p < 0,1 en el análisis univariante, la edad, el sexo, los regímenes terapéuticos que más frecuentemente habían presentado recidivas y la toma de inhibidores de la bomba de protones. Se mantuvo estadísticamente significativa la asociación entre el ser portador de una válvula cardiaca mecánica y la recidiva hemorrágica (RR = 8,4; IC95% = 1,98-35,58) (Tabla IV).

 

 

Mortalidad

Hubo un total de 4 (3,5%) muertes entre todos los casos recogidos, 2 casos estaban en tratamiento con AAS y 2 con acenocumarol. Se realizó un análisis univariante que mostró una asociación estadísticamente significativa entre el ser diabético (p = 0,033) y el padecer una fibrilación auricular (p = 0,011) con el riesgo de muerte. Se realizó un análisis multivariante mediante un modelo de regresión logística binaria introduciendo en el análisis aquellas variables que tuvieran una p < 0,1 en el análisis univariante, la edad y el sexo, el estar en tratamiento con acenocumarol o ácido acetilsalicílico y el tomar inhibidores de la bomba de protones. Ninguna variable se asoció de manera significativa a muerte en este análisis (Tabla IV).

De los cuatro pacientes fallecidos, 2 eran enfermos con enfermedad de Alzheimer muy avanzada que ingresaron por vómitos en posos de café y melenas. El esfuerzo terapéutico fue limitado en ambos casos. El tercero fue un paciente que ingresó por cuadro de parada cardiorrespiratoria por fibrilación ventricular, en el contexto de un infarto agudo de miocardio, que requirió de reanimación cardiopulmonar prolongada. Presentó melenas con anemización y shock hipovolémico, pero dada la encefalopatía anóxica tan invalidante que presentaba también se limitaron los esfuerzos terapéuticos. El cuarto era un paciente con una miocardiopatía dilatada isquémica con insuficiencia mitral severa que falleció en edema agudo de pulmón por la sobrecarga de fluidos tan intensa que precisó por la hemorragia.

 

Discusión

En este estudio ofrecemos una descripción detallada de las HDA relacionadas con fármacos antiagregantes y/o anticoagulates atendidas en un hospital de España durante un periodo de 4 años. En nuestra serie aproximadamente 1 de cada 4 HDA estaban relacionadas con estos fármacos.

El tratamiento con AAS a dosis bajas se ha relacionado con mayor incidencia de eventos hemorrágicos. Concretamente dobla el riesgo de un evento hemorrágico mayor extracraneal. Esto supone 1-2 hemorragias mayores por cada 1.000 pacientes/año en pacientes de mediana edad (9). El número de eventos cardiovasculares prevenidos por cada 1.000 pacientes año tratados es de 10-20 (9). No obstante, la cada vez más frecuente prescripción de este fármaco viene acompañada de un incremento en el número absoluto de HDA relacionadas con él. No olvidemos que el tratamiento con AAS se recomienda en las guías de práctica clínica para todos los pacientes hipertensos mayores de 50 años (10) igual que para los diabéticos (8). Si consideramos que esto supone un 25% (11) y 10% (12) del total de la población adulta, respectivamente, observamos que el problema es de una magnitud considerable con costes directos e indirectos elevados. Un estudio previo sobre datos del año 2001 halló una proporción de HDA relacionadas con estos fármacos del 19% (4), si bien este trabajo no analizaba exactamente la misma población, pues incluía pacientes en tratamiento con antiinflamatorios no esteroideos (AINE). En el presente trabajo obtuvimos una proporción del 26,1% sin incluir pacientes con AINE. La diferencia en la proporción probablemente refleje el uso cada vez más frecuente de fármacos antiagregantes y anticoagulantes.

En nuestra serie el 36,3% de los pacientes se hallaban en tratamiento con AAS, estando indicado sólo en el 75,6% de los casos, siendo el fármaco más frecuentemente implicado. No podemos valorar si es debido a una mayor frecuencia de su uso o a una mayor potencia gastroerosiva dado el diseño del estudio.

En el estudio CAPRIE (13) el tratamiento con clopidogrel se relacionó con un menor número de eventos hemorrágicos gastrointestinales que el tratamiento con AAS. Concretamente 1,99% para clopidogrel frente a un 2,66% para AAS tras tres años de seguimiento. No obstante esta diferencia apenas alcanzó diferencia estadística (p = 0,05) pese a haberse incluido 19.185 pacientes. Así mismo, se ha visto que existe una mayor eficacia añadiendo un IBP que cambiando a clopidogrel en la prevención de recurrencia de hemorragia digestiva alta secundaria a úlcera, en pacientes en tratamiento antiagregante con AAS (14). No obstante el beneficio del clopidogrel para reducción de eventos cardiovasculares está ampliamente demostrado, sobre todo en pacientes con alto riesgo cardiovascular (15). En nuestra serie fue el tercer fármaco más implicado, probablemente porque se prescribe en menos pacientes que el AAS dado su elevado coste.

