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Farmacia Hospitalaria
On-line version ISSN 2171-8695Print version ISSN 1130-6343
Farm Hosp. vol.42 n.1 Toledo Jan./Feb. 2018
https://dx.doi.org/10.7399/fh.10856
Originales
Uso de antineoplásicos orales en situaciones especiales en un hospital de tercer nivel: resultados en la vida real
1Pharmacy Service, Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid. Spain.
Introducción
En España, el acceso a medicamentos en situaciones especiales está regulado por el Real Decreto (RD) 1015/2009 de19 de junio. Entre las situaciones contempladas en este RD se incluyen el uso compasivo de medicamentos en investigación, el uso de medicamentos en condiciones diferentes a las autorizadas y el acceso a medicamentos no autorizados en España. La ley establece que el uso de medicamentos en estas situaciones debe tener un carácter excepcional y suele recurrirse a él en situaciones en las que se carece de alternativas terapéuticas comercializadas en nuestro país, y en enfermedades crónicas o gravemente debilitantes o que se considera que pone en peligro la vida del paciente. En el caso del uso compasivo de medicamentos en investigación y el acceso a medicamentos no autorizados en España, se requiere la autorización de la Agencia española de Medicamentos y Productos Sanitarios previa al uso del medicamento, mientras que en el uso de medicamentos en condiciones diferentes a las autorizadas, la autorización de uso se realiza a nivel local de acuerdo al protocolo asistencial establecido por el centro sanitario.
Se ha estimado que en todo el mundo el 20% de los fármacos prescritos se utilizan fuera de indicación autorizada, siendo más común en poblaciones específicas como son los pacientes pediátricos y oncológicos1. Los motivos que podrían explicar el amplio uso de fármacos en situaciones especiales en oncología son la gran variedad de subtipos de cáncer, la dificultad para incluir pacientes en ensayos clínicos, la rápida difusión de resultados preliminares con fármacos y el retraso en la aprobación de nuevos fármacos por las agencias reguladoras.
En el año 2015, la Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria (SEFH) publicó una encuesta sobre el uso de medicamentos fuera de ficha técnica en oncohematología en hospitales españoles, en la que quedó patente que el factor más importante que influye en el circuito de autorización-dispensación de estos fármacos es la evidencia disponible y que habitualmente se acepta un menor nivel de evidencia en el caso de que no existan alternativas terapéuticas, así como en los tumores de baja prevalencia2. Por otro lado, existe un creciente interés en valorar el beneficio clínico esperable de los fármacos empleados en oncología3 en un esfuerzo por administrar los recursos cada vez más limitados para proporcionar la terapia oncológica más eficaz y segura al mejor coste posible. Estudios recientes demuestran que un buen número de fármacos antineoplásicos autorizados en los últimos años por las agencias reguladoras no aportan un beneficio clínico notable y que no existe una relación entre el precio de los fármacos y el beneficio para la sociedad y los pacientes4. Por otra parte, los ensayos clínicos suelen seleccionar a los pacientes con mejor estado funcional o con características determinadas, lo que pone en duda la validez externa de los mismos.
Por tanto, es habitual que se apruebe el uso de fármacos en situaciones especiales en oncología basándose en evidencia limitada o asumiendo elevados costes, generando la necesidad de conocer los resultados en la práctica clínica del uso de estos fármacos.
El objetivo de este estudio es analizar la efectividad y la seguridad de los antineoplásicos orales (ANEO) autorizados en situaciones especiales en pacientes oncológicos en un hospital de tercer nivel y comparar los resultados obtenidos con los de la evidencia disponible que fue empleada para autorizar el uso de estos fármacos.
Métodos
Estudio descriptivo observacional y retrospectivo. Se incluyeron todos los pacientes adultos del Servicio de Oncología Médica que iniciaron tratamiento con ANEO en situaciones especiales durante el año 2016. Se siguió a los pacientes hasta junio de 2017. El tiempo de seguimiento de los pacientes se definió como el tiempo trascurrido desde el inicio del tratamiento hasta la muerte o el fin de seguimiento.
Los pacientes tratados, la indicación y el fármaco se obtuvieron de la base de datos de medicamentos en situaciones especiales del Centro de Información de Medicamentos del Servicio de Farmacia. Las variables clínicas se obtuvieron de la historia clínica electrónica del hospital (HP-HCIS®) y la dosis y la duración del tratamiento se obtuvo del programa de dispensación a pacientes externos FARHOS®.
