EN COLABORACIÓN CON ...

Medicina Interna

Repaglinida, un nuevo antidiabético oral

J. Mª. Calvo Romero, E. Mª. Lima Rodríguez


Servicio de Medicina Interna. Unidad Docente de Medicina Familiar y Comunitaria.

Hospital Regional Universitario Infanta Cristina. Badajoz.

 

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RESUMEN

En los últimos años el arsenal de fármacos orales útiles en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 se ha ampliado. La repaglinida es el primero de una nueva clase de antidiabéticos orales derivados del ácido benzoico, no pertenecientes al grupo de las sulfonilureas, con acción estimuladora de la secreción de insulina. La repaglinida mejora la regulación de la glucemia prandial, al corregir la secreción disminuida y retrasada de insulina relacionada con las comidas en los diabéticos tipo 2. Utilizada en monoterapia tiene una eficacia similar a las sulfonilureas o a la metformina en reducir la glucemia basal y la hemoglobina glucosilada.

Palabras clave: Repaglinida. Antidiabéticos orales. Diabetes mellitus tipo 2.

Repaglinide, a new oral antidiabetic agent

ABSTRACT

The arsenal of oral agents with usefulness in the treatment of type 2 diabetes mellitus has been extended in the last few years. Repaglinide is the first of a new class of oral antidiabetic agents that are benzoic acid derivatives, which is a nonsulfonylurea insulin secretagogue. Repaglinide improves the prandial glucose regulation, restoring the diminished and delayed insulin secretion related with the meals in type 2 diabetic patients. When used as monotherapy, the decreases in fasting plasma glucose and glycosylated hemoglobin is similar to those observed with sulfonylureas or metformin.

Key words: Repaglinide. Oral antidiabetic agents. Type 2 diabetes mellitus.

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INTRODUCCIÓN

Los pacientes con diabetes mellitus (DM) tipo 2 presentan diferentes grados de resistencia a la insulina y una función alterada de la célula beta pancreática con el consiguiente déficit de insulina¹. No se conoce qué evento, la resistencia a la insulina o el déficit de insulina, inicia la cascada que finalmente lleva a una DM tipo 2 manifiesta^1-3. La repaglinida es el primero de una nueva clase de antidiabéticos orales derivados del ácido benzoico, no pertenecientes al grupo de las sulfonilureas, que estimula la secreción de insulina, y que ha demostrado su eficacia en el tratamiento de la DM tipo 2^4,5. En este trabajo revisamos las características y eficacia de la repaglinida.

MECANISMO DE ACCIÓN

El aumento de la secreción de insulina en relación con las comidas está disminuido y retrasado en la DM tipo 2¹. Esto lleva a un aumento de glucemia postprandial y un control metabólico alterado. Elevaciones agudas y repetidas de la glucemia postprandial pueden dar lugar a la glicación no enzimática de importantes proteínas y a la formación de radicales libres, lo que probablemente tiene un papel etiopatogénico importante en el desarrollo de las complicaciones microvasculares y macrovasculares de la DM^6,7. El nuevo concepto de regulación de la glucemia prandial (RGP) consiste en la restauración o mejoría de la secreción de insulina en relación con las comidas⁸.La repaglinida es un derivado del ácido benzoico estructuralmente relacionado con la meglitinida, no perteneciente al grupo de las sulfonilureas, que estimula la secreción de insulina, mejorando la RGP^4,9,10. Tiene una configuración en forma de U similar a la que presentan sulfonilureas como la glibenclamida y la glimepirida¹¹. Se une al menos a 2 receptores de la célula beta pancreática¹². Uno de ellos es un receptor con una alta afinidad por la repaglinida y una baja afinidad por las sulfonilureas, y el otro es un receptor con una alta afinidad por las sulfonilureas y una baja afinidad por la repaglinida¹². La repaglinida causa el cierre de los canales de potasio ATP-sensibles de la célula beta pancreática^13,14. Esto da lugar a la despolarización de la célula beta y a la apertura de los canales de calcio voltaje-sensibles, que permite el flujo hacia el interior celular de iones calcio extracelulares. El aumento del calcio intracelular estimula la secreción de insulina. No obstante, se ha sugerido que la capacidad ionoforética de la repaglinida puede no ser un mecanismo determinante en su acción liberadora de insulina¹⁵. La repaglinida tiene una acción insulinotrópica¹⁶, aumenta la secreción de insulina y de somatostatina, pero no causa una indeseable estimulación de la liberación de glucagón¹⁷. No estimula la liberación de insulina en ausencia de glucosa exógena y no inhibe la biosíntesis de proinsulina^5,12-14. Se desconoce si el efecto estimulador de la secreción de insulina de la repaglinida es aditivo al de las sulfonilureas.

