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INTRODUCCIÓN
La tuberculosis constituye uno de los principales problemas de salud en el mundo debido a que genera cerca de 10,4 millones de infecciones nuevas al año, se ubica dentro de las primeras diez causas de mortalidad y, entre las enfermedades infecciosas, fue la primera causa de muerte durante el año 2015, incluso por encima del VIH1. Teniendo en cuenta lo anterior, la Organización Mundial de la Salud ha diseñado diversas acciones dirigidas a controlar la enfermedad, entre ellas se destaca la estrategia “Fin a la Tuberculosis”, que busca reducir la incidencia en un 90% y el número de muertes en un 95% entre el año 2015 y el 2035, mejorando el diagnóstico precoz y el tratamiento oportuno de la infección2.
Entre las principales amenazas para el cumplimiento de este objetivo destaca el surgimiento de bacterias resistentes a los fármacos. En este orden de ideas, en 2013 el número de nuevos casos se estimaba en 480.0003, 100.000 casos más para 2015(1) y una prevalencia de infección cercana al 5% con valores que alcanzan hasta el 35% en algunas regiones de India, China y Rusia1,3. A esto se suma la aparición de tuberculosis multirresistente (TB-MR), tuberculosis extremadamente resistente (TB-XDR) y tuberculosis totalmente resistente a los medicamentos (TB-TR).
La TB-MR empezó a aparecer en la década de los noventa con la emergencia de brotes en Estados Unidos de bacterias con resistencia a isoniazida y rifampicina4; posteriormente en 2006 se publicaron los primeros informes sobre TB-XDR, que hace referencia a casos con resistencia isoniazida, rifampicina, alguna fluoroquinolona y alguno de los fármacos inyectables de segunda línea como amikacina, capreomicina o kanamicina5 y recientemente, entre 2011 y 2012, aparecen reportes de TB-TR a los fármacos disponibles6,7.
Estudios previos han tratado de identificar los factores de riesgo para la infección por tuberculosis con resistencia a los medicamentos y entre ellos se sugieren el contacto previo con un paciente infectado8, inmunosupresión9, permanencia en instituciones cerradas como hospitales o prisiones10 y recibir un esquema de tratamiento previo inadecuado11; no obstante, la magnitud de la asociación entre los factores de riesgo y la resistencia a los antibióticos es muy variable entre los estudios; así por ejemplo, la razón de odds para el uso previo de antibióticos pueden variar entre 716,611 y 1,212.
En este contexto han surgido las revisiones sistemáticas y los metanálisis como un esfuerzo por sintetizar y evaluar los resultados de múltiples estudios, reducir los sesgos de cada manuscrito individual, mejorar la validez externa e incrementar la potencia estadística de las publicaciones, para así mejorar el grado de evidencia de las recomendaciones13; lo que en suma, constituye un eje para la medicina y la salud pública basadas en la evidencia, o la toma de decisiones clínicas, de política pública, de asignación de recursos y de orientación de investigaciones subsiguientes, basadas en la mejor evidencia científica disponible.
En la literatura se identifican por lo menos tres revisiones sistemáticas y metanálisis en el tema específico de los factores de riesgo para infección por tuberculosis resistente a los fármacos, uno del año 2006 que sintetiza las investigaciones realizadas en Europa14, otro del 2012 que reúne las publicaciones de China Continental 15 y otro del 2013 que resume los estudios de África Subsahariana16. No obstante, son exiguas las investigaciones recientes que reúnan los estudios en el ámbito mundial, analice la calidad metodológica de las publicaciones y cuantifiquen la magnitud de la asociación entre los factores de riesgo, particularmente el uso previo de los antibióticos, y el desarrollo de la resistencia. Teniendo en cuenta lo anterior, se diseñó este estudio con el objetivo identificar los factores de riesgo de la infección por tuberculosis con resistencia a medicamentos y meta-analizar la relación causal con el uso previo de antibióticos.
MATERIAL Y MÉTODOS
Tipo de estudio. Revisión sistemática con metanálisis de estudios de casos y controles.
Protocolo de búsqueda y selección de estudios. Para la búsqueda y selección de los artículos se siguieron las etapas de identificación, tamización, elección e inclusión descritas en la guía PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-Analyses) y las consideraciones metodológicas de las guías Cochrane.
