NOTAS CLÍNICAS

 

Inmunodeficiencias y enfermedades autoinmunes: inmunodeficiencia común variable y Crohn-like

Immunodeficiencies and autoimmune diseases: Common variable immunodeficiency and Crohn-like

 

 

Cristina Saldaña Dueñas y Saioa Rubio Iturria

Complejo Hospitalario de Navarra. Pamplona

Dirección para correspondencia

 

 

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RESUMEN

Introducción: la inmunodeficiencia común variable (IDCV) conlleva un mayor riesgo de infecciones principalmente respiratorias y digestivas. Se asocia a enfermedades autoinmunes, manifestaciones granulomatosas y neoplasias. La clínica digestiva es muy frecuente, presentando hasta en el 60% de los pacientes diarrea crónica. Clínicamente puede confundirse con otras patologías en las que se incluye la enfermedad inflamatoria intestinal que es infrecuente (2-13%).
Caso clínico: presentamos el caso de una paciente con IDCV con clínica digestiva a la que se diagnostica de enfermedad de Crohn-like con afectación ileal extensa. El tratamiento inicial de estos pacientes es igual al de una enfermedad de Crohn típica. Sin embargo en los casos más agresivos como este, el uso de inmunosupresores es imprescindible. La paciente que actualmente se encuentra en remisión con infliximab presentó una reacción adversa previa a adalimumab.
Discusión: el número escaso de series hacen que el tratamiento con inmunomoduladores en esta inmunodeficiencia sea un reto diagnóstico y terapéutico.

Palabras clave: Inmunodeficiencia común variable. Enfermedad inflamatoria intestinal. Anti-TNFα.

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ABSTRACT

Background: Common variable immunodeficiency (CVI) gives a major risk of principally respiratory and digestive infections. It is associated with autoimmune diseases, granulomatous process and neoplasias. The digestive clinic is common, in 10% of patients it is the only symptom, and 60% present chronic diarrhea. Clinically it can be confused and related with other pathologies such as inflammatory bowel disease which is infrequent (2-13%).
Case report: We present the case of a patient with CVI with digestive symptoms being diagnosed of Crohn-like disease with extent ileal affectation. The main treatment of these patients is the same as classical Crohn disease although in the most severe cases, as this one, the use of immunosupresors is necessary. At this time the patient remains on clinical remmision with infliximab. She presented a previous adverse reaction with adalimumab.
Discussion: The few case series in this pathology makes the treatment with immunomodulators in this immunodeficiency a real diagnostic and therapeutic challenge.

Key words: Common variable immunodeficiency. Inflammatory bowel disease. Anti-TNFα.

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Caso Clínico

Presentamos el caso de una mujer de 50 años de edad con inmunodeficiencia común variable. Se encuentra en tratamiento sustitutivo con inmunoglobulinas intravenosas cada 3 semanas y presenta anemia ferropénica de origen ginecológico en tratamiento con hierro parenteral. Ingresa procedente de urgencias por cuadro 3-4 meses de evolución de síndrome general con astenia, anorexia, y pérdida de unos 10 kg de peso. Presenta úlceras orales (no las había presentado previamente) para lo cual ha llevado tratamiento antibiótico con moxifloxacino con mejoría parcial. Febrícula con algún pico febril de hasta 38^oC. Refiere deposiciones diarreicas habituales si bien se exacerban cada 1-2 meses. No presenta artritis, flebitis, úlceras genitales, lesiones cutáneas ni alteraciones visuales asociadas, ni otra sintomatología asociada. Tratamientos previos: inmunoglobulinas en hospital de día de Hematología cada 3 semanas.

A la exploración física presenta presión arterial de 100/70 mmHg, pulso de 74 por minuto, temperatura axilar de 36,4^oC, saturación de oxígeno de 99%, y peso de 48,8 kg.

Buen estado general. Auscultación cardio-pulmonar sin alteraciones patológicas significativas. Adenopatía axilar derecha. Abdomen blando y depresible, sin masas ni visceromegalias. Sin otros hallazgos a la exploración.

Al ingreso se solicita estudio radiológico mediante TAC abdominal identificando un engrosamiento difuso y homogéneo de las paredes de asas de delgado correspondientes al íleon, sin afectación del íleon terminal, con algunas imágenes ganglionares en la raíz del mesenterio y una pequeña cantidad de líquido libre intraperitoneal (Fig. 1).

 

 

Se plantea diagnóstico diferencial entre proceso infeccioso, inflamatorio o tumoral, por lo que se realiza enteroscopia sin apreciarse lesiones macroscópicas. Las biopsias son compatibles con enteritis granulomatosa de intestino delgado (ID).

Se completa estudio mediante cápsula endoscópica presentando en duodeno y yeyuno pequeñas ulceraciones aisladas sobre pliegues edematosos de aspecto inflamatorio, algunas de ellas con fondo cubierto de fibrina (Fig. 2).