FARMACOCINÉTICA

La repaglinida administrada por vía oral es rápidamente absorbida en 30-60 minutos, y presenta una rápida eliminación plasmática, con una vida media plasmática de aproximadamente 1 hora^18,19. Es inactivada en el hígado, y más del 90% se excreta en la bilis en forma de metabolitos inactivos^19,20. El principal metabolito es el ácido dicarboxílico²¹. Una dosis de 2 mg de repaglinida 4 veces al día no da lugar a acumulación²¹. Por su conducta farmacocinética, la repaglinida causa una rápida pero breve liberación de insulina. La farmacocinética en los ancianos es similar^19,20.

EFICACIA CLÍNICA

La repaglinida utilizada en monoterapia tiene una eficacia similar a las sulfonilureas o a la metformina en reducir la glucemia basal y la hemoglobina glucosilada (HbA1c). En diabéticos tipo 2 tratados previamente únicamente con dieta, la repaglinida reduce la glucemia basal en 50-60 mg/dl y la HbA1c en 1,7-1,9 puntos^22,23. En un estudio multicéntrico randomizado a doble ciego con un año de seguimiento de 576 pacientes con DM ti po 2 de más de 6 meses de evolución desde el diagnóstico, la repaglinida mostró una eficacia similar a la gliburida, disminuyendo la glucemia basal 34-47 mg/dl y la HbA1c 1,5-1,8 puntos²⁴. En otro estudio multicéntrico randomizado a doble ciego con un año de seguimiento de 424 diabéticos tipo 2 con una media de 8 años desde el diagnóstico de su DM y en su mayor parte tratados previamente con antidiabéticos orales, la HbA1c sólo disminuyó 0,58 puntos en los tratados con repaglinida, descenso similar al conseguido con la gliburida, con una incidencia similar de hipoglucemia en ambos grupos25. En este mismo estudio, en los pacientes previamente tratados únicamente con dieta, la HbA1c disminuyó 2,4 puntos en el grupo de la gliburida y 1 punto en el grupo de la repaglinida²⁵.

En un estudio de 12 semanas comparando la repaglinida y la glibenclamida en 44 diabéticos tipo 2 tratados previamente con sulfonilureas, la repaglinida disminuyó más la glucemia postprandial pero menos la glucemia basal que la glibenclamida²⁶. En otro estudio de 14 semanas de 195 pacientes con DM tipo 2 previamente tratados con antidiabéticos orales, la repaglinida fue similar en tolerancia y eficacia a la glibenclamida, con la salvedad de que la repaglinida redujo más la glucemia 2 horas postprandial (147 mg/dl vs 165 mg/dl), aunque sin alcanzar significación estadística²⁷. Otro estudio randomizado de 18 semanas demostró la eficacia de la repaglinida frente a placebo en reducir la glucemia basal y postprandial²⁸. La repaglinida no modifica de manera significativa los niveles plasmáticos de lípidos^22-28.
El efecto de la repaglinida es aditivo al de la metformina. En diabéticos tipo 2 tratados previamente con metformina con un control metabólico inadecuado, la asociación de repaglinida consiguió reducir la glucemia basal 40 mg/dl y la HbA1c 1,4 puntos, siendo esta asociación superior en eficacia a la monoterapia con metformina o repaglinida²⁹.