Las variables independientes recogidas fueron demográficas (edad, sexo, estado funcional del paciente); relacionadas con el tratamiento (indicación, número de líneas de tratamiento previas, fecha de inicio, dosis, pauta, cambio de dosis o pauta, motivo del cambio, presencia de interacciones farmacológicas, categoría de la interacción, fecha de fin de tratamiento; y clínicas (fecha de progresión de la enfermedad, fecha de muerte). Las variables dependientes fueron la supervivencia y la toxicidad del tratamiento. La supervivencia global (SG) se definió como el tiempo transcurrido desde el inicio del tratamiento en situación especial hasta la muerte por cualquier causa o último contacto con el paciente.
La supervivencia libre de progresión (SLP) se definió como el tiempo transcurrido desde el inicio del tratamiento en situación especial hasta la progresión de la enfermedad.
La toxicidad fue clasificada en categorías de acuerdo a la fisiopatología, anatomía y severidad usando la terminología Common Terminology Criteria for Adverse Events V3.0 (CTCAE)5. Únicamente se recogieron las reacciones adversas que provocaron la modificación de la dosis o la suspensión del tratamiento.
Se recogieron las interacciones detectadas entre los ANEO y el resto de medicación domiciliaria desde la consulta de Atención Farmacéutica y se clasificaron de acuerdo a las categorías de Lexicomp® en función de la gravedad de la interacción (A= no existe interacción, B= no se necesita ninguna acción, C= controlar tratamiento, D= considerar modificación del tratamiento, X=evitar combinación).
En nuestro centro, todos los usos en situaciones especiales requieren el visto bueno de la Dirección Médica del hospital previa a la instauración del tratamiento en el paciente. Pese a que la autorización de un tratamiento en uso compasivo en investigación es competencia de la AEMPS, la solicitud del fármaco se realiza siempre con el visto bueno de la Dirección Médica del hospital, de acuerdo con el RD 1015/2009. Previa a la toma de una decisión respecto a un uso en situaciones especiales, la Dirección Médica del hospital consulta al Servicio de Farmacia sobre la evidencia de uso del tratamiento en esa situación especial. El farmacéutico del Centro de Información de Medicamentos realiza un informe en el que se tiene en cuenta la eficacia, seguridad y coste del tratamiento en esta situación.
La evidencia de uso en situaciones especiales con los fármacos de estudio en las patologías solicitadas se obtuvo de la búsqueda bibliográfica en Pubmed.
Se realizó una comparación no ajustada entre los resultados de la evidencia disponible y los resultados en los pacientes del estudio.
Para las variables cuantitativas se calculó la mediana y el rango, en las variables cualitativas se calculó la distribución de frecuencias. En las variables de supervivencia se realizó el análisis de supervivencia de Kaplan-Meier. Para el análisis estadístico se empleó el programa IBM SPSS Statistics® versión 20.
Resultados
Durante el año 2016 se solicitó tratamiento con ANEO en situaciones especiales para 44 pacientes, de los cuales 10 (22,7%) no llegaron a recibir el tratamiento por progresión de la enfermedad y paso a cuidados paliativos (n= 5), traslado a otro hospital (n= 2), inclusión en ensayo clínico (n= 1) o fallecimiento (n= 2). De los 34 pacientes que recibieron tratamiento, el 50% eran hombres, la mediana de edad al inicio del tratamiento fue de 58 años (38-80) y la mayoría de los pacientes presentaban ECOG 1 (64,7%).
La distribución de los tratamientos y las patologías, así como las características de los pacientes se muestran en la Tabla 1.
Tabla 1 Tratamientos y patologías tratadas en situaciones especiales. Características de los pacientes.
![](/img/revistas/fh/v42n1//2171-8695-fh-42-01-00005-gt4.jpg)
ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group.
La mayoría de los pacientes tratados presentaban diagnóstico de cáncer colorrectal avanzado con progresión a múltiples líneas, siendo tratados con trifluridina-tipiracil.
