BIBLIOGRAFÍA COMENTADA 

L. Gil Sánchez, J. Valero Recio, A. Álvarez Urda

 

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Riesgo de cáncer de mama en relación con el uso de anticonceptivos orales en mujeres con historia familiar de cáncer de mama

Grabrick DM, Hartmann LC, Cerhan JR, Vierkant RA, Therneau TM, Vachon CM, et al. Risk of breast cancer with oral contraceptive use in women with a family history of breast cancer. JAMA 2000; 284 (14): 1791-8.

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En este estudio se evalúa la asociación entre el uso de anticonceptivos orales (AO) y el riesgo de cáncer de mama en una gran cohorte histórica de familias con historia familiar de enfermedad. Se incluyeron en el estudio datos como la duración total y fechas del uso de AO y años de exposición a AO. La historia familiar no sólo refleja genes compartidos sino también exposiciones compartidas.
En 1944 se inició un estudio familiar de casos y controles; en una serie de 544 mujeres diagnosticadas de cáncer (Ca) de mama entre 1944 y 1952, se examinó la influencia del embarazo, la lactancia materna y la susceptibilidad hereditaria. En este estudio se hizo un seguimiento entre 1991 y 1996 de estas familias. El principal análisis se realizó entre hermanas adultas, hijas, nietas, sobrinas y mujeres políticas, que participaron por entrevista telefónica. De las 544 se excluyeron aquéllas en que el probando tenía Ca mama diagnosticado antes de 1940, las que tenían pocos familiares vivos en el momento del seguimiento, las que se perdieron, y las que se negaron a participar. Quedaron 426 familias (92,2%).

Se recogieron datos de historia de cáncer y factores de riesgo. La participación de respondedores fue del 93%. Se examinó la veracidad de los respondedores revisando la historia medica, los certificados de muerte y los informes médicos, que confirmaron el 99% de los casos de los Ca mama. Se les preguntó si habían usado AO, edad del comienzo del uso, y edad en la que terminaron.
Primero se estudió la asociación de AO en riesgo de Ca mama en toda la cohorte. Posteriormente se evaluó si el grado de parentesco con el probando modificaba el efecto del uso de AO en el riesgo de Ca mama.

No se obtuvo evidencia para confusión en variables como paridad y edad del primer embarazo, educación, edad de menarquia, edad de menopausia, ooforectomía, consumo de alcohol e índice de masa corporal. Las posibles contraindicaciones (diabetes, tabaco y tumores fibroides uterinos) e indicaciones de AO (síndrome de ovarios poliquísticos y endometriosis) se consideraron como factores confusionales, aunque no se vio que modificaran los resultados.
La edad del diagnóstico del cáncer de mama fue muy variable de 21 a 88 años. La cohorte de estudio consistía en 3.396 parientes consanguíneos y 2.754 políticas (6.150 total). El cáncer de mama ocurrió en 153 de los parientes consanguíneos y en 86 de los políticos durante el seguimiento (después de 1952). La edad de comienzo del cáncer de mama varía de 25 a 83 años y la media en el tiempo de seguimiento fue de 36,6 años. En la cohorte de estudio usaron AO 51%, similar entre los familiares sanguíneos y políticos (p = 0,99). Entre las mujeres que los usaron el tiempo medio de duración fue de 7 años (0,5-37,5 años).

Las hermanas e hijas usaban menos AO que las nietas, sobrinas y familiares políticas. La duración del uso no variaba entre ambos grupos. La ooforectomía era ligeramente menos frecuente entre las que usaron AO.
En la cohorte, los que alguna vez han tomado AO tenían un RR de padecer cáncer de mama de 1,4 (95% CI, 1-2). El riesgo no difería por la duración en su uso: el RR asociado en aquéllas que utilizaron AO de 1-4 años frente a las que nunca lo usaron fue de 1,5 (95% CI, 1-2,3), y en aquéllas que lo tomaron más de 4 años tenían RR de 1,3 (95% CI, 0,9-1,9).

Para determinar si el uso de AO y el riesgo no se modificaba por herencia genética, los análisis se realizaron definiendo el parentesco con el probando. Los que no utilizaron AO fueron el grupo de referencia. En el grupo de hermanas e hijas que habían usado AO tenían un incremento de riesgo de Ca de mama significativo comparado con las hermanas e hijas que no los usaron (RR 3,3; CI 95%, 1,6-6,7). El riesgo de Ca mama asociado al uso de AO no se elevó entre nietas, sobrinas y políticas. La interacción entre el grado de parentesco y uso de AO era estadísticamente significativa (p= 0,03). EL RR no varió significativamente para ninguna categoría de duración de uso de AO (1-4 años vs >4 años), edad de primer uso (<25 años vs > 25 años), tiempo transcurrido desde el primer uso (<10 vs >10 años), o tiempo desde el último uso (<10 vs > 10 años).