Los pacientes en tratamiento con inhibidores de la vitamina K tienen un riesgo mayor de sangrado a nivel gastrointestinal (16). A destacar entre nuestros resultados un elevado riesgo de recidiva 22,5%. No obstante, fue la terapia combinada AAS + clopidogrel la que presentó mayor riesgo de recidiva hemorrágica 30%.

El omeprazol y los anti-H₂ (ranitidina y famotidina) han sido relacionados con un menor número de eventos adversos hemorrágicos en pacientes que están en tratamiento con cualquier tipo de antiinflamatorio no esteroideo, incluyéndose la AAS a dosis bajas, en estudios epidemiológicos (17,18). Estos resultados han sido confirmados posteriormente en ensayos clínicos (19). Presentando concretamente el lansoprazol una NNT de 32 para prevenir la recurrencia de una HDA de una úlcera en pacientes en tratamiento con antiagregación (19). Actualmente está en controversia el uso de IBP en pacientes en tratamiento con clopidogrel debido interacciones farmacológicas (20), no obstante es posible que esta interacción no sea clínicamente relevante (21). Aún teniendo en cuenta este hecho, llama la atención una infraprescripción de IBP en nuestra población, más teniendo en cuenta lo reciente de esta controversia y los amplios beneficios derivados del uso de estos fármacos.

Nuestra población presentaba una edad media de 75 años. Esto es congruente con los datos publicados en la literatura que muestra la edad como uno de los factores de riesgo para la aparición de hemorragias digestivas altas en pacientes con antiagregación/anticoagulación (21).

Teniendo en cuenta este hecho y que los estudios en los que se basan las guías de práctica clínica no suelen incluir pacientes de edades avanzadas (22), consideramos que se debería ser cauteloso a la hora de indicar estos tratamientos al no existir una evidencia elevada de su eficacia y seguridad. En nuestra serie además, el 13,3% de los pacientes tenían un diagnóstico previo de demencia con limitación importante para las actividades básicas de la vida diaria. En este tipo de pacientes consideramos que probablemente la antiagregación y/o anticoagulación no aporta beneficios importantes en la calidad de vida y sí un aumento significativo del riesgo de sangrado. Además su beneficio queda aún más puesto en duda cuando el empleo de estos fármacos mostró una tendencia, no significativa, hacia la asociación tanto con recidiva hemorrágica como con muerte en el análisis univariante en este subgrupo.

La lesión sangrante subyacente más frecuente fue la úlcera gástrica, contrastando con un trabajo reciente que muestra la úlcera duodenal como principal lesión (23). Esta diferencia quizá se deba a la subpoblación de hemorragias analizadas. No obstante, otro trabajo que analizó la evolución temporal de las causas de HDA halló un descenso en los últimos años de las úlceras duodenales como causa de HDA (24).

En nuestra serie hubo un total de 24 episodios de recidiva hemorrágica, que se asoció a ser portador de prótesis valvulares cardiacas. Probablemente la necesidad de anticoagulación intensa en estos pacientes sea el factor determinante de esta asociación.

La mortalidad fue de un 3,5% (4). Esta proporción es similar a la reportada en estudios previos (4). En el análisis univariante se asoció a la presencia de DM y de fibrilación auricular con una tendencia a la asociación con la presencia de demencia. No obstante esta asociación no se mantuvo en el análisis multivariable.

En conclusión, una de cada cuatro hemorragias digestivas altas en nuestro medio están relacionadas con fármacos antiagregantes y/o anticoagulantes prescritos con fines de prevención primaria y/o secundaria. Esto nos debe hacer reflexionar acerca de los beneficios de los fármacos, sobre todo en determinados grupos de pacientes. Además consideramos que existe una infrautilización de fármacos gastroprotectores.

 

 

Dirección para correspondencia:
Philip Wikman Jorgensen.
Servicio de Medicina Interna.
Hospital de San Juan de Alicante.
N-332, Crta. Alicante/Valencia, s/n.
03550 San Juan de Alicante. Alicante.
e-mail: pwjpwj@hotmail.com

Recibido: 03-01-11.
Aceptado: 18-03-11.

 

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