Identificación: Para garantizar la exhaustividad y la especificidad de la búsqueda se seleccionaron las palabras clave tuberculosis, resistant y case control en combinación con el operador booleano AND, estos términos se circunscribieron al título, el resumen y palabras claves de las publicaciones dependiendo de los filtros disponibles en las bases de datos. Las bases de datos seleccionadas como fuentes de información fueron Pubmed, Science direct, Ebsco, Lilacs, Scielo y algunos de los algoritmos de búsqueda fueron ((Tuberculosis[Title/Abstract]) AND Resistant[Title/Abstract]) AND case control[Title/Abstract], TITLE-ABSTR-KEY(Tuberculosis AND resistant) and TITLE-ABSTR-KEY(case control ).
Criterios de selección: En esta etapa se eliminaron los artículos duplicados exportando los resultados de la búsqueda de cada base de datos a una fuente común, para ello se utilizó el gestor de referencias Zotero. Una vez eliminados los duplicados se realizó la lectura de los resúmenes de los manuscritos y se aplicaron los siguientes criterios de inclusión: i) que fuesen investigaciones realizadas en humanos, ii) que fuesen estudios de casos y controles, iii) que el objeto de estudio fuesen factores de riesgo para tuberculosis pulmonar resistente a los antibióticos, iv) que estuviesen publicadas en idioma inglés, español o portugués y v) que fuesen artículos originales. Posteriormente se realizó la lectura del texto completo de los manuscritos y se aplicaron los siguientes criterios de exclusión: i) que el desenlace fuese diferente a resistencia (ej. falla terapéutica, recaída, sobrevida), ii) que la micobacteria no fuese de la especie tuberculosis, iii) que no reportasen la medida de asociación epidemiológica para los factores estudiados, iv) que el grupo de comparación no fuese infección por microorganismo sensible, v) que no presentase confirmación de la infección por cultivo ni historia clínica, vi) que no se tuviese acceso al texto completo y vii) que las investigaciones que reportaron los hallazgos de una misma población en dos publicaciones diferentes.
Revisión de los artículos: Con los artículos incluidos se realizó una síntesis cualitativa de las variables año de publicación, país, duración del estudio, número de casos, número de controles, definición de caso, definición de control, factores de riesgo identificados y tiempo de exposición al factor de riesgo. Adicional a lo anterior se realizó la síntesis cuantitativa con las odds ratios crudas de los estudios que estudiaron el uso previo de antibióticos; se debe aclarar que esta fase de metanálisis no se realizó para otros factores de riesgo debido al bajo número de estudios que los incluyeron.
Recolección de la información. La búsqueda y selección de estudios se realizó por dos investigadores de forma independiente y las discrepancias se resolvieron por consenso o referencia a un tercero; la extracción de la información de los estudios incluidos se hizo en una base de datos en Microsoft Excel, la reproducibilidad de esta fase se corroboró con el cálculo del índice Kappa de 1,0 para variables cualitativas y coeficientes de correlación intraclase de 1,0 para las variables cuantitativas.
Evaluación de la calidad metodológica. Para esta fase se aplicaron los siguientes criterios: claridad del tema, si el estudio de casos y controles era el indicado para la pregunta de investigación, claridad y precisión en la definición de los casos y los controles, adecuada elección de los casos y los controles (delimitación de la población de referencia, número y potencia estadística), representatividad de los casos y los controles (selección aleatoria), si se trabaja con casos incidentes, control del sesgo temporal (garantiza que exposición antecede al evento), marco temporal adecuado para el estudio, si la exposición es bien definida y medida (objetiva, válida o no sesgada), si se controlan potenciales factores de confusión en el diseño o en el análisis, precisión de los resultados, si el análisis es adecuado para el diseño, magnitud de la asociación, si los resultados están ajustados por potenciales confusores, si los resultados son coherentes con la evidencia disponible y aplicables a otros escenarios, variabilidad entre medida cruda y ajustada, y aplicación de al menos 5 (más del 50%) de los 9 criterios de causalidad de Bradford Hill 17,18.