Se definieron familia de alto riesgo por el número de Ca de mama y ovario que presentaban entre consanguíneos. Entre las 132 familias de alto riesgo (3 familiares diagnosticados de Ca de mama u ovario), la relación entre uso de AO con el grado de parentesco tuvo mayor significación estadística (p = 0,006). Entre hermanas e hijas de familias de alto riesgo, el uso de AO se asoció con RR 4,6 (95% CI, 2-10,7). El uso entre las nietas, sobrinas y políticas no se asoció significativamente. Cuando esto se limitó a las 35 familias de muy alto riesgo (5 familiares diagnosticados de Ca mama u ovario), el riesgo entre hermanas e hijas era todavía mayor (RR 11,4, 95% CI, 2,3-56,4).

Para tener en cuenta el tamaño familiar se aplicaron tablas de frecuencia de cáncer de mama y ovario y se definieron familia de alto riesgo si al menos se observaba 1 caso más de Ca de mama u ovario que el esperado en la población general. De acuerdo a esta nueva clasificación el RR era 3.6 (95% CI, 1,5-8,7) para hermanas e hijas, 1 (95 CI, 0,5-2) para nietas y sobrinas, y 1,1 (95% CI, 0,7-1,7) para políticas. Cuando el análisis se hace en familias con 2 casos de más, el RR entre hermanas e hijas se incrementa a 7,1, y el de nietas y sobrinas se incrementa a 1,7 entre las que los usan.
Se investigó si el alto riesgo que se presenta entre hermanas e hijas que usaron AO podrían ser debidas a exposición a altas dosis de estrógenos y progestágenos. Se examinó la relación entre riesgo de Ca de mama y los años expuestos a fórmulas de alta y bajas dosis. A partir de 1975 se empezaron a comercializar con bajas dosis (50 µg de etinil-estradiol y 1 mg o menos de progestágeno), por lo que se utilizará esta fecha como punto de corte. No se ha encontrado asociación entre el uso después de 1975 y Ca de mama en ninguna categoría. El riesgo de Ca de mama en mujeres que usaron AO previo a 1975 en familiares de primer grado con Ca mama aumentó (RR 3,3), pero no entre los de segundo grado (RR 1,3) o políticas (RR 1,2). El elevado riesgo entre familiares de primer grado no se veía influenciado por el tiempo de consumo previo a 1975, pero este riesgo persistía durante más de 10 años después de su último uso.

Este seguimiento podría tener un sesgo ya que en mujeres con historia familiar se realizan más mamografías de screening que las familiares políticas. El número de mamografías era ligeramente superior entre las que usaban AO que entre las que no. Después de ajustar por el número total de mamografías, el RR entre mujeres con historia familiar de 1^er grado y uso de AO pre 75 disminuyó pero mantenía la significación estadística.
Los resultados sugieren que el uso de AO en mujeres con fuerte historia familiar de Ca de mama incrementa el riesgo de cáncer de mama. Las hermanas e hijas del probando que hayan usado alguna vez AO tienen aumentado el riesgo más de 3 veces en relación con mujeres con similar parentesco que no lo hayan tomado nunca. Este incremento se hace mayor cuando se analizó en familias de alto riesgo. El riesgo era más pronunciado entre mujeres con parentesco de primer grado con historia de cáncer de mama que usaron AO antes de 1975. La media de edad entre las que lo tomaron después de 1975 era sólo de 43 años.

La falta de evidencia de un aumento del riesgo en parientes de 2º grado puede deberse a la juventud de estas mujeres (la media de edad en las nietas era de 45,3 años).
Es el primer estudio que examina la asociación entre el uso de AO y el riesgo de Ca de mama en el contexto de un estudio familiar multigeneracional. Previamente se recomendaba a las mujeres con mutaciones BCRA1 o BCRA2 considerar el uso de AO para reducir el riesgo de Ca de ovario. Un estudio reciente sugiere que el uso de AO pueden incrementar el riesgo de Ca mama en portadoras de BCRA1 o BCRA2 más que en las no portadoras. Este estudio en familias de alto riesgo sugiere que mujeres con fuerte predisposición genética pueden tener incrementado el riesgo de Ca mama con el uso de AO. La prevención del cáncer de ovario es deseable debido a su alta malignidad y a la dificultad de detección temprana; pero hay que tener en cuenta que en estas familias de alto riesgo el riesgo de Ca de mama es mayor.

