INTRODUCCIÓN

En la actualidad, la inmunoterapia ha permitido mejorar el pronóstico en pacientes con neoplasia maligna avanzada, recurrente y metastásica. La inmunoterapia se dirige a los receptores de linfocitos o sus ligandos con el fin de mejorar la actividad antitumoral endógena¹. La muerte celular programada 1 (PD-1), el ligando 1 de muerte celular programada (PD-L1) o el linfocito T citotóxico asociado antígeno 4 (CTLA4) son puntos de control inmunitario esenciales para prevenir la activación excesiva del sistema inmunitario y mantener homeostasis inmunológica^2-4. Se han desarrollado anticuerpos que inhiben estos puntos de control inmunitarios con el objetivo de estimular la actividad inmunitaria propia del organismo que se denominan inhibidores del checkpoint inmunológico (ICIs) con indicaciones aprobadas, de los cuales disponemos datos que demuestran superioridad frente a la quimioterapia estándar en términos de supervivencia y de seguridad^5-9.

Sin embargo, la inmunoterapia no está exenta de efectos secundarios, conocidos como eventos adversos relacionados con el sistema inmune o inmunorelacionados (EAir). La incidencia de estos EAir oscila entre el 30% y el 40%^10,11 y parece ser que no se produce un aumento de la incidencia acumulada de estos en tratamientos prolongados¹². Suelen ser más leves que los producidos por la quimioterapia convencional, pero poco predecibles y pueden afectar a cualquier órgano derivado del mecanismo de acción de estos fármacos. Los más frecuentes se asocian al tracto gastrointestinal (diarrea, colitis, gastritis), glándulas endocrinas (hipotiroidismo, hipertiroidismo, hipofisitis), la piel (erupción maculopapular, vitíligo) y el hígado (hepatitis). También puede verse afectado el sistema nervioso central (meningitis aséptica, síndrome de Guillain-Barré, neuropatía periférica), el sistema pulmonar (neumonitis, derrame pleural), el riñón (nefritis intersticial, glomerulonefritis), páncreas (pancreatitis), la médula ósea (pancitopenia, neutropenia, trombocitopenia, anemia hemolítica), los ojos (uveítis, conjuntivitis, coroiditis), el sistema cardiovascular y el musculoesquelético¹³.

La frecuencia de las muertes producidas por antiPD1/antiPDL1 se estima en 0,3% al 1,3% y la causa más frecuente es la neumonitis¹⁴.

Los factores de riesgo para el desarrollo de toxicidad inmunomediada son: tipo de tumor y su localización (mayores incidencias de neumonitis en cáncer de pulmón no microcítico), factores relacionados con el tratamiento (tipo de ICI y dosis) y factores relacionados con el paciente (enfermedad autoinmune previa, infecciones recientes, patologías crónicas, microbiota, utilización de antiinflamatorios, entre otros). La identificación de aquellos pacientes con mayor riesgo de sufrir EAir se considera la estrategia más eficiente para su detección precoz y rápido tratamiento^15,16.

Varios estudios plantean si el desarrollo de EAir podría ser un reflejo de la respuesta antitumoral y también suponer un beneficio en la supervivencia de los pacientes que las experimentan. Los mismos mecanismos inmunológicos responsables de los efectos terapéuticos, es decir, el bloqueo de los mecanismos inhibitorios que suprimen el sistema inmunitario y, por tanto, lo activan, lo serían de las reacciones inmunomediadas. Lo que sugiere que un inicio temprano de EAir podría ser predictivo de una mejor respuesta al tratamiento con los ICIs^17-21.

Con esta hipótesis, se plantea realizar un estudio con el objetivo de identificar los EAir asociados al uso de pembrolizumab y conocer su incidencia, características y tratamiento, así como analizar si existe relación entre la aparición de EAir y eficacia clínica del tratamiento.

MATERIAL Y MÉTODOS

Estudio post-autorización, observacional y retrospectivo realizado en un hospital general y universitario de un departamento de salud de la Comunidad Valenciana en España.

El estudio incluyó pacientes onco-hematológicos mayores de 18 años, tratados con pembrolizumab desde el 25 de febrero de 2016 hasta el 31 de julio 2020.

Se excluyeron los pacientes que iniciaron el tratamiento y no se les había realizado revisión médica tras la primera dosis y aquellos pacientes incluidos en ensayos clínicos.

Los datos se obtuvieron a partir de la historia clínica electrónica (Orion Clinic) y el histórico de prescripciones de los tratamientos oncológicos (Programa de prescripción electrónica Farmis-Oncofarm®).

Las variables recogidas fueron las siguientes:

RESULTADOS

Se incluyeron 31 pacientes tratados con pembrolizumab durante el periodo de estudio. En la tabla 1 se muestran las características demográficas y clínicas de la población estudiada, así como la distribución de los pacientes en función de la aparición o ausencia de EAIr.

Tabla 1. Características demográficas y clínicas de la población tratada con pembrolizuma estratificada por presencia o ausencia de efectos adversos. 

ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group escala de calidad de vida; PDL1: ligando 1 de muerte programada.

En los pacientes con metástasis múltiples, las localizaciones más habituales fueron las hepáticas, cerebrales y óseas. El 71% de los pacientes tenían el biomarcador PDL1 positivo (expresión mayor al 1%), todos ellos con diagnóstico de cáncer de pulmón no microcítico, mientras que en los pacientes diagnosticados de melanoma, linfoma, colon y vejiga no se disponía de este dato.