Análisis de la información. En la síntesis cualitativa se describieron las variables del estudio con frecuencias absolutas. En la síntesis cuantitativa se realizó un metanálisis de las odds ratio de uso previo de antibióticos utilizando el modelo de efectos aleatorios dada la heterogeneidad de los estudios individuales, esta se evaluó con la prueba Q de DerSimonian y Laird y con el gráfico de Galbraith. El sesgo de publicación se evaluó con el estadístico de Begg y el Funnel plot, se realizó análisis de sensibilidad con el gráfico de influencias y se realizaron los Forest plot como resultado final del metanálisis. Con base en la calidad metodológica de los estudios, se hizo meta-regresión, estimando la razón de odds combinada para el subgrupo de estudios de calidad moderada (que cumplieron entre 50-70% de los criterios) y una razón de odds para las investigaciones de alta calidad (cumplen más del 70% de los criterios).
Los análisis se realizaron en el programa para análisis epidemiológico de datos tabulados de la Organización Panamericana de la Salud (Epidat) versión 3.1
RESULTADOS
En la búsqueda inicial se identificaron 651 estudios de los cuales se tamizaron 405 por medio de la lectura del resumen, de ellos sólo fueron elegibles 62, se incluyeron 36 artículos para la síntesis cualitativa y 16 en el metanálisis para el consumo previo de antibióticos (figura 1).
En los estudios incluidos en la síntesis cualitativa se encontró una amplia heterogeneidad en los factores de riesgo estudiados, así como en las medidas de asociación reportadas para características sociodemográficas como la edad, el sexo, el área de residencia, la escolaridad, el empleo o el estar en prisión y otras relacionadas con el tratamiento antituberculoso (tabla 1).
Tabla 1 Factores de riesgo estudiados
| Factor | Razón de odds (IC95%) | Referencia |
|---|---|---|
| Edad 40-59 años | 1,62 (1,0-2,5) | 19 |
| Edad 15-25 años | 1,9 (1,4-8) | 20 |
| Edad 26-45 años | 0,3 (0,16-0,74) | 21 |
| Adulto mayor | 0,5 (0,26-0,96) | 22 |
| Mujeres | 0,78 (0,3-1,8) / 1,41 (0,56-3,56) | 23 / 24 |
| Hombres | 0,24 (0,06-1,01) / 4,9 (1,50-16,10) | 25 / 26 |
| Habitar zona urbana | 0,49 (0,29-0,82) / 0,6 (0,36-0,97) | 27 / 21 |
| Solteros | 0,97 (0,65-1,47) / 4,50 (0,97-13,30) | 22 / 28 |
| Educación primaria | 0,87 (0,24-3,19) / 4,25 (1,43-12,63) | 29 / 30 |
| Desempleados | 1,06 (0,69-1,63) / 6,03 (4,65-7,89) | 22 / 31 |
| Estar en prisión | 0,13 (0,004-4,445) / 52,62 (24,12-109,1) | 26 / 31 |
| Viajeros frecuentes | 2,48 (1,07-5,74) | 32 |
| Contactos con TB-MDR | 0,4 (0,23-0,14) / 11,47 (5,47-24,07) | 21 / 22 |
| Contacto con pacientes con TB | 0,247 (0,09-0,7) / 3,0 (0,25-35,79) | 33 / 25 |
| Ausencia BCG | 1,57 (0,61-4,05) / 2,8 (1,1-6,8) | 28 / 20 |
| Hospitalización | 0,18 (0,02-1,62) / 6,62 (3,36-13,04) | 34 / 35 |
| Comorbilidades crónicas | 12 (1,56-92,27) | 30 |
| Diabetes | 0,90 (0,53-1,52) / 3,74 (0,81-17,22) | 36 / 12 |
| Malnutrición | 0,74 (0,33-1,62) | 37 |
| Cavidades pulmonares | 5,32 (2,33-12,15) | 38 |
| Infecciones oportunistas | 1,78 (1,28-3,55) | 39 |
| Coinfección por VIH | 0,5 (0,3-0,9) / 11,5 (1,9-117) | 40 / 41 |
| Abuso de drogas | 0,72 (0,19-2,66) / 1,9 (0,29-12,24) | 29 / 34 |
| Consumo de alcohol | 0,6 (0,29-1,0) / 4,26 (0,70-25,65) | 21 / 26 |
| Historia de consumo de tabaco | 0,72 (0,29-1,83) / 2,93 (1,98-4,36) | 29 / 39 |
| Tratamiento en el centro de salud | 0,3 (0,19-0,59) | 21 |
| Tratamiento sin observación por el personal de salud | 17,1 (7,4-39,3) | 42 |
| Pobre adherencia | 4,8 (1,7-13,7) | 43 |
| Desarrollo de efectos adversos | 1,55 (1,26-3,14) / 3,29 (1,78-6,06) | 39 / 44 |
| Falla terapéutica | 1,06 (0,56-1,99) / 61,81 (8,34-458,1) | 36 / 35 |
La distribución geográfica de los 36 artículos incluidos para la síntesis cualitativa y los 16 incluidos en el metanálisis fue heterogénea respecto a su procedencia, participando todos los continentes excepto Oceanía, sin embargo, la mayoría de estudios provenían de Asia (en especial de China con 6 estudios) y en el continente americano, estudios realizados en Estados Unidos, México, Perú y Brasil (figura 2).