Destaca la alta tasa de participación familiar (>93%) después de un largo seguimiento con una media de 35 años.
La prevalencia del uso de AO se ha incrementado, sobre todo en mujeres jóvenes, también la duración total del consumo, junto con los cambios en las concentraciones de estrógenos y progestágenos dificulta el análisis sobre el incremento del cáncer de mama. Un metaanálisis que recoge datos de más de 50 estudios encuentra un RR asociado al actual uso de AO de sólo 1,24 (95% IC, 1,15-1,33) y este riesgo desaparece a los 10 años tras finalizar su uso^1,2. Como la mayoría de las mujeres que utilizan AO son mujeres jóvenes esto representa un ligero incremento del riesgo. Estos datos no se pueden extrapolar a poblaciones con historia familiar de Ca mama.

Se comparó el tiempo de supervivencia del Ca mama entre las que han usado AO y las que no, sin ser estadísticamente significativa. Además, el RR de Ca mama asociado al uso de AO entre las mujeres políticas es comparable con el de la población general.
Existe la posibilidad de que influyeran cambios en el seguimiento. Mujeres que toman AO y tienen historia familiar de Ca mama se realizan más frecuentemente mamografías y por ello se detectan más Ca mama. Se intentó evitar ajustando el uso pre y post 75 para el total de mamografías realizadas. En este modelo el riesgo entre mujeres con parentesco de primer orden que usaron AO antes de 1975 era atenuado (RR 2,4 vs 3,3) pero seguía incrementado. Así que el seguimiento no parece afectar las observaciones.
En resumen, mujeres con historia familiar de primer grado de cáncer de mama que usaron AO antes de 1975 tenían un incremento significativo del riesgo de Ca de mama. No se observaron diferencias en el riesgo en mujeres que los usaron después de 1975 en pacientes de 1^er grado, 2º grado o mujeres políticas. En mujeres con un parentesco de primer grado con historia familiar de Ca mama usaron AO después de 1975 el RR es poco valorable. Mujeres con historia familiar de 1^er grado de Ca de mama y exposición a AO deberán ser vigiladas adecuadamente con técnicas de screening de Ca mama.

CONCLUSIONES

La falta de evidencia de un aumento del riesgo en parientes de 2º grado puede deberse a la juventud de estas mujeres (la media de edad de las nietas era de 45,3 años) y esto podría limitar la fuerza de este estudio.
La media de edad entre las mujeres que tomaron AO después de 1975 era sólo de 43 años, y teniendo en cuenta que la edad es un factor de riesgo de gran peso habría que hacer un estudio posteriormente para ver cuál ha sido la evolución. Este hecho nos trae un nuevo interrogante: ¿qué pasará con los AO de bajas dosis en unos años? Se necesitan más estudios que investiguen la asociación entre fórmulas actuales de AO y riesgo de Ca mama en estas mujeres de alto riesgo.

En este estudio se ha valorado tanto el sesgo de memoria aplicando tablas ponderadas como el de mayor uso en técnicas de screening entre las consumidoras de AO, quizás este último habría que valorarlo en un mayor tiempo de evolución.
Hay decisiones que los clínicos tenemos que tomar valorando los riesgos y los beneficios, en este caso se valorarían los beneficios en el control de la natalidad y la disminución del riesgo de Ca de ovario, pero en el lado negativo tenemos el riesgo aumentado de Ca de mama en mujeres con gran predisposición genética. El uso de AO debe ser orientado a cada paciente de forma individualizada teniendo en cuenta su riesgo de Ca de mama y ovario y teniendo en cuenta los factores beneficiosos de los AO.

 

BIBLIOGRAFÍA

 1.  Burke, W. Oral contraceptives and breast cancer: A note of caution for high-risk women. JAMA 2000; 284 (14): 1837-8.

2. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast cancer. Breast cancer and hormonal contraceptives: collaborative reanalysis of individual data on 53.297 women with breast cancer and 100.239 women without breast cancer from 54 epidemiological studies. Lancet 1996; 347: 1713-27.