Respecto al tipo de situación especial, de los nueve tratamientos solicitados, cinco eran usos compasivos, lo que suponía que aún no estaban comercializados en España y podían adquirirse a través del portal de Uso de Medicamentos en Situaciones Especiales de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) para las indicaciones autorizadas en otros países por las agencias reguladoras.
El resto de medicamentos estaban comercializados en España, pero se emplearon para una indicación no incluida en su ficha técnica.
Respecto a la efectividad de los tratamientos, en la Tabla 2 se muestran los resultados de supervivencia en nuestros pacientes, comparados con la evidencia publicada y evaluada para la autorización del tratamiento6-14.
Tabla 2 Resultados de eficacia obtenidos en los ensayos clínicos y resultados obtenidos en nuestra experiencia en el hospital. Fecha de análisis junio 2017.
![](/img/revistas/fh/v42n1//2171-8695-fh-42-01-00005-gt5.jpg)
SLP: supervivencia libre de progresión; SG: supervivencia global; EC: ensayo clínico; NE: no alcanzado.
La supervivencia obtenida con trifluridina-tipiracil, tanto en SLP como SG, es muy similar en nuestra experiencia comparada con la del ensayo clínico. En el caso de palbociclib, la SLP también es similar a la de los ensayos clínicos, no pudiéndose comparar la SG al no disponer todavía de datos maduros.
En el caso de cabozantinib, los pacientes aún no han progresado después de una mediana de 14 meses de seguimiento, por lo que aún no pueden realizarse comparaciones.
Con crizotinib se han obtenido resultados muy dispares con los del estudio de cohortes publicado, a pesar de tratarse de pacientes jóvenes y con buen estado funcional, uno de ellos en primera línea de tratamiento. Uno de ellos falleció a la semana de iniciar el tratamiento y el otro progresó a los 4 meses, recibiendo tratamiento con lorlatinib actualmente.
Respecto a los pacientes tratados con cobimetinib, uno de ellos progresó pasando a inmunoterapia con nivolumab y el otro continúa tratamiento combinado con vemurafenib.
De los pacientes con nintedanib, dos continúan tratamiento y otro falleció, siendo los datos aún inmaduros para poder estimar comparaciones.
Si analizamos los resultados en conjunto para el total de los pacientes, la mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) obtenida en nuestros pacientes es de 2,8 meses (IC 95% 0,8-4,8) y la mediana de supervivencia global (SG) de 8 meses (IC 95% 3,4-12,5).
Respecto a la seguridad del tratamiento, el 26% de los pacientes (nueve en total) requirieron reducción de dosis debido a toxicidad del tratamiento, asociados a cinco medicamentos (cabozantinib, nintedanib, sunitinib, regorafenib y trifluridina-tipiracil). Regorafenib es el fármaco que más reacciones adversas provocó. La reacción adversa más observada fue la astenia (33%) seguido del síndrome mano-pie (22%). Las reacciones adversas que requirieron reducción de dosis se muestran en la Tabla 3. En ningún caso se suspendió un tratamiento debido a efectos adversos.
Tabla 3 Fármacos que requirieron reducción de dosis por reacciones adversas, descripción y frecuencia de las mismas.
![](/img/revistas/fh/v42n1//2171-8695-fh-42-01-00005-gt6.jpg)
G: Grado.
Se encontraron trece interacciones, que afectaron a 15 pacientes (44,4% del total) de las que solo dos fueron categoría X (evitar): palbociclib-metamizol (en dos pacientes, 5,8%), cobimetinib-carbamazepina (1 paciente 2,9%) y dos categoría D (considerar modificación de tratamiento): cobimetinib-bromazepam y pazopanib-escitalopram (un paciente cada una). El resto de interacciones fueron de categoría C (7 interacciones en 8 pacientes) y de categoría B (dos interacciones en dos pacientes).
En el caso de las interacciones con categoría X, se recomendó sustituir metamizol por otro analgésico que no interaccionaba con palbociclib y en el paciente en tratamiento con cobimetinib, se recomendó seguimiento estrecho de los niveles de carbamazepina en sangre, al ser un tratamiento necesario para las crisis epilépticas.
Discusión
Teniendo en cuenta el número de pacientes para los que se solicitó un tratamiento en situaciones especiales, y los que finalmente recibieron el tratamiento, vemos que el 22% de los mismos no llegaron a recibirlo debido en la mayoría de los casos al paso a cuidados paliativos o fallecimiento. Esto indica que gran parte de los pacientes para los que se solicita tratamiento se encuentran en el final de la vida o en un contexto paliativo.