En los estudios que evaluaron el consumo de antibióticos, el tiempo de exposición fue basado en el registro de uso de medicamentos anti-tuberculosos en la historia clínica, con excepción de dos estudios que sólo indicaron un consumo mayor a un mes39,40,41,42,43,44,45. En las definiciones de los casos todos indicaron la presencia de cultivo positivo para TB resistente, algunos precisaron que dicha resistencia fuese por lo menos a la combinación de rifampizina e isoniazida11,20,21,24,25,26,33,39,40, en el estudio de Clark se indica resistencia a rifampizina, isoniazida, ethambutol y estreptomicina45, y en los estudios de Nodieva además indican pacientes nuevos, con abandono o falla de tratamiento46. En la definición de los controles básicamente se indicaron cultivo positivo sensible a anti-TB o a los antibióticos que se hicieron explícitos en la definición del caso.
Todos los estudios fueron posteriores al 2003, la mayoría de América y Asia, con una duración que osciló entre 8 y 72 meses; en total se estudiaron 1.880 casos y 5.291 controles (tabla 2).
Tabla 2 Descripción y meta-análisis de los estudios que evaluaron consumo previo de antibióticos y TB resistente
Entre los 17 criterios aplicados para la evaluación de calidad metodológica, sólo uno cumplió los 16 ítems12, un estudio aplicó 15 criterios45, cuatro cumplieron entre el 70% y el 80%24,35,36,39; los demás cumplieron menos del 60% de los criterios; los criterios observados en una menor frecuencia fueron los relacionados con la medición de la exposición (no especificaban el tiempo de exposición, la intensidad o lo hacían por autoreporte), el uso de casos incidentes, el control del sesgo temporal (garantizar que la exposición ocurrió antes que el evento) y estudiar una ventana de tiempo clínica y microbiológicamente significativa (figura 3).
En los estudios individuales se halló heterogeneidad por lo cual se realizó un metanálisis de efectos aleatorios; además, no se halló sesgo de publicación (figura 4). En la medida combinada se concluyó que el consumo previo de antibióticos era un factor de riesgo con una medida de asociación fuerte debido a que la odds de desarrollar resistencia en los expuestos a este factor era 11,3 (IC95=5,6-22,9) veces la hallada para los no expuestos (tabla 2), y ninguno de los estudios presentó afectación de esta conclusión en la medida que la omisión de cada uno de ellos en etapas sucesivas no cambió la dirección ni la magnitud de la razón de odds (figura 5). Al realizar meta-regresión con base en la calidad metodológica de los estudios, se halló una razón de odds de 16,6 (IC95%=4,1-67,8) para los estudios de calidad moderada (que cumplieron entre 50-70% de los criterios) y una razón de odds de 5,0 (IC95%=2,9-8,7) para las investigaciones de alta calidad (cumplen más del 70% de los criterios) (figura 6).
DISCUSIÓN
En este estudio se encontró que el uso previo de antibióticos antituberculosos constituye un fuerte factor de riesgo para desarrollar infección por bacterias con resistencia a los fármacos. El mecanismo por el cual esto ocurre se ha relacionado con la exposición de la bacteria a dosis subterapéuticas del medicamento, lo cual favorece la aparición de mutaciones en genes que codifican blancos de antibióticos47. La OMS estima que el 21% de los casos de TB/MDR ha tenido exposición previa a un esquema de tratamiento inadecuado o de pobre adherencia terapéutica, por lo que ha formulado estrategias como el tratamiento acortado estrictamente supervisado, en el cual la ingestión de los medicamentos es observada directamente por profesionales de la salud. No obstante, revisiones de la literatura han concluido que esta estrategia no ha logrado reducir la pobre adherencia al tratamiento y no genera disminuciones significativas en indicadores de fracaso terapéutico, reacciones adversas, recaídas y resistencia bacteriana48, de manera que se sugiere revisar la pertinencia de esta iniciativa y evaluar otros factores que influyen en la adherencia a la terapia como los obstáculos financieros, logísticos y motivacionales de los pacientes.