INDICACIONES

La repaglinida ha sido recientemente comercializada en España. Sus indicaciones son similares a las de las sulfonilureas. La repaglinida está indicada en el tratamiento de pacientes con DM tipo 2 en los que la dieta y el ejercicio físico no consiguen un control adecuado de la glucemia^4,30. Es unas 2 veces más cara que las sulfonilureas de segunda generación y algo más cara que la metformina.
La asociación de repaglinida y metformina puede conseguir un control metabólico adecuado en pacientes con DM tipo 2 no controlados con monoterapia²⁹. No existen datos por el momento sobre la eficacia y seguridad de la asociación de la repaglinida con sulfonilureas, acarbosa o insulinoterapia.
La repaglinida puede utilizarse en alérgicos a sulfamidas, a diferencia de las sulfonilureas. Debido a su farmacocinética, la repaglinida no está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal, al contrario que las sulfonilureas. En pacientes con hepatopatía, se recomienda una titulación de la dosis más lenta.

DOSIFICACIÓN Y EFECTOS SECUNDARIOS

La dosis de inicio de la repaglinida es 0,5 mg vía oral, tomada 15 minutos antes de cada comida. En pacientes previamente tratados con otros antidiabéticos orales sin un control adecuado, se puede comenzar con una dosis de 1-2 mg antes de cada comida. La dosis máxima es 4 mg antes de cada comida en hasta un máximo de 4 comidas al día (16 mg/día). El aumento de la dosis se puede realizar semanalmente. Una dosis de 1 mg de repaglinida tres veces al día produce un 90% del efecto máximo reductor de la glucemia²². El tratamiento con una dosis de repaglinida antes de cada comida consigue un control glucémico similar independientemente del número de comidas realizadas al día, es bien tolerado, y permite un estilo de vida más flexible a los pacientes diabéticos tipo 2³¹.
La hipoglucemia y el aumento de peso son los únicos efectos adversos que se presentan con mayor frecuencia en los pacientes tratados con repaglinida que en los que reciben placebo³². Probable mente, la repaglinida causa menos hipoglucemias y de menor severidad que las sulfonilureas^22-27. El riesgo de hipoglucemia en los diabéticos tipo 2 tratados con repaglinida que omiten o retrasan una comida parece ser menor que en los tratados con sulfonilureas. En un estudio de 43 pacientes, los diabéticos tratados con gliburida que suprimieron una comida presentaron un descenso de la glucemia mínima de 77 a 61 mg/dl, mientras que en los tratados con repaglinida no hubo cambios en la glucemia mínima³³. La repaglinida se asocia a un aumento de peso de aproximadamente un 3%^22-28. En pacientes tratados previamente con sulfonilureas, el cambio a repaglinida no causa aumento de peso²⁴.

CONCLUSIONES

La repaglinida es un fármaco eficaz y seguro en el tratamiento de la DM tipo 2. La eficacia de la repaglinida en reducir la glucemia basal y la hemoglobina glucosilada es similar a la de las sulfonilureas o la metformina. Puede utilizarse en alérgicos a sulfamidas, a diferencia de las sulfonilureas. Posibles ventajas de la repaglinida frente a las sulfonilureas son un menor riesgo de hipoglucemia en los pacientes que omiten o retrasan una comida, y un menor riesgo de hipoglucemia en general, por lo que podría estar especialmente indicada en pacientes diabéticos tipo 2 poco disciplinados o con dificultades para seguir un régimen regular de comidas. En la tabla I se comparan las características de la repaglinida con los otros antidiabéticos orales disponibles en España. La repaglinida es una buena opción terapéutica a considerar en la gran población de diabéticos tipo 2 que atendemos tanto en Atención Especializada como en Atención Primaria.

CORRESPONDENCIA
J. Mª. Calvo Romero
Héroes de Cascorro 9-3º-A
06004 Badajoz

 

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