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Anales del Sistema Sanitario de Navarra
Print version ISSN 1137-6627
Anales Sis San Navarra vol.27 suppl.2 Pamplona 2004
Tratamiento de la infección crónica por el VHC
Treatment of chronic hepatitis C virus infection
I. Elizalde1, M. Iñarrairaegui1, C. Rodríguez Gutiérrez2, J. M. Zozaya1
| RESUMEN En la actualidad el tratamiento de la infección crónica por virus de hepatitis C se basa en la combinación de interferón pegilado (PEG-INF) y ribavirina (RBV) y pretende básicamente erradicar la infección viral (respuesta viral sostenida). La pauta depende sobre todo del genotipo viral y así, los pacientes con genotipo 1, 4 y 5 precisan 48 semanas de tratamiento y dosis altas de RBV y aquellos con genotipo 2 y 3, precisan 24 semanas de tratamiento y dosis bajas de RBV. Palabras clave. Infección crónica. Virus de hepatitis C. Interferón pegilado. Ribavirina. | ABSTRACT At present the treatment of chronic hepatitis C virus infection is based on the combination of pegylated interferon (PEG-INF) and rivabirin (RBV) and basically attempts to eradicate the viral infection (sustained viral response). The pattern depends above all on the viral genotype, hence, patients with genotype 1, 4 and 5 require 48 weeks of treatment and high doses of RBV, while those with genotype 2 and 3 require 24 weeks of treatment and low doses of RBV. Key words. Chronic infection. Hepatitis C virus. Pegylated interferon. Rivabirin. |
| 1. Servicio de Aparato Digestivo. Hospital de Navarra. Pamplona. | Correspondencia: |
INTRODUCCIÓN
En la actualidad el tratamiento de la hepatitis crónica por virus de hepatitis C (VHC) se basa en la combinación de interferón pegilado (PEG-INF) y ribavirina (RBV). El interferón (INF) es una proteína con actividad antivírica e inmunomoduladora. La acción antivírica se basa en la capacidad para inhibir la síntesis de DNA y de proteínas víricas, mientras que el efecto inmunomodulador depende básicamente del aumento de la respuesta inmunitaria celular. El PEG-INF resulta de la unión mediante un enlace covalente de una molécula de interferón con un polietilenglicol. La pegilación reduce el aclaramiento renal, aumentando así la semivida plasmática, lo que se traduce en una acción más sostenida. Existen dos tipos de interferones pegilados: el PEG-INF alfa 2a, que se conjuga con un polietilenglicol de 40 kD y el PEG-INF alfa 2b que lo hace con uno de 12 kD. La ribavirina es un análogo de nucleósidos con efecto virostático intracelular y cierto efecto inmunomodulador1-6.
El objetivo básico del tratamiento es la erradicación de la infección viral y secundariamente la normalización analítica y la prevención, estabilización e incluso regresión del daño histológico hepático1,2.
RESPUESTA AL TRATAMIENTO
La terapia antiviral va dirigida básicamente a lograr unos objetivos virológicos, bioquímicos e histológicos. La evaluación de la respuesta al tratamiento, por tanto, se basa en el efecto del mismo sobre el estado virológico, las transaminasas y la lesión histológica, no sólo al terminar el tratamiento sino, lo que es más importante, en el seguimiento después de finalizado el mismo (respuesta sostenida).
Así, se define como respuesta virológica sostenida (RVS) la negativización de la viremia (RNA viral negativo mediante técnicas de reacción en cadena de la poliperasa –PCR–) que se mantiene al menos 24 semanas después de finalizado el tratamiento. La negativización de la viremia al final del tratamiento, con reaparición del RNA una vez terminado el mismo, define la respuesta virológica con recaída. La ausencia de negativización de la viremia al final del tratamiento define la no respuesta virológica al tratamiento. La respuesta bioquímica define la normalización de las transaminasas al final del tratamiento y cuando ésta se mantiene seis meses después de finalizado se define como respuesta bioquímica sostenida. La persistencia de transaminasas elevadas define la no respuesta bioquímica al tratamiento. La respuesta histológica hace referencia a la regresión o mejoría de la lesión histológica, expresada globalmente o en aspectos concretos como la necrosis y la inflamación portal y/o lobulillar y especialmente la fibrosis. En la actualidad, es fundamentalmente el criterio virológico el que se utiliza para definir la respuesta al tratamiento1,2,7-9.
Generalmente la respuesta virológica se asocia a respuesta bioquímica, aunque en ocasiones existe discrepancia entre ambas. En estos casos lo más frecuentemente observado es la normalización de las transaminasas en pacientes que no han negativizado la viremia, por un efecto insuficiente del tratamiento sobre el virus. Con menos frecuencia se puede observar la persistencia de valores elevados de transaminasas a pesar de la negativización del RNA viral. Esto puede ser debido a la persistencia de bajos niveles de replicación del virus no detectables con los tests disponibles (límites de sensibilidad de la PCR), a un efecto directo del INF, o a otras causas de daño hepático, como la presencia de esteatosis. La respuesta virológica sostenida va unida generalmente a una mejoría histológica, aunque también ésta se ha observado en pacientes no respondedores2.
La tasa global de RVS tras tratamiento combinado se encuentra en torno al 55-63%. En los genotipos 2 y 3 el porcentaje de RVS se consigue en el 74–80%. En el genotipo 1 se han obtenido tasas de RVS en torno al 41-56%. El genotipo 4, aunque requiere una pauta de tratamiento similar al genotipo 1, puede alcanzar tasas de RVS similares a los genotipos 2 y 33,5-7,10.
FACTORES PREDICTIVOS DE RESPUESTA
La respuesta virológica al tratamiento varía de unos pacientes a otros. Esta variabilidad depende de factores dependientes del paciente, de datos bioquímicos, de aspectos histológicos y sobre todo de factores virológicos (Tabla 1).
En estudios que han evaluado el tratamiento combinado con PEG-INF más RBV se han observado como factores predictivos de RVS el genotipo (diferente a genotipo 1), la carga viral basal (menor carga viral), la edad (pacientes jóvenes), el peso corporal (menor o igual a 75 kg) y la ausencia de cirrosis y/o fibrosis en puentes en el estudio histológico. También las dosis de interferón pegilado y RBV se han considerado predictores de RVS. En estos estudios además se ha puesto de manifiesto el valor predictivo de la respuesta virológica temprana (negativización de la viremia o descenso mayor a 2 log10 respecto al nivel basal en la semana 12 de tratamiento). Así, en el estudio realizado con interferón pegilado alfa 2a, se observó que el 65% de los pacientes que presentaban respuesta virológica temprana conseguían una RVS, mientras que el 97% de aquellos que no conseguían esta respuesta precoz no alcanzaban una RVS. De igual modo, en el realizado con alfa 2b se observó que el 75% de los pacientes con RNA negativo en la semana 12 conseguían una RVS3,5,6.
TRATAMIENTO DE PACIENTES NAIVE
Las indicaciones generales de tratamiento se han ido perfilando en las diferentes reuniones de consenso llevadas a cabo. Inicialmente todos los pacientes con hepatitis crónica C son posibles candidatos a terapia antiviral. Sin embargo, dado que se trata de un tratamiento no eficaz en todos los pacientes, con efectos secundarios de diversa índole y de coste económico elevado, la tendencia general es recomendarlo en pacientes con riesgo de desarrollo de cirrosis, siempre y cuando no existan contraindicaciones para su administración. Esta política de tratamiento no excluye a otros grupos de pacientes, que por otras causas pueden recibir también tratamiento.
La indicación general de tratamiento incluye a pacientes con hipertransaminasemia (>1,5 los valores normales durante más de 6 meses), con serología positiva para el virus de la hepatitis C con RNA-VHC detectable por técnicas de PCR y con presencia de hepatitis crónica moderada-severa en el estudio histológico (fibrosis F2-F3-F4 en el sistema METAVIR y/o actividad necroinflamatoria moderada-severa)7,8,11 (Tabla 2).