Por otro lado, estudios previos han sugerido que la importancia epidemiológica de la resistencia bacteriana en Mycobacterium tuberculosis es limitada debido a que la adquisición de resistencia podría derivar en una pérdida del fitness respecto a la capacidad replicativa y la virulencia bacteriana49; sin embargo, las investigaciones que han documentado la expansión global de la cepa Beijing, asociada con multirresistencia, han desvirtuado este argumento50.
Este estudio puso de manifiesto que el estudio de los factores de riesgo para la infección por tuberculosis con resistencia a los medicamentos es un tema prolífico en la literatura; sin embargo, hay gran heterogeneidad en los factores de riesgo incluidos, la magnitud de la asociación y la calidad metodológica de las investigaciones. En este sentido, se sugiere un consenso metodológico para desarrollar estudios analíticos de casos y controles, en el cual se realice un diseño cuidadoso del estudio que incluya casos incidentes, cálculo del tamaño de la muestra adecuado; en la recolección de la información una selección rigurosa de las variables a incluir, entre ellas género, fecha y lugar de nacimiento, contactos con personas con tuberculosis, información de tuberculosis previa (menos de un año sin tratamiento), tipo de tuberculosis (pulmonar y/o extrapulmonar), tratamiento, antimicrobianos utilizados y duración del tratamiento, lugar de residencia (hogar familiar, institución, prisión, trabajador sanitario), usuario de drogas intravenosas, inmunosupresión debido a una causa distinta de la infección por el VIH, enfermedades asociadas, infección por VIH (VIH negativo, VIH positivo sin SIDA, SIDA), e información de la tuberculosis actual como la localización (pulmonar, extrapulmonar), tratamiento actual, medicamentos y fecha de inicio del tratamiento51; y en el reporte de los resultados se sugiere realizar el análisis bivariado con el cálculo de las razones de odds crudas, multivariado con regresión logística en la que se reporte la razón de odds ajustada, las variables de ajustes y los coeficientes de regresión. Todo ello redundaría en el mejoramiento del grado de las recomendaciones derivadas de este tipo de estudios, al tiempo que sería un mejor insumo para la toma de decisiones clínicas y de política pública basadas en la evidencia.
No obstante, debe tenerse presente que la multiplicidad de factores de riesgo descritos y la baja calidad metodológica de los estudios analíticos, particularmente la baja frecuencia de estudios que cumplieron criterios básicos de la investigación etiológica como usar casos incidentes, controlar el sesgo temporal, definir una ventana de estudio adecuada y definir y medir adecuadamente la exposición; ponen de manifiesto la relevancia de la investigación descriptiva previo al desarrollo de investigación analítica, dado que la primera permite la generación de hipótesis, identificar los potenciales factores de riesgo que tendrían relevancia en una población dada, estudiar múltiples factores de exposición, son de bajo costo, rápidos y útiles para desenlaces de curso lento52.
Entre las principales limitaciones de este estudio se destaca la no inclusión de manuscritos publicados en idioma diferente al inglés, español o portugués, la calidad metodológica de los estudios primarios en relación con la medición de la exposición, no fue posible realizar un metanálisis con las razones de odds ajustadas debido ya que no fueron calculadas en la mayoría de los estudios y en estos no se distingue entre resistencia primaria y resistencia adquirida.
En este metanálisis de estudios de casos y controles se evidenció la asociación causal entre el uso previo de antibióticos antituberculosos y la infección por Micobacterium tuberculosis resistente a los fármacos. Esta información pone de manifiesto que el cumplimiento de las metas de la estrategia fin a la tuberculosis depende en gran medida de que las autoridades sanitarias implementen estrategias efectivas que eliminen barreras de acceso a los medicamentos, disminuyan abandonos e incrementen la adherencia terapéutica.
