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Farmacia Hospitalaria
On-line version ISSN 2171-8695Print version ISSN 1130-6343
Farm Hosp. vol.41 n.3 Toledo May./Jun. 2017
https://dx.doi.org/10.7399/fh.2017.41.3.10620
Revisión
Mirabegrón ¿un avance en el síndrome de vejiga hiperactiva?
1Pharmacy Unit. Hospital Universitario Puerta de Hierro Majadahonda. Madrid. Spain
2Pharmacy Unit. Northwest Hospital Management. Madrid. Spain.
Introducción
El Síndrome de Vejiga Hiperactiva (SVH) se define como la urgencia de orinar, con o sin incontinencia, acompañado de un aumento de la frecuencia de las micciones y nocturia, en ausencia de infección urinaria u otras patologías. Su etiología no está del todo clara, pero se sabe que se produce un aumento de la actividad del músculo detrusor1-2.
La prevalencia del SVH se estima en un 11,8 % de la población general, con tasas similares en mujeres y varones, afectando a más de 400 millones de personas en el mundo1. La prevalencia aumenta con la edad, con un 30-40 % de personas mayores de 75 años afectadas1.
Aunque no es una enfermedad que suponga una amenaza para la vida, es un problema que tiene un importante impacto negativo sobre la calidad de vida de los pacientes y sus familiares o cuidadores, ya que afecta a las funciones sociales, sexuales, a las relaciones interpersonales y a la vida laboral1-2.
El tratamiento inicial para todos los pacientes con incontinencia urinaria incluye cambios en el estilo de vida y terapia conductual (entrenamiento de la vejiga, ejercicio de los músculos pélvicos…)1-2-4. Las terapias conductuales pueden combinarse con tratamientos farmacológicos4.
Los fármacos antimuscarínicos constituyen el pilar del tratamiento farmacológico de SVH1-3-4. Actúan bloqueando los receptores muscarínicos de la pared de la vejiga, disminuyendo la contractibilidad del músculo detrusor. La sequedad de boca es su principal efecto adverso, aunque también pueden producir estreñimiento, visión borrosa, fatiga, disfunción cognitiva…
Mirabegrón es el primero de una nueva clase de fármacos del grupo agonistas selectivos del receptor β3-adrenérgico, que predominan en el músculo detrusor de la vejiga. Su activación vesical facilita el almacenamiento de la orina, ya que induce la relajación del músculo liso de la vejiga. Se considera que con ello se consigue aumentar la capacidad de la vejiga y disminuir la frecuencia de las contracciones y, por tanto, de las micciones involuntarias2.
Objetivo
El objetivo de este estudio es revisar la evidencia científica disponible sobre mirabegrón, con el fin de analizar su eficacia, seguridad y coste, y así estimar su papel en la farmacoterapia actual.
Material y métodos
La eficacia y seguridad de mirabegrón se analizó mediante una evaluación de la evidencia científica a través de buscadores de fuentes bibliográficas primarias. En Junio de 2.015, se realizó una búsqueda en las bases de datos médicas de Trip Data Base y PubMed, utilizando el término “mirabegrón”. Se identificaron un total de 933.208 artículos. Posteriormente se aplicaron los siguientes filtros de búsqueda para seleccionar los ar tículos más adecuados:
Por un lado se aplicó el filtro de Clinical Trial, full text, fecha de publicación últimos cinco años, y humanos. Se obtuvieron 34 resultados.
Por otro lado se filtró por review, full text, fecha de publicación últimos cinco años, y especie en humanos. Se identificaron 39 resultados.
También se revisaron las diferentes guías clínicas1-2-3-4-10-12 disponibles sobre el tratamiento del síndrome de vejiga hiperactiva, así coma la ficha técnica de mirabegrón5.
Además, se analizó el informe EPAR (European public assessment reports) del fármaco2, con el fin de seleccionar todos los ensayos clínicos que fueron utilizados por la Agencia Europea del Medicamento para aprobar su autorización de comercialización.
Se evaluó el coste de las diferentes alternativas farmacológicas en base a sus dosis diarias definidas (DDD) obtenidas de WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology, revisado Junio 2.015. Se consideró el coste obtenido del programa BotPlus, revisado Junio 2.015. Para aquellos principios activos que tuvieran diferentes presentaciones, como el caso de los genéricos, se consideró el coste de la presentación más económica.
Resultados
Tres ensayos clínicos aleatorizados (ECA) (fase III), controlados con placebo, doble ciego, de 12 semanas de duración, apoyan el uso de mirabegrón en el tratamiento de SVH (ECA CL-046, CL-047 y CL-074)6-7-8. Sus características vienen recogidas en la Tabla 1.
Tabla 1 Características de los ensayos clínicos aleatorizados en los que se evaluó la eficacia de mirabegrón
Previo a cada estudio había un periodo de pre-inclusión de 2 semanas, doble ciego, para seleccionar a los pacientes, después del cual los pacientes eran aleatorizados al fármaco en estudio.
Los pacientes seleccionados eran hombres y mujeres ≥18 años, con síntomas de SVH durante al menos 3 meses, con una frecuencia de micción media de ≥ 8 veces/24 h, y por lo menos 3 episodios de urgencia (grado 3 ó 4), con o sin incontinencia, recogidos en un diario miccional de tres días durante el periodo de pre-inclusión. Se excluyeron pacientes con incontinencia de estrés o mixta con predominio de estrés, y aquellos con un volumen medio de orina/día > 3.000 ml. También fueron excluidos los pacientes con hipertensión grave y los pacientes con alteraciones clínicas del ECG.
El número de pacientes incluidos en los tres ensayos fue de 4.622. Los pacientes fueron aleatorizados a recibir mirabegrón 25, 50 o 100 mg frente a placebo. En el estudio CL-0468 también se incluyó como control activo tolterodina 4 mg, pero no realizaron una comparación estadística frente a mirabegrón ya que el ensayo no estaba diseñado para ello. La mayoría de los pacientes incluidos en los estudios eran mujeres (72-83%), con una media de edad de 59 a 61 años. Presentaban una media de 11-12 micciones/día, con 2-3 episodios de incontinencia (en el subgrupo de incontinentes, que representaban un 59% en dos de los ensayos, y un 70% en el otro). Alrededor del 49-60% de los pacientes habían estado previamente en tratamiento con anticolinérgicos.
El diseño de los estudios pivotales, incluyendo los objetivos, los criterios de inclusión y exclusión, las variables de eficacia primarias y secundarias son aceptables, y en general concuerdan con las Guías de The Committeefor Medicinal Products for Human Use (CHMP). La población también parece adecuada y representativa.
Eficacia
Todos los estudios comparten las mismas variables primarias de eficacia6-7-8:
Cambios desde el nivel basal hasta la visita final en el número medio de episodios de incontinencia en 24 h, basado en lo recogido en el diario miccional de 3 días previos a cada visita de control. Sólo en el subgrupo de incontinentes.
Cambios desde el nivel basal hasta la visita final en el número de micciones en 24 h, basado en lo recogido en el diario miccional de 3 días previos a la visita de control.
Entre las variables secundarías incluían6-7-8: cambios desde el inicio hasta la visita final en el volumen medio por micción, cambio en el número medio de micciones/24h a las 4 semanas, cambio en el número medio de episodios de incontinencia/24 h a las 4 semanas, y porcentaje de respondedores con ningún episodio.
La calidad de vida se evaluó usando unos cuestionarios de SVH en los que se puntuaban aspectos como la preocupación de los síntomas (rango 0-100), la percepción del paciente de la condición de la vejiga (PPBC) y escala visual de satisfacción con el tratamiento (TS-VAS, rango 0-10)6-7-8.
Resultados de los estudios:
Número de episodios de incontinencia/24h: el número medio de episodios de incontinencia en 24 h al inicio era comparable en todos los estudios. Todos los grupos de mirabegrón demostraron una disminución del número de episodios de incontinencia en 24h en la visita final respecto a placebo.
La media de reducción en el número de episodios fue -1,10, -1,49 y -1,50 para placebo, mirabegrón 50 mg y mirabegrón 100 mg respectivamente. Las diferencias en la disminución frente a placebo fueron -0,40 (mirabegrón 50 mg) y -0,41 (mirabegrón 100 mg)2. Estas diferencias, aunque fueron estadísticamente significativas, fueron de escasa relevancia clínica. La diferencia entre tolterodina y placebo no fue estadísticamente significativa (-0,10)2.
Número de micciones/24h: el número medio de micciones en 24 h al inicio era comprable en todos los estudios. Todos los grupos de mirabegrón demostraron una disminución en el número de micciones en 24 h comparado con placebo.
La media de cambio fue de -1,20, -1,75 y -1,74 para placebo, mirabegrón 50 mg y mirabegrón 100 mg respectivamente. Las diferencias en la disminución frente a placebo fueron -0,55 (mirabegrón 50 mg) y -0,54 (mirabegrón 100 mg)2. Estas diferencias, aunque fueron estadísticamente significativas, fueron de escasa relevancia clínica. Las diferencias entre tolterodina y placebo (-0,25) no fueron estadísticamente significativas.
Volumen evacuado por micción/24h: el volumen medio por micción al inicio era comparable en todos los estudios. Todos los grupos de mirabegrón demostraron un aumento en el volumen evacuado por micción comparado con placebo.
La media de cambio fue de 9,4, 21,4 y 21,7 mL para placebo, mirabegrón 50 mg y 100 mg respectivamente. La diferencia media comparada con placebo fue de 11,9 mL (mirabegrón 50 mg) y 12,3 mL (mirabegrón 100 mg)2. Estas diferencias fueron estadísticamente significativas tanto con mirabegrón como con tolterodina.
No hubo diferencias significativas en cuanto al número de respondedores con ningún episodio de incontinencia a las 12 semanas entre el mirabegrón y placebo ni entre tolterodina y placebo2.
No se observó un efecto dosis dependiente, ya que la dosis de 100 mg no mostró ser mejor que la de 50 mg. La dosis de 25 mg sí que mostraba un menor efecto que la de 50 mg2.
En cuanto a la percepción de los pacientes sobre la mejora en la calidad de vida, mirabegrón demostró una disminución en la escala sobre la preocupación sobre los síntomas (mejora) comparado con placebo, así como en la percepción del paciente del estado de la vejiga2.
Los datos de eficacia a largo plazo se basan en un estudio de seguridad de 12 meses de duración (CL-049)9 que incluyó 2.452 pacientes (parte de los cuales provenían de estudios previos), donde los resultados de eficacia se medían como variables secundarias, y la mayor evidencia se obtiene en la comparación no formal entre mirabegrón y tolterodina. La reducción en el número de episodios de incontinencia/24h con mirabegrón 50 mg fue -1,01 y con Tolterodina-1,262. El cambio en el número de micciones/24h fue -1,27 con mirabegrón 50 mg y -1,39con tolterodina. Aunque los resultados obtenidos no sugieren una pérdida de eficacia, la falta de un brazo de placebo y la ausencia de una comparación estadística no permite llegar a conclusiones sobre el mantenimiento del efecto de mirabegrón2. Aun así, la comparación de efectos entre mirabegrón y tolterodina revela un efecto similar tanto a corto como a largo plazo.
En resumen, analizando todos los estudios, se observa un efecto a favor de mirabegrón tanto para las variables primarias y secundarias, en la mayoría de los casos estadísticamente significativo. La comparación con tolterodina revela un efecto similar. El efecto de mirabegrón es significativo pero modesto, y en la línea del resto de medicaciones aprobadas para esta indicación2-14-16.
Seguridad
Los datos disponibles de seguridad fundamentalmente se basan en la exposición de los pacientes que participaban en los ensayos pivotales de 12 semanas de duración6-7-8, y en los pacientes incluidos en el ensayo a largo plazo de 12 meses de duración en el que la variable principal era de seguridad9.
En los tres estudios controlados con placebo de 12 semanas de duración2-6-7-8, el 88% de los pacientes completó el tratamiento con mirabegrón, y el 4% abandonó el estudio debido a acontecimientos adversos. La mayoría de las reacciones adversas fueron de intensidad leve a moderada. Durante esta exposición a corto plazo, el 53,4% de los pacientes declaró algún efecto adversos (55,2% con tolterodina y 60,2% con placebo). Los efectos adversos más frecuentes fueron: nasofaringitis 7,4%, hipertensión 5,2%, aumento de glucosa en sangre 5,7%, dolor de cabeza (3,1%), infecciones del tracto urinario 2,9%, estreñimiento (2,1%) y taquicardia (1,2%). La taquicardia indujo al abandono en el 0,1%. Entre las reacciones adversas graves se incluía la fibrilación auricular (0,2%). La sequedad de boca fue mucho más frecuente en la rama de tolterodina 4 mg (mirabegrón 1,7% vs tolterodina 10,4%).
Al evaluar la seguridad a largo plazo9, el porcentaje de pacientes con 1 o más efectos adversos fue de 60,5% para mirabegrón y 62,6% para tolterodina. Las reacciones adversas más frecuentes fueron similares entre los grupos excepto la sequedad de boca, 8,6% con tolterodina frente a 2,8% con mirabegrón 50 mg. Se comunicaron eventos adversos graves en el 5,2% y 6,2% de los pacientes con mirabegrón (50 y 100 mg) y en el 5,4% de los pacientes con tolterodina. El abandono del tratamiento como consecuencia de las reacciones adversas se produjo en el 6,4% y 5,9% de los pacientes con mirabegrón (50 y 100 mg) y en el 6,0% de los pacientes con tolterodina.
La incidencia de efectos adversos que llevaran a discontinuación del tratamiento fue similar en todos los grupos (incluido placebo). No hubo diferencias cualitativas entre exposición a corto - largo plazo2.
Los eventos cardiovasculares fueron estrechamente vigilados durante los estudios. Mirabegrón muestra un incremento modesto en el pulso y en la presión arterial (1 lpm y ≤ 1 mm Hg comparado con placebo), siendo éstos reversibles tras la interrupción del tratamiento2. Respecto al efecto sobre el intervalo QT, la dosis de 50 mg parece ser segura, no ha mostrado prolongación del intervalo QT clínicamente relevante. Sin embargo, como en los ensayos no se incluyeron pacientes con antecedentes de prolongación del intervalo QT o pacientes en tratamiento con medicamentos que prolongan el intervalo QT, se desconoce el efecto en este tipo de pacientes y por tanto se recomienda precaución2. Además, no se ha evaluado en pacientes con hipertensión grave no controlada (PAS ≥ 189 mm Hg y/o PAD ≥ 110 mm Hg) por lo que no se recomienda su uso en este tipo de pacientes. Los datos son limitados en pacientes con hipertensión en estadio 2 (PAS ≥ 160 mm Hg o PAD ≥ 100 mm Hg).
Se produjeron un total de 34 casos de hipersensibilidad (23 en los ensayos de corta duración y 11 durante los estudios alargo plazo). La incidencia y gravedad de estas reacciones fue 2-3 veces mayor con la dosis de 100 mg de mirabegrón que con tolterodina o placebo.
En el Boletín Mensual de Febrero de 201617 de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) se extracta la nueva información de seguridad derivada de la evaluación de los informes periódicos de seguridad. Respecto a mirabegrón se incluyen crisis hipertensivas, estreñimiento, diarrea, cefalea y mareo.
A raíz de los casos graves de hipertensión y aumento de la presión arterial en pacientes en tratamiento con mirabegrón, la AEMPS emitió una carta de seguridad a los profesionales sanitarios18 recordando que está contraindicado su uso en pacientes con hipertensión arterial grave no controlada, y recomendando tomar la tensión arterial antes de iniciar el tratamiento, y controlándola regularmente, especialmente en pacientes con hipertensión.
Precauciones especiales de empleo:
Insuficiencia renal: No se ha estudiado mirabegrón en pacientes con enfermedad renal en fase terminal (TFG < 15 ml/min/1,73 m2 o hemodiálisis) y, por tanto, no se recomienda su uso en esta población. Los datos son limitados en pacientes con insuficiencia renal grave (TFG de 15 a 29 ml/min/1,73 m2). En esta población se recomienda una reducción de la dosis a 25 mg2-5(dosis no comercializada y los comprimidos de 50 mg no se pueden partir). No se recomienda el uso en pacientes con insuficiencia renal grave (TFG de 15 a 29 ml/min/1,73 m2) que reciben de forma concomitante inhibidores potentes del CYP3A.
Insuficiencia hepática: No se ha estudiado mirabegrón en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh Clase C) y, por tanto, no se recomienda su uso en esta población de pacientes. Tampoco se recomienda el uso en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh Clase B) que reciben de forma concomitante inhibidores potentes del CYP3A. En pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh clase B) la dosis recomendada es 25 mg2-5.
Fertilidad, embarazo y lactancia: No se ha establecido el efecto de mirabegrón sobre la fertilidad humana. Hay datos limitados relativos al uso en mujeres embarazadas. No se recomienda su uso durante el embarazo, ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos2-5. No se han realizado estudios para evaluar el impacto de mirabegrón sobre la producción de leche en humanos, su presencia en la leche materna humana o sus efectos sobre el lactante, por lo que no debe administrarse durante la lactancia2-5.
Interacciones:
No se esperan interacciones farmacológicas clínicamente relevantes entre mirabegrón y los medicamentos que inhiban, induzcan o sean sustrato de las isoenzimas de CYP450 o transportadores, excepto en el caso de los sustratos del CYP2D62-5.
La potencia inhibitoria de mirabegrón sobre CYP2D6 es moderada. Se recomienda precaución si se administra de forma concomitante con medicamentos que tienen un estrecho margen terapéutico y que sean metabolizados de forma significativa por el CYP2D6, tales como, tioridazina, antiarrítmicos Tipo 1C (por ejemplo, flecainida, propafenona) y antidepresivos tricíclicos (por ejemplo, imipramina, desipramina)2-5.
Efecto de mirabegrón en los transportadores: es un inhibidor débil de P-gp. Para los pacientes que están iniciando una combinación de mirabegrón y digoxina, debería prescribirse inicialmente la menor dosis de digoxina, y monitorizar sus concentraciones séricas para ajustar la dosis. Se debería considerar el potencial de mirabegrón para la inhibición de P-gp cuando se combina con sustratos P-gp sensibles como por ejemplo dabigatrán2-5.
PLAN DE RIESGOS DE LA AGENCIA EUROPEA DEL MEDICAMENTO
Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, para detectar nueva información de seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas2-5.
El plan de riesgos de la EMA incluye dos riesgos importantes identificados (incremento de la frecuencia cardiaca y taquicardia, y reacciones de hipersensibilidad) y cinco riesgos importantes potenciales (prolongación QT, hipertensión, infecciones del tracto urinario, toxicidad embriofetal y tratamiento concomitante con sustratos CYP2D6 con estrecho margen terapéutico). Consideran que existe falta de información en algunas situaciones (enfermedad renal terminal, cardiovascular y un mayor riesgo de desarrollar insuficiencia cardiaca, en pediatría y disminución de los linfocitos). En todos estos casos recomiendan farmacovigilancia rutinaria y además recomiendan realizar un estudio post-autorización para investigar la seguridad cardiovascular especialmente en ancianos2-5.
Discusión
Mirabegrón representa una nueva alternativa en el tratamiento del síndrome de la vejiga hiperactiva con un nuevo mecanismo de acción (agonista β 3-adrenérgico)2-14.
Ha demostrado tener efecto beneficioso en los principales síntomas de SVH, como son la reducción en la frecuencia de micciones, en el número de episodios de incontinencia y de urgencia, y aumento en el volumen de orina por micción. Sin embargo, este efecto es modesto y comparable con el conseguido por otros agentes aprobados para esta indicación (por ejemplo, antimuscarínicos).
Los datos de eficacia a largo plazo son limitados. Los ensayos realizados con este fármaco son de corta duración, lo que dificulta la evaluación de la eficacia real del mirabegrón a largo plazo. Existe una alta respuesta al placebo por lo que la mejora absoluta con el mirabegrón es muy pequeña y puede no ser clínicamente relevante en la práctica clínica habitual2. En los ensayos clínicos ni siquiera llega disminuir un episodio de incontinencia/día respecto al placebo y en cuanto al número de micciones/ día tampoco consiguió disminuir ni una micción al día más que placebo en pacientes que tenían una media de 11-12 micciones/24h.
Además no se han realizado ensayos comparativos frente a los fármacos anticolinérgicos. Las comparaciones indirectas muestran que la magnitud del efecto de mirabegrón es similar a otros fármacos utilizados para el tratamiento de la vejiga hiperactiva. La guía NICE14 lo posiciona como alternativa en pacientes en los que los anticolinérgicos están contraindicados, son clínicamente ineficaces o sus efectos adversos son inaceptables.
En cuanto al perfil de efectos adversos, mirabegrón parece ser bien tolerado. En general, muestra un perfil de seguridad comparable con el mostrado por los anticolinérgicos. Produce menos sequedad de boca que tolterodina, pero no hay diferencias en el número de abandonos debido a reacciones adversas. A diferencia de los anticolinérgicos, hay que tener precaución cuando se administra con medicamentos de estrecho margen terapéutico metabolizados por el CYP2D6. En cuanto a la seguridad cardiovascular, produce un modesto incremento del pulso y la presión arterial. El Plan de Riesgos de la EMA señala como riesgos importantes el incremento de la frecuencia cardiaca y la taquicardia, y las reacciones de hipersensibilidad2-5.
Mirabegrón presenta un coste similar a solifenacina y fesoterodina, pero es más caro que tolterodina, trospio y oxibutinina.
En conclusión, mirabegrón no aporta ninguna ventaja adicional en el tratamiento del SVH, por lo que no supone un avance terapéutico. Su eficacia clínica es muy modesta y comparable al conseguido con el resto de fármacos aprobados para esta indicación, y presenta un mayor coste que otras alternativas terapéuticas. Además, los riesgos cardiacos, infecciones urinarias, y la incertidumbre sobre su seguridad a largo plazo, sólo hacen posible considerarlo como una alternativa a los anticolinérgicos cuando éstos estén contraindicados, son clínicamente ineficaces o sus efectos adversos son inaceptables.
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Recibido: 08 de Agosto de 2016; Aprobado: 04 de Enero de 2017
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