Sin embargo, en líneas generales, los pacientes que recibieron tratamiento con ANEO en situaciones especiales fueron pacientes jóvenes y la mayoría con buen estado funcional.
Si analizamos en global los datos de supervivencia, la mediana de supervivencia libre de progresión casi alcanzó los 3 meses, mientras que la supervivencia global fue de 8 meses. Esto nos proporciona una idea de la supervivencia esperable en pacientes que recibieron tratamiento en un contexto de enfermedad avanzada como el de nuestros pacientes, aunque estos resultados deben interpretarse con precaución debido a la heterogeneidad de las patologías. Nuestros resultados de supervivencia se aproximan al de otros estudios españoles de uso de fármacos en situaciones especiales en oncología15, como el de Arroyo Álvarez, donde se obtuvo una supervivencia libre de progresión de 5 meses y una supervivencia global de 11 meses.
La principal limitación de este estudio es el corto periodo de seguimiento de los pacientes, que hace que parte de los datos aún sean inmaduros para el análisis, especialmente en los casos en los que se han descrito supervivencias más largas, como cobimetinib asociado a vemurafenib, o palbociclib. Otra limitación es que se ha realizado una comparación no ajustada de los resultados de los ensayos clínicos con los obtenidos en nuestros pacientes, por lo que debe interpretarse con precaución.
Trifluridina-tipiracil, es el fármaco del que más pacientes en situaciones especiales se han tratado, habiéndose producido ya la mayoría de los eventos en nuestros pacientes, con medianas de supervivencia libre de progresión y supervivencia global similar al de los ensayos clínicos. Se confirma, por tanto, en nuestros pacientes que se trata de un tratamiento con ganancias en supervivencia muy marginales, en pacientes con cáncer colorrectal muy pretratados.
Tal y como se ha descrito en otros trabajos, la astenia es el efecto adverso más observado y regorafenib fue el fármaco con el que se observaron más efectos adversos.
Como se describe en el informe de la SEFH sobre el uso de antineoplásicos fuera de ficha técnica2, la escasa prevalencia de algunos tumores, o bien la falta de alternativas, hace que se autoricen tratamientos con un nivel de evidencia sobre su eficacia muy bajo. En países como Italia la financiación de los tratamientos oncológicos fuera de ficha técnica en algunos casos depende de los resultados obtenidos en vida real con la terapia, especialmente cuando se carece de evidencia previa a su uso16, siguiendo un esquema de pago de resultados individualizado por paciente.
El seguimiento de los resultados de los tratamientos autorizados en situaciones especiales en nuestro centro es fundamental, pues los resultados en la práctica clínica deben emplearse para valorar la autorización de futuros tratamientos en el hospital. Asimismo, la implantación de una consulta de Atención Farmacéutica a pacientes de oncología en nuestro centro, ha permitido realizar el seguimiento de la efectividad y de la seguridad del tratamiento de forma estrecha en el paciente, evitando prolongar tratamientos inefectivos o inseguros y optimizando los recursos disponibles.
La efectividad de los tratamientos oncológicos orales en situaciones especiales en nuestro centro es similar al de la evidencia disponible en los ensayos clínicos. El impacto en la supervivencia es bajo y los efectos adversos son comunes. Es fundamental que el Servicio de Farmacia participe en la autorización, seguimiento farmacoterapéutico del paciente y seguimiento de los resultados con estas terapias, que deberán ser empleados para la toma de decisiones futuras.
Aportación a la literatura científica
En este estudio se presentan datos de efectividad y seguridad de fármacos antineoplásicos orales usados en situaciones especiales y se comparan con los resultados de la evidencia que se empleó para su autorización.
Los resultados obtenidos implican solicitud de tratamientos en contextos paliativos, con escaso impacto en la supervivencia y alta frecuencia de efectos adversos. Esta información puede servir para ayudar a la toma de decisiones en este escenario en el futuro.
References
Lerose R, Musto P, Aieta M, Papa C, Tartarone A. Off-label use of anti-cancer drugs between clinical practice and research: the Italian experience. Eur J Clin Pharmacol. 2012;68(5):505-12. [ Links ]
González-Haba Peña E, Agustín Ferrández MJ, Mangues Bafalluy I, Alfredo López N, Fraga Fuentes MD, Marín Gil R, et al. Off-label use of oncology drugs: national survey results. Farm Hosp. 2015;39(5):275-87. [ Links ]
Cherny NI, Sullivan R, Dafni U, Kerst JM, Sobrero A, Zielinski C et al. A standardised, generic, validated approach to stratify the magnitude of clinical benefit that can be anticipated from anti-cancer therapies: the European Society for Medical Oncology Magnitude of Clinical Benefit Scale (ESMO-MCBS). Ann Oncol. 2015;26(8):1547-73. [ Links ]
Vivot A, Jacot J, Zeitoun J-D, Ravaud P, Crequit P, Porcher R. Clinical benefit, price and approval characteristics of FDA-approved new drugs for treating advanced solid cancer, 2000-2015. Ann Oncol. 2017;28(5):1111-6. [ Links ]
Cancer Therapy Evaluation Program. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)v4.0 (página web). USA: Nacional Cancer Institute; 2016 (14/11/2016;15/7/2017). Disponible en: https://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/ctc.htm [ Links ]
Mayer RJ, Van Cutsem E, Falcone A, Yoshino T, García-Carbonero R, Mizunuma N et al. Randomized trial of TAS-102 for refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 2015;372(20):1909-19. [ Links ]
Cristofanilli M, Turner NC, Bondarenko I, Ro J, Im S-A, Masuda N et al. Fulvestrant plus palbociclib versus fulvestrant plus placebo for treatment of hormone-receptorpositive, HER2-negative metastatic breast cancer that progressed on previous endocrine therapy (PALOMA-3): final analysis of the multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2016;17(4):425-39. [ Links ]
Reck M, Kaiser R, Mellemgaard A, Douillard J-Y, Orlov S, Krzakowski M et al. Docetaxel plus nintedanib versus docetaxel plus placebo in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (LUME-Lung 1): a phase 3, double-blind, randomized controlled trial. Lancet Oncol. 2014;15(2):143-55. [ Links ]
Shaw AT, Ou S-HI, Bang Y-J, Camidge DR, Solomon BJ, Salgia R et al. Crizotinib in ROS1-rearranged non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2014;371(21):1963-71. [ Links ]
Larkin J, Ascierto PA, Dréno B, Atkinson V, Liszkay G, Maio M et al. Combined vemurafenib and cobimetinib in BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med. 2014;371(20):1867-76. [ Links ]
Thomas A, Rajan A, Berman A, Tomita Y, Brzezniak C, Lee M-J et al. Sunitinib in patients with chemotherapy-refractory thymoma and thymic carcinoma: an openlabel phase 2 trial. Lancet Oncol. 2015;16(2):177-86. [ Links ]
Mir O, Cropet C, Toulmonde M, Cesne AL, Molimard M, Bompas E et al. Pazopanib plus best supportive care versus best supportive care alone in advanced gastrointestinal stromal tumours resistant to imatinib and sunitinib (PAZOGIST): a randomised, multicentre, open-label phase 2 trial. Lancet Oncol. 2016;17(5):632-41. [ Links ]
Bruix J, Qin S, Merle P, Granito A, Huang Y-H, Bodoky G, et al. Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment (RESORCE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Lond Engl. 2017;389(10064):56-66. [ Links ]
Choueiri TK, Escudier B, Powles T, Tannir NM, Mainwaring PN, Rini BI et al. Cabozantinib versus everolimus in advanced renal cell carcinoma (METEOR): final results from a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2016;17(7):917-27. [ Links ]
Arroyo Álvarez C, Rodríguez Pérez L, Rodríguez Mateos ME, Martínez Bautista MJ, Benítez Rodríguez E, Baena-Cañada JM. Off-label antineoplastic drugs. An effectiveness and safety study. Farm Hosp. 2017;41(3):382-90. [ Links ]
Messori A, Fadda V, Trippoli S. A uniform procedure for reimbursing the off-label use of antineoplastic drugs according to the value-for-money approach. J hemother Florence Italy. 2011;23(2):67-70. [ Links ]
Recibido: 26 de Julio de 2017; Aprobado: 16 de Octubre de 2017