El 77% (n=24) de los pacientes experimentaron EAIr, con una media de 3±1,5 reacciones adversas por paciente, de los cuales el 70% presentaron más de un EAir. Hay que destacar que el 83% de los pacientes con metástasis cerebrales presentaban EAir.

Respecto a la gravedad, el 91% (n=63) fueron leves o moderadas (grado 1-2) y el 9% (n=6) grado 3, que afectaron al 13% de los pacientes. Las reacciones adversas más graves afectaron a 1 paciente con cáncer de esófago que presentó una ataxia grave inmunomediada y a 3 pacientes con cáncer de pulmón que presentaron encefalitis más nefritis, anemia grado 3 y liquen plano oral y cutáneo más polineuropatia motora desmielinizante, respectivamente. No hubo ninguna muerte debida a un efecto secundario relacionado con pembrolizumab.

Se suspendió pembrolizumab por toxicidad en 11 pacientes (35%), de forma temporal hasta resolución del evento en el 64% de los pacientes y definitiva en el 13%. En la tabla 2 se detallan las reacciones adversas en los pacientes del estudio distribuidas por el tipo de afectación.

Tabla 2. Incidencia de efectos adversos inmunorelacionadas (EAir). 

Los EAIr que requirieron suspensión de tratamiento fueron: artralgia, neumonitis, ataxia, encefalitis, nefritis, anemia, liquen plano, mucositis, polineuropatía, neutropenia, astenia e hipertiroidismo. En general, las reacciones leves se resolvieron con tratamiento sintomático, mientras que en las de grado 3 fue necesario la administración de corticoides por vía oral y/o intravenosa. En el 29% de los pacientes fue necesario prescribir tratamiento antibiótico junto con pembrolizumab.

La mediana de aparición de los principales eventos adversos se situó en 21 semanas (intervalo 1-117 semanas).

El tiempo transcurrido entre el primer paciente tratado con pembrolizumab y la fecha de cierre del estudio ha sido de 54,6 meses. La mediana de duración de tratamiento fue de 3,4 meses (intervalo 0,7-26 meses), correspondiendo las mayores duraciones a los casos de melanoma y cáncer de pulmón en primera línea. Al finalizar el seguimiento del estudio, el 23% de los pacientes continuaban en tratamiento con pembrolizumab; los principales motivos de su suspensión fueron: progresión (52%), toxicidad (13%), descanso terapéutico (6,5%) y programación de trasplante medula en pacientes con linfoma (6,5%).

Se analizó la relación entre la eficacia y la aparición de EAir en los casos de melanoma y cáncer de pulmón. Todos los pacientes diagnosticados de melanoma (n=5) presentaron EAIr y 4 de ellos presentaron respuesta inicial al tratamiento. La mediana de SLP fue de 17 meses (1,5-54), destacando que dos de los pacientes presentan las SLP más altas del estudio con 54 meses y 43 meses, respectivamente, correspondiendo a su vez con los casos con mayor incidencia de efectos secundarios (6 EAir por paciente).

En los pacientes con cáncer de pulmón microcítico la mediana de duración del tratamiento con pembrolizumab fue de 3,3 meses (0,7-15,5) y el 70% presentaron EAir. Los pacientes que no presentaron ningún tipo de respuesta no tuvieron ningún efecto adverso, mientras que todos los pacientes que presentaron EAir hicieron algún tipo de respuesta inicial a pembrolizumab, encontrándose una asociación estadísticamente significativa (p<0,05). La mediana de SLP fue de 4 meses (IC95% 1,6-9,8) en el total de pacientes diagnosticados de cáncer de pulmón, no obstante, en el grupo que presentó algún EAir durante el tratamiento la SLP fue de 7,8 meses (IC95% 2,6-11,4) frente a 1,5 meses (IC95% 0,72,8) en el grupo con ausencia de EAir. Al comparar las SLP de ambos grupos mediante la prueba de Mantel-Haenszel (logrank) se observó que la SLP del grupo con EAir fue superior que la del grupo que no presentó efectos secundarios (x²=11,2; p<0,001), con una razón de tasas o Hazard Ratio (HR) de 6,96 (IC95%: 1,9-25,6), p<0,005.

Respecto a la SG, la mediana fue de 8,1 meses (IC95% 2,8-12,3) en los pacientes con cáncer de pulmón. Los pacientes que desarrollaron EAir durante el tratamiento tuvieron una SG de 11,35 meses (IC95% 7,5-17,3), mientras que en el grupo de pacientes que no tuvieron EAir fue de 2,1 meses (IC95% 0,7-4,4), HR: 11,2 (IC95%: 2,1-60,8), p<0,005. La prueba de Mantel-Haenszel (logrank) mostró resultados de SG en el grupo con EAir superiores al grupo sin efectos secundarios (x²=11,71; p<0,001).

Al final del seguimiento, el 23% (n=7) de los pacientes continuaban en tratamiento, el 6% (n=2) se encontraban en descanso terapéutico y 71% (n=22) habían finalizado la inmunoterapia. El 39% (n=12) de los pacientes fueron exitus.

DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES

En nuestra serie están representadas la mayoría de las indicaciones de pembrolizumab aprobadas por la EMA y AEMPS y en 3 casos se utilizó fuera de indicación, dos pacientes