 

 

Los hallazgos son compatibles con enteritis granulomatosa Crohn-like y se descartan otras complicaciones infecciosas así como linfoma. Se inicia tratamiento con corticoides con mejoría de la fiebre pero la paciente comienza con episodios de sangrado profuso con anemización severa, por lo que se realizan nuevas endoscopias (enteroscopia anterógrada, colonoscopia y angioTC), observando ulceraciones con sangrado difuso sin determinar una localización concreta.

La colonoscopia muestra en colon descendente varias lesiones aftoides mínimas y alguna área eritematosa en sigma proximal (Fig. 3). Biopsia con ausencia de células plasmáticas, sin otras alteraciones.

 

 

Precisa de politransfusión y pauta de hierro endovenoso. Se inicia corticoterapia a dosis de 1 mg/kg sin respuesta. Ante la evolución tórpida se decide intensificar el tratamiento del Crohn-like para tener mejor control de la inflamación y valorar así la hemorragia digestiva. Se añade tratamiento con adalimumab subcutáneo en pauta de inducción de 160 mg. Con la intensificación del tratamiento presenta progresivamente mejoría clínica paulatina con cese de sangrado pero posteriormente presenta aplasia severa de las tres series. Persiste rectorragia leve de origen hemorroidal. Se realiza interconsulta a hematología asociando dicha pancitopenia al adalimumab. Por este motivo se suspende la segunda dosis del fármaco. En controles analíticos posteriores presenta mejoría progresiva sin precisar de tratamiento estimulante de médula ósea. Inicialmente también para su tratamiento de la afectación intestinal se plantea el uso de azatioprina, mercaptopurina y metrotexate.

En relación a la pancitoponenia, que sugiere ser secundaria al anti-TNFα, se realiza búsqueda bibliográfica con escasa evidencia sobre la estrategia a realizar, por lo que se comenta el caso clínico con otros centros hospitalarios de referencia apoyando la opción de pautar tratamiento con infliximab endovenoso con buena respuesta clínica.

Actualmente la paciente se encuentra en remisión de la afectación intestinal con infusión de infliximab a dosis de 5 mg/kg (325 mg) cada 8 semanas.

A su ya predisposición hereditaria a contraer infecciones se suma la necesidad de tratamientos biológicos que poseen como efectos secundarios más relevantes la inmunosupresión, lo que la hace ser especialmente susceptible a contraer infecciones.

Permanece en remisión de la clínica digestiva, con analíticas de control sin alteración de las tres series y sin documentarse hasta la fecha infecciones asociadas ni oportunistas.

 

Discusión

La inmunodeficiencia común variable (IDCV) o hipogammaglobulinemia adquirida es la inmunodeficiencia primara sintomática más común (1/25.000-1/50.000) en la que predomina el déficit en la producción de anticuerpos (1-4).

El diagnóstico se basa en la determinación de dos inmunoglobulinas (Igs) séricas (IgG e IgA y/o IgM) con una disminución de al menos dos desviaciones estándar por debajo del límite asignado por edad, así como un deterioro de producción de anticuerpos frente a la vacunación (principalmente toxoides de tétanos o difteria, haemophilus del grupo B, gripe, paperas, rubeola y neumococo polisacarídicas) o una infección reciente (5).

Además de la disminución de Ig, se asocian alteraciones de la inmunidad adquirida en otros niveles: existe un fallo en la diferenciación de los linfocitos B (LB) a células plasmáticas así como un número de linfocitos T (LT) o LB normales o ligeramente disminuidos. Los estudios más recientes han demostrado una importante alteración de la inmunidad mediada por LT estableciendo 4 genes cuyas mutaciones dan lugar a un gran porcentaje de la IDCV: ICOS (coestimulador inducible), TACI (que se encuentra en el 10% de pacientes), CD19 y BAFF-R (receptor para el activador de células T) (6). El TACI se expresa en los LB periféricos y es un miembro de la familia del receptor TNFα-like que traduce señales relacionadas con la supervivencia celular, el cambio isotópico o la apoptosis (6).

Esta alteración de la inmunidad conlleva un mayor riesgo de infecciones, principalmente respiratorias y digestivas, con predominio de bacterias encapsuladas (1). Se asocia además a enfermedades autoinmunes, inflamación crónica y manifestaciones granulomatosas, así como de neoplasias (linfoma, adenocarcinoma gástrico, melanoma, carcinoma escamoso de cabeza y cuello, meningioma, linfoma renal de células grandes) (6). Se ha descrito la asociación con enfermedades granulomatosas (8-22%) así como de procesos inflamatorios entre los que se incluyen la hiperplasia nodular linfoide, estomatitis aftosa, gastritis crónica atrófica autoinmune, anemia perniciosa, sarcoidosis, esclerodermia, enteritis crónica, enfermedad inflamatoria intestinal y hepatitis crónica, entre otras. (6,7). Resulta paradójica la posibilidad de la presencia de una inmunodeficiencia primaria de anticuerpos coexistiendo con una enfermedad autoinmune (2).

Se desconoce cuándo se desarrolla esta patología pero las manifestaciones aparecen en la adolescencia o en la tercera o cuarta década de la vida sin predominio entre sexos. La mayoría de los casos son esporádicos (19-22% son familiares) (6).

La clínica digestiva es común, en un 10% de pacientes es la única manifestación, y hasta el 60% de los pacientes pueden presentar diarrea crónica (1,3,5). Otra clínica relacionada es la pérdida de peso o la malabsorción (10%), siendo la causa más frecuente de esta clínica las infecciones como giardiasis y el sobrecrecimiento bacteriano en el intestino delgado (7). En algunos casos la clínica digestiva es la primera y única manifestación de la IDCV (1).

Clínicamente puede confundirse con una colitis linfocítica, colitis colágena, enfermedad celiaca, gastritis linfocítica, enfermedad granulomatosa y la enfermedad inflamatoria intestinal (6).

La relación de la IDCV y la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) es rara y varía entre un 2-13% (1) dependiendo de las series. En España la prevalencia de EII en IDCV es del 3,2% (2).

La enfermedad de Crohn-like es la aparición de un proceso inflamatorio intestinal compatible con enfermedad de Crohn como consecuencia de otra patología subyacente.

Hay dos tipos descritos de enteropatía: una que afecta exclusivamente el intestino grueso y otra que afecta predominantemente el intestino delgado con malabsorción. La afectación intestinal en relación a infecciones se puede explicar como una reacción inflamatoria inapropiada de los LT, que producen una liberación de citoquinas, particularmente el TNF-alfa, por parte de las células CD8, aumentando la permeabilidad del intestino grueso (2).

La asociación entre estas dos enfermedades se plantea desde la base de una disregulación inmune: uno de los fundamentos en la etiopatogenia de la EII es el desequilibrio de la respuesta inmune a nivel de la barrera intestinal. La alteración en la presentación de antígenos luminales conlleva una respuesta inflamatoria desproporcionada iniciando una cascada de citoquinas, fundamento etiológico y base del tratamiento dirigido en esta enfermedad (inmunosupresores e inhibidores de estas citoquinas). Siendo en tracto gastrointestinal uno de los órganos linfoides secundarios más extensos, con un gran número de linfocitos, cabe correlacionar que el déficit de la inmunidad en este primer paso de barrera podría conducir a distintas manifestaciones digestivas que se solapasen con la EII per se. En Crohn y colitis hay un aumento de citoquinas proinflamatorias y en la IDCV hay un desequilibrio de estas (principalmente IL-2, IL-10 y TNFα). En un subgrupo de pacientes con IDCV se ha descrito la activación persistente del TNF (2) siendo estos pacientes los que presentan mayor proporción de Crohn-like (7).

Las biopsias suelen mostrar una intensa linfocitosis intraepitelial o subepitelial, apoptosis, granulomas, distorsión de las criptas y, lo más destacable, ausencia de células plasmáticas en la lámina propia (4,5).

El tratamiento de elección de la IDCV se basa en la terapia sustitutiva con inmunoglobulinas humanas administradas endovenosa o subcutáneamente. El tratamiento es seguro aunque se han documentado reacciones alérgicas (6).

El mayor problema en estos pacientes es el manejo de las secuelas postinfecciosas o el daño debido a las enfermedades asociadas (EII, endocrinopatía, etc.) (6,8).

En el subgrupo de pacientes con EII-like el tratamiento es el mismo que la enteropatía primaria, incluyendo corticosteroides, 5-aminosalicilatos, 6-mercaptopurina y azatioprina.

En cuanto al tratamiento con inmunosupresores, hay que tener en cuenta que muchos pacientes con IDCV tienen alteraciones funcionales de los LT y que el tratamiento con azatioprina produciría una severa disfunción de las células T.

A pesar de que en la EII el tratamiento con anti-TNF se asocia a un mayor riesgo de infecciones por micobacterias, se ha visto que los pacientes con IDCV son resistentes a este tipo de infecciones por un estímulo de la interleucina (IL) 12 y el interferon gamma (2,9). En cuanto al resto de microorganismos el riesgo se solapa.

Anti-TNF como el infliximab se usan en los casos más graves, teniendo especial atención a infecciones oportunistas y monitorizando infecciones fúngicas principalmente (5). Existe poca experiencia con el uso de estos fármacos en la IDCV aunque su uso en otras enfermedades relacionadas avala su eficacia y la ausencia de efectos secundarios significativos (4,8,9). Durante la infusión se recomienda determinar niveles de inmunoglobulinas (5,9).

Existen aún pocas series de pacientes en cuanto al manejo de esta patología que se presenta de una forma tan inespecífica con clínica digestiva. La comunicación de nuevos casos y la experiencia en la práctica clínica nos irán aportando datos más esclarecedores. Debemos continuar con la estrecha monitorización de estos pacientes.

 

 

Dirección para correspondencia:
Cristina Saldaña Dueñas.
Complejo Hospitalario de Navarra.
C/ Irunlarrea, 4. 31008 Pamplona
e-mail: crisaldu@hotmail.com

Recibido: 29/05/2015
Aceptado: 22/06/2015

 

 

Bibliografía

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