Procesos editoriales y calidad de la evidencia científica

La necesidad de disponer de respuestas inmediatas a las incertidumbres que plantea la COVID-19 ha llevado a las revistas científicas a acelerar los procesos editoriales con el fin de publicar estudios a la mayor brevedad. Sin embargo, esto ha pasado factura a revistas de gran prestigio como The Lancet o The New England Journal of Medicine, que han visto amenazada su reputación al haber publicado dos artículos, uno sobre el efecto de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA-II) en pacientes con COVID-19 y otro sobre hidroxicloroquina o cloroquina para su tratamiento, los cuales arrojaban serias dudas sobre su veracidad. Los datos de ambos estudios procedían de la base de datos de la compañía privada Surgisphere, empresa cuyo CEO a su vez era coautor de dichos artículos. Poco después de la publicación, los autores pidieron la retractación de ambos artículos debido a que no tuvieron acceso a los datos originales. Por si esto fuese poco, la compañía se negó a su cesión alegando que se comprometerían los acuerdos de confidencialidad establecidos con sus clientes³,⁴. Desgraciadamente no se trata de casos aislados ya que, según publica en su web Retraction Watch (a 29 de junio), al menos 22 manuscritos sobre COVID-19 ya habrían sido retractados⁵.

Además de esto, gran parte de los estudios sobre la COVID-19 se están actualmente difundiendo a través de repositorios como medRxiv y bioRxiv, que alojan versiones preimpresas no sometidas al proceso de revisión por pares, por lo que su interpretación requiere una especial precaución.

A su vez se generan notas de prensa cuyos titulares anuncian resultados positivos preliminares de estudios antes de que hayan sido publicados, que contribuyen a aumentar las expectativas de la sociedad y la comunidad científica, pero que no permiten realizar un análisis pormenorizado de los mismos para determinar si se trata de hallazgos sólidos⁶.

La redundancia en la investigación y la publicación de estudios con una baja calidad, como series de casos, estudios sin brazo comparador o estudios cuyo tamaño muestral no es suficiente para demostrar la hipótesis, junto con la falta de un riguroso proceso de revisión, solo contribuyen a aumentar el ruido y a generar incertidumbre, pudiendo conducir a una inadecuada toma de decisiones.

La investigación rigurosa (y útil) requiere tiempo, pero ahora parecemos estar fundamentalmente preocupados por la inmediatez. Todos los investigadores quieren ser los primeros en sacar a la luz resultados prometedores y los editores a su vez quieren ser los primeros en difundir las últimas novedades. Sin embargo, las prisas no son buenas consejeras y menos aún cuando está en juego la salud de la población.

La traslación a la práctica clínica de la evidencia científica es mayor y más rápida si cabe en el contexto actual. De hecho, las agencias reguladoras se basan en resultados preliminares de estudios aún sin finalizar para otorgar o revocar las autorizaciones de utilización de medicamentos en situaciones de emergencia⁷,⁸. Por ello, cada profesional desde su posición como investigador, autor, revisor o editor deberíamos hacer esfuerzos por generar evidencia de calidad.

¿Qué se considera un beneficio significativo y cuánto estamos dispuestos a pagar por ello?

El 1 de mayo, cuando los resultados preliminares del ensayo clínico ACTT-1 sobre remdesivir financiado por el National Institute of Allergy and Infectious Diseases⁹ aún no se habían hecho públicos, la U.S. Food and Drug Administration (FDA) anunció la concesión de la autorización de emergencia para el uso de remdesivir en pacientes hospitalizados por COVID-19, alegando entre otras cuestiones que los beneficios conocidos y potenciales de remdesivir superarían los riesgos¹⁰.

Los resultados preliminares de dicho ensayo no demostraron diferencias en mortalidad al comparar remdesivir frente a placebo, siendo esta una variable secundaria⁹. El único beneficio que se obtuvo fue una diferencia de 4 días en el tiempo hasta la recuperación (15 días placebo vs. 11 días remdesivir; Hazard ratio: 1,31 IC95%: 1,12-1,54). Esta variable se define en base a la situación de hospitalización o alta del paciente y al requerimiento de oxigenoterapia. Sorprendentemente la publicación no proporciona datos sobre parámetros clínicos ni escalas de gravedad. Adicionalmente, aunque el uso de otros antivirales estaba permitido en el estudio, no se proporciona información sobre este aspecto, lo que impide analizar su posible impacto en los resultados. Además, varios de los investigadores tenían un vínculo económico con la compañía farmacéutica implicada.

En este estudio el beneficio en el tiempo hasta la recuperación se observó únicamente en el subgrupo de pacientes hospitalizados que requerían oxígeno suplementario sin otras medidas adicionales, no así en los paciente más graves con requerimientos de ventilación no invasiva o invasiva.

Con esta información la Agencia Europea del Medicamento (EMA) se postuló a favor de conceder la autorización de comercialización condicional de remdesivir y anunció que la Comisión Europea tomará una decisión al respecto en los próximos días¹¹.

No obstante, ¿cuánto estaremos dispuestos a pagar por un fármaco que no mejora la mortalidad y que tan solo se asocia a una reducción de 4 días en el tiempo hasta la mejoría definida artificialmente a través de parámetros no clínicos?

Un reciente estudio ha estimado el coste de producción de remdesivir en 9 € por persona para un tratamiento de 10 días (0,93 €/día de tratamiento/persona), lo que demuestra que sería posible fabricar el fármaco a un precio realmente asequible¹². Esta circunstancia permitiría un acceso universal al fármaco, aun añadiendo un margen de beneficio para los fabricantes. Sin embargo, el sistema actual de protección de patentes y exclusividad comercial multiplica el coste de adquisición hasta límites insostenibles para los sistemas sanitarios, a pesar de que los estudios para el desarrollo de fármacos como este hayan podido recibir importante financiación a través de fondos públicos. En el caso de remdesivir, la compañía farmacéutica ha establecido el precio del vial en 390 $¹³ (aprox. 350 €), que ascendería a 2.100-3.800 € por paciente para un tratamiento de 5-10 días.

Y ya tenemos precedentes, como es el caso de oseltamivir. El pánico generado en 2009 por la pandemia de la gripe A forzó a los países a hacerse con cantidades masivas del fármaco, cuyo beneficio clínico era marginal. Reino Unido y España dedicaron 473 millones £ y 50 millones € respectivamente a su adquisición¹⁴,¹⁵. Cinco años después, una rigurosa revisión sistemática analizó los Clinical Study Reports de los ensayos clínicos sobre oseltamivir y evidenció que el único beneficio que presentaba era una reducción del tiempo hasta la resolución de los síntomas frente a placebo de 16,8 horas IC95% (8,4-25,1)16. Finalmente y tras varias extensiones de la fecha de caducidad del producto, gran parte de las reservas aún existentes desde 2009 han acabado destruyéndose.

El balance entre la beneficencia y la no maleficencia

En la práctica clínica diaria, la urgencia de las situaciones nos lleva a emplear todas las herramientas que tenemos a nuestra disposición con el fin de obtener el máximo beneficio posible para el paciente, incluso cuando no disponemos de evidencia sólida al respecto, y se tiende a minimizar los posibles riesgos a los que exponemos a los pacientes¹⁷.

El desconocimiento sobre la dosis a la cuál un fármaco sería efectivo y seguro en una indicación distinta a las autorizadas, así como la incertidumbre sobre la respuesta que presentarían los pacientes al fármaco, nos debería llevar a tener una especial precaución. Esto cobra aún más sentido cuando se trata de situaciones agudas y de gravedad como la COVID-19, en la que se genera una hiperestimulación del sistema inmune y de la cual a día de hoy falta mucho por conocer. La plausibilidad de que un fármaco por su mecanismo de acción pueda ser efectivo en una situación concreta no siempre se traslada a un beneficio en condiciones de práctica clínica real y puede producir un aumento de la yatrogenia. Por ello, resulta esencial informar a los pacientes, con la evidencia disponible en cada momento y en la medida en que las circunstancias lo permitan, sobre el balance beneficio-riesgo, de manera que se garantice su autonomía para una toma de decisiones informada.

Acceso a la información y fomento de la integración de los sistemas de información

La transparencia y el acceso temprano a los informes y datos individuales de pacientes de los ensayos clínicos son fundamentales. Vienen épocas en las que, más que nunca, los gestores tendrán que priorizar aquellas intervenciones que resulten en un mayor beneficio para los pacientes y a un precio asumible para los sistemas sanitarios. Y una adecuada toma de decisiones requiere disponer de toda la información disponible, tanto de eficacia como de seguridad.

Los casos, por desgracia no tan aislados, sobre fraude y falsificación de datos en investigación¹⁸ y los sucesos recientes en torno a la integridad de los datos de los estudios publicados sobre COVID-19 deben hacernos avanzar para exigir una mayor transparencia. Entre otras propuestas, podría valorarse que la financiación pública de los medicamentos estuviese sujeta a la transparencia de los datos completos de los estudios.

En esta dirección, investigadores del Instituto para la Calidad y la Eficiencia en la Atención a la Salud (IQWIG) alemán, junto con varios centros Cochrane, solicitaron en mayo a la EMA la publicación inmediata de los Clinical Study Report de los ensayos clínicos de medicamentos y vacunas para la COVID-19 una vez se les conceda la autorización de comercialización¹⁹. En respuesta a la petición, la EMA reiteró su compromiso en la publicación de los datos clínicos aunque reconoce que será difícil cumplir con ello en los términos solicitados²⁰.

A nivel estatal, la desagregación de las competencias en materia de sanidad dificulta el análisis integrado de los datos sanitarios. La unificación de información sanitaria a través de bases de datos poblacionales como la Base de Datos de Investigación Farmacoepidemiológica en Atención Primaria (BIFAP)²¹ y el impulso en la creación de una historia clínica interoperable, permitirán disponer de una masa crítica de información amplia y más sólida capaz de dar respuesta a los interrogantes propios de nuestro entorno, de forma que se puedan redirigir los recursos de manera más efectiva.

Inversión pública en I+D+I

A día de hoy todas las miradas están puestas en la obtención de una vacuna que prevenga la COVID-19. Según los datos publicados por la Organización Mundial de la Salud (OMS) a 29 de junio, hay 17 vacunas en proceso de evaluación clínica y 132 en fase de evaluación preclínica²². El desarrollo de una vacuna requiere una inversión económica de una enorme magnitud y gran parte de esta investigación, al igual que para los tratamientos farmacológicos para la COVID-19, se financia con fondos públicos²³. La apuesta por la investigación pública es fundamental, ya que supone la vía para poder establecer condiciones que permitan la equidad y el acceso a vacunas y tratamientos eficaces de forma asequible y universal, como defienden Salud por Derecho²³ y otras organizaciones similares.

La Coalición para las Innovaciones en Preparación para Epidemias (CEPI) estima que entre 2020 y 2021 se necesitará un presupuesto de 2.000 millones $ para desarrollar una vacuna frente al coronavirus²⁴, por lo que la coordinación internacional resulta esencial. La OMS ha constituido el Fondo de Acceso a la Tecnología COVID-19, una iniciativa destinada a crear una plataforma de intercambio de información para compartir el conocimiento científico, los datos y la propiedad intelectual, con el objetivo de acelerar el desarrollo de vacunas, tratamientos y otras tecnologías sanitarias, y potenciar la capacidad de fabricación y suministro para conseguir un acceso más rápido y equitativo a los recursos²⁵. Entre otros aspectos, se insta a los gobiernos y otros financiadores a incluir cláusulas en los acuerdos de financiación con las empresas farmacéuticas sobre la distribución equitativa, la asequibilidad y la publicación de los datos de los ensayos. Hasta la fecha se han adherido 39 países, entre los que por el momento no se encuentra España²⁶.

Además de las vacunas y de los tratamientos farmacológicos, los gobiernos han hecho una importante inversión para el desarrollo de tecnologías innovadoras para hacer frente a la COVID-19 a través del apoyo a empresas del sector industrial, lo que sin duda es algo positivo. Sin embargo, estas iniciativas deberían generarse partiendo del estudio previo de las necesidades evidenciadas por los profesionales sanitarios y gestores, de manera que estén dirigidas a dar respuestas a necesidades específicas. De lo contrario, aunque se siga fomentando el tejido industrial local y se logre generar empleo, el retorno para el sistema sanitario desde el punto de vista de la mejora en el cuidado de los pacientes y la calidad asistencial será insignificante.

Atención sanitaria a población vulnerable y a pacientes sin COVID-19

Durante esta pandemia un gran porcentaje de los recursos han ido a parar al entorno hospitalario, cuando sin lugar a dudas el colectivo más afectado ha sido el de la población anciana institucionalizada, la cual merece especial consideración.

Por otro lado, además de por la COVID-19, ha habido un exceso de mortalidad por otras causas. De hecho, entre el 13 de marzo y el 22 de mayo se registraron 120.728 fallecimientos en España, lo que supone un exceso de mortalidad por todas las causas de un 58,5% sobre lo esperado². Esto podría haberse debido en parte a un infradiagnóstico de la COVID-19 pero también a una falta de seguimiento a pacientes crónicos y frágiles cuyas descompensaciones pueden haber tenido consecuencias de magnitud considerable. La evolución de la morbilidad y la dependencia durante este periodo requiere sin duda un análisis en detalle.

Tener presentes estos aspectos nos ayudará a redimensionar las necesidades y a redistribuir los recursos para garantizar una asistencia con garantías de calidad que sea capaz de proporcionar una cobertura real a todos los grupos poblacionales.