En pacientes con hipertransaminasemia y hepatitis leve en el estudio histológico (fibrosis F 0–1 y leve actividad necroinflamatoria) se debe valorar el tratamiento de forma individual, teniendo en cuenta los siguientes aspectos: presencia de síntomas y/o manifestaciones extrahepáticas, existencia de comorbilidad que aumente la probabilidad de progresión a fibrosis (obesidad, coinfección VIH-VHC, otras causas de hepatopatía), alta probabilidad de respuesta (pacientes con genotipos 2 y 3), pacientes con primoinfección (para evitar la progresión a cronicidad), mujeres con deseo de concepción (para evitar transmisión vertical), y los casos en los que existe una fuerte demanda por parte del paciente7,8.
La pauta de tratamiento se basa en el tipo de interferón administrado y en el genotipo viral. Así, el interferón pegilado alfa 2a se administra en dosis única de 180 µg/semana mientras que el interferón pegilado alfa 2b a dosis de 1,5 µg/kg de peso/semana. La duración del tratamiento y la dosis de ribavirina dependen del genotipo viral, de modo que los pacientes con genotipo 1, 4 y 5 requieren tratamiento durante 48 semanas y dosis altas de ribavirina (1.000 mg/día si el peso corporal es < 75 kg ó 1200 mg/día si el peso es ≥75 kg). Por el contrario, en los pacientes con genotipos 2 y 3 se administra el tratamiento durante 24 semanas y con dosis bajas de ribavirina (800 mg/día). No obstante, en los estudios realizados con interferón pegilado alfa-2b la dosis recomendada de ribavirina se basa en el peso corporal, aconsejándose dosis de 10,6 mg/kg por peso/día1,3,4,6,7,10.
Se ha observado un elevado valor predictivo de la viremia en la 12ª semana de tratamiento como indicador de respuesta sostenida, de especial importancia en los pacientes con genotipo 1. En estos pacientes se valora la respuesta antiviral en la semana 12, de modo que en aquellos con PCR negativa o aún siendo positiva presenten un descenso significativo de la carga viral ( ≥ 2 log10) se mantiene el tratamiento hasta completar 48 semanas. En los que la PCR sea positiva y no hayan conseguido tal reducción de la carga viral se aconseja suspender el tratamiento, debido a la baja probabilidad de RVS. En los pacientes con genotipos 4, 5 y 6 en general se sigue la misma pauta que en el genotipo 1. En los pacientes con genotipos 2 y 3 no es preciso realizar control de viremia a las 12 semanas, pues independientemente de los resultados de ésta, dado el alto porcentaje de respuesta el tratamiento se mantiene durante las 24 semanas indicadas. (Figura 1).
TRATAMIENTO EN PACIENTES CON TRANSAMINASAS NORMALES O DISCRETAMENTE ELEVADAS (<1,5-2 VECES EL VALOR NORMAL)
En la mayor parte de los estudios este grupo se define por la presencia de valores de transaminasas normales determinadas en dos o tres ocasiones separadas al menos un mes durante los últimos seis meses. Aproximadamente un 30% de los pacientes con hepatitis crónica C tienen valores normales de transaminasas y un 40% menos de dos veces el valor normal. Aunque en este momento no se conoce la historia natural a largo plazo, este grupo habitualmente presenta leves cambios necroinflamatorios en el estudio histológico y se cree que su pronóstico probablemente es bueno4,12.
La presencia de cambios histológicos significativos en algunos pacientes (se ha descrito la presencia de fibrosis grado 3-4 en un 1-29% de pacientes e incluso de cirrosis), la posibilidad de progresión a lesiones más severas, y/o la posibilidad de una mayor tasa de respuesta (en relación a una menor viremia, lesiones histológicas más leves y menor edad de los pacientes), son razones que pueden llevar a recomendar el tratamiento. Por el contrario, el desconocimiento de la progresión de la enfermedad hepática y dado que el tratamiento antiviral actual es caro y no está exento de efectos secundarios y que la posibilidad de mayor respuesta es especulativa (las tasas de RVS observadas son equivalentes a las de los pacientes con transaminasas elevadas), son factores que llevarían a no recomendarlo2,8,12.
Se han realizado pocos estudios de tratamiento combinado de interferón y ribavirina en este grupo, observándose tasas de RVS similares a las de pacientes con transaminasas elevadas. Más recientemente se ha presentado un estudio multicéntrico, randomizado y controlado de tratamiento combinado con interferón pegilado alfa 2 a (180 mg/semana) y ribavirina (800 mg/día) en el que se ha observado una tasa de RVS del 40% para el genotipo 1 con 48 semanas de tratamiento y del 72% para los genotipos 2 y 3 con 24 semanas de tratamiento13.
Aunque el tratamiento antiviral en este grupo es controvertido en el momento actual, se aconseja valorar cada caso de modo individual y muy cuidadosamente, teniendo en cuenta factores como la edad del paciente, su motivación, la presencia de síntomas y/o manifestaciones extrahepáticas, condiciones de comorbilidad (infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, enfermedad renal que en un futuro podría contraindicar el uso de ribavirina o requerir trasplante renal), la posibilidad de transmisión de la infección (por la profesión, el riesgo de transmisión materno-fetal), la duración de la infección, el genotipo, la lesión histológica y la existencia de contraindicaciones al tratamiento. Por otra parte, hay que tener en cuenta que el nivel de transaminasas puede fluctuar espontáneamente y además está influenciado por el sexo, el peso corporal, el consumo de alcohol, enfermedades virales intercurrentes, fármacos, otras enfermedades hepáticas, la variabilidad técnica y otros factores12.
TRATAMIENTO EN PACIENTES CON CIRROSIS HEPÁTICA
En los pacientes con cirrosis hepática compensada el tratamiento no sólo tiene el objetivo de conseguir la erradicación del virus, sino también estabilizar la enfermedad y reducir el riesgo de complicaciones, especialmente el desarrollo de carcinoma hepatocelular.
La presencia de cirrosis es un factor que influye negativamente en la respuesta virológica al tratamiento, habiéndose observado tasas de RVS inferiores a los pacientes sin cirrosis (43-52%). Además, muchos de estos pacientes presentan un menor recuento celular debido a la hipertensión portal, por lo que los efectos adversos hematológicos como la neutropenia, trombopenia y anemia son más notorios, requieren reducción de dosis con mayor frecuencia y precisan una monitorización más estrecha. Sin embargo, el tratamiento antiviral puede mejorar la función hepática y la actividad histológica, reduciendo el riesgo de complicaciones, incluso en pacientes que no consiguen una RVS. Por ello, se ha sugerido que los pacientes con fibrosis avanzada o cirrosis sin respuesta virológica podrían beneficiarse de un tratamiento de mantenimiento con interferón pegilado7,14-16.
En este momento, en los pacientes con cirrosis descompensada el tratamiento antiviral está contraindicado.
RETRATAMIENTO DE PACIENTES NO RESPONDEDORES O CON RECAÍDA A TERAPIA PREVIA
En la actualidad no existe una pauta de actuación claramente establecida en estos pacientes. La decisión de retratamiento debe individualizarse teniendo en cuenta aspectos como el régimen de tratamiento previo (interferón en monoterapia, interferón más RBV ó PEG-INF más RBV), el patrón de respuesta (nula respuesta si no disminuyen los niveles de RNA viral durante el tratamiento o la disminución es menor a 2 log10 o respuesta parcial si es igual o mayor a dicho valor), la tolerancia y la adherencia previas, el consumo de alcohol, factores virológicos como el genotipo y la carga viral y la lesión histológica.
La respuesta al retratamiento es más probable en los no respondedores a interferón en monoterapia, en los que con tratamiento combinado con PEG-INF y RBV durante 48 semanas se han observado tasas de RVS del 20–50%, mientras que en los no respondedores a tratamiento combinado con INF estándar y RBV las tasas de RVS con PEG-INF y RBV no superan el 10–20%. En los pacientes con recaída tras interferón en monoterapia se han observado tasas de RVS de hasta un 60% cuando se han tratado con PEG-INF y RBV. También la probabilidad de respuesta es mayor en los pacientes con recaída y en los no respondedores con respuesta parcial (respecto a los que tuvieron una respuesta nula), en los pacientes con genotipos 2 y 3 y en aquellos con menor carga viral. La tolerancia y la adherencia también se deben tener en cuenta, puesto que es esperable que el paciente presente los mismos efectos secundarios y la influencia de éstos en la adherencia pueda ser similar. El consumo de alcohol aumenta la carga viral y reduce la probabilidad de respuesta. La lesión histológica, además de ser un factor predictivo de respuesta, es importante en la decisión de retratamiento, ya que la necesidad de una terapia es mayor en los pacientes con fibrosis avanzada o cirrosis, debido al mayor riesgo de progresión y complicaciones1,3,4,7,9,14,17.
Teniendo en cuenta dichos factores y aunque no existe una pauta de actuación generalizada, en los pacientes no respondedores o con recaída tras interferón en monoterapia se podría indicar tratamiento combinado con PEG-INF y RBV durante 48 semanas, independientemente del genotipo viral. En los que no han respondido o han recaído tras tratamiento combinado con interferón estándar y ribavirina no existe una pauta validada por lo que en este momento no está claramente establecida la indicación de retratamiento. En los no respondedores o con recaída tras tratamiento combinado con PEG-INF y RBV no se considera indicado un nuevo tratamiento en este momento.
TRATAMIENTO DE PACIENTES CON COINFECCIÓN POR VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA (VIH)
La infección por el VHC es frecuente en pacientes con infección por VIH. Además, tras la aparición de la terapia antirretroviral de alta eficacia (HAART) que consigue controlar la infección por el retrovirus, la hepatopatía en estos pacientes ha pasado a ser una importante causa de morbimortalidad, debido a que la infección VIH se asocia a una mayor carga viral del VHC y a una rápida evolución a la cirrosis hepática y sus complicaciones. Por otra parte, la HAART produce con frecuencia hepatotoxicidad, en ocasiones tan severa que ha llevado a situaciones de fallo hepático o descompensación grave de una cirrosis. Por ello, salvo en los pacientes con un deterioro inmunológico severo y una enfermedad hepática leve-moderada, se considera prioritario el tratamiento de la infección por VHC7,18-20.
No obstante, un importante número de pacientes ha iniciado ya el tratamiento antirretroviral cuando se plantea iniciar el dirigido a la infección por VHC, lo cual puede dificultar su manejo por varios motivos. En primer lugar, por el riesgo de hepatotoxicidad de la HAART, que puede producirse tanto con los análogos de nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa (NRTI) como con los no análogos de nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa (NNRTI). En segundo lugar, porque el tratamiento combinado con interferón y ribavirina aumenta el riesgo de desarrollar el síndrome de depleción mitocondrial en pacientes que reciben NRTIs. Este síndrome se puede manifestar por síntomas como disnea, taquicardia, astenia y pérdida de peso, dolor abdominal, diarrea, naúseas, vómitos, alteraciones analíticas hepáticas (elevación de GOT, GPT, GGT y fostatasa alcalina) y pancreáticas (aumentos de amilasa y lipasa séricas), y cuadros de pancreatitis aguda, neuropatía periférica, miopatía, miocardiopatía, acidosis láctica con acidosis metabólica y descompensación de la cirrosis. Por ello, estos pacientes deben ser estrechamente monitorizados clínica y analíticamente incluyendo mediciones periódicas de los niveles de lactato sérico y del mtDNA en linfocitos de sangre periférica mediante técnicas de PCR. Además, la ribavirina puede interaccionar con otros análogos de nucleósidos y producir efectos secundarios sinérgicos como la anemia18-21.
Las indicaciones de tratamiento son similares a las generales de pacientes sin coinfección, siempre y cuando no existan contraindicaciones al tratamiento, la enfermedad por VIH no esté muy evolucionada y no exista inmunodepresión severa. Generalmente la indicación de tratamiento puede establecerse en pacientes con carga viral de VIH inferior a 20.000-35.000 y cifras de CD4+ superiores a 350-500 células/ml19,20.
EFECTOS SECUNDARIOS DEL TRATAMIENTO
El tratamiento combinado produce con mucha frecuencia efectos secundarios. La mayoría son leves y se controlan mediante la reducción de la dosis o con tratamiento adicional, pero en algunos casos obligan a suspender el tratamiento. Los efectos secundarios del interferón pueden ser de diversos tipos. Los más frecuentes son los sistémicos, con aparición de un síndrome pseudogripal (fiebre, mialgias, artralgias), astenia, anorexia, pérdida de peso, cefalea y febrícula. Los efectos hematológicos son relativamente frecuentes e incluyen leucopenia, neutropenia y trombopenia, y con menor frecuencia anemia. Los efectos endocrinológicos pueden ser en forma de hipertiroidismo, hipotiroidismo, diabetes mellitus e hiperlipidemia. Las manifestaciones psiquiátricas más frecuentes incluyen irritabilidad, insomnio, falta de concentración, ansiedad, labilidad emocional y depresión, en ocasiones graves. También se ha descrito un aumento del riesgo de infecciones, sobre todo urinarias y respiratorias, aunque se han observado otras de mayor gravedad, favorecidas sobre todo por la presencia de neutropenia. Los efectos cutáneos pueden manifestarse en forma de alopecia, exantema, prurito, sequedad y eritema en el punto de punción, entre otros. Es frecuente la aparición de autoanticuerpos de diversos tipos, generalmente sin relevancia clínica, y con menos frecuencia el desarrollo (o exacerbación) de enfermedades autoinmunes, siendo la más frecuente la tiroiditis. Pueden producirse trastornos digestivos como náuseas, vómitos, dolor abdominal y diarrea. Se han descrito también lesiones oftalmológicas, auditivas y neurológicas. Entre los efectos secundarios de la ribavirina cabe destacar la anemia hemolítica (reversible, generalmente leve, que suele producirse en las primeras 4-8 semanas de tratamiento, permaneciendo posteriormente estable) y el potencial efecto teratogénico. También puede producir alteraciones gastrointestinales leves, vértigo, acúfenos, tos irritativa seca, prurito y exantema cutáneo entre otros1-3,5-7.
CONTRAINDICACIONES AL TRATAMIENTO
Se consideran contraindicaciones al tratamiento con interferón la presencia de cirrosis hepática descompensada, la neutropenia y/o trombopenia severa, la epilepsia grave o mal controlada, la enfermedad cardíaca sintomática, el trasplante de órganos (excepto el trasplante hepático), el antecedente o existencia de depresión u otro trastorno psiquiátrico grave (en pacientes con enfermedad psiquiátrica no se debe proponer tratamiento salvo en presencia de una hepatopatía severa y siempre que la enfermedad psiquiátrica esté estabilizada y bajo seguimiento estrecho del psiquiatra), el embarazo y la lactancia y cuando no se emplean métodos de anticoncepción eficaz. También se consideran contraindicaciones, aunque relativas, la existencia de diabetes mellitus y enfermedades autoinmunes mal controladas (especialmente la tiroiditis autoinmune), enfermedades tiroideas (salvo que se puedan controlar con tratamiento médico), neutropenias y trombopenias moderadas y cuando el paciente padece enfermedades extrahepáticas graves. Respecto a la ribavirina se consideran contraindicaciones la presencia de anemia (Hb <11 g/dl) y/o hemoglobinopatías, la insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina <50 ml/min), la hemodiálisis, el embarazo y ausencia de anticoncepción eficaz y relativamente la enfermedad cardíaca y/o cardiovascular y la hipertensión arterial1,7,8.
Existe cierta controversia en cuanto a la contraindicación del tratamiento por el abuso de alcohol y las toxicomanías. En general se aconseja no tratar salvo en casos de abstinencia o reducción máxima del consumo mayor a 6 meses en el caso del alcohol y la abstinencia mayor a 1 año en el caso de las drogas.
OTROS TRATAMIENTOS EN ESTUDIO
Otros tratamientos que se están evaluando y se encuentran en diferentes fases de estudio son la combinación de Timosina a-1 con interferón pegilado, la combinación de PEG-INF más RBV más amantadina, nuevas moléculas de interferón, variantes de la ribavirina (como la viramidina y la levovirina), inhibidores de proteasas y helicasas, inhibidores de la inosina 5`-monofosfato deshidrogenasa (IMPDH), interleuquinas (como la IL-12 y la IL-10) y modelos de terapia génica, entre otros. La posibilidad de vacuna, igualmente está en fase de investigación. También se está valorando el tratamiento de mantenimiento con PEG-INF en monoterapia en pacientes con fibrosis avanzada (F3) o cirrosis que han tenido respuesta bioquímica pero no virológica o en pacientes con recaída para disminuir la fibrosis o la progresión a cirrosis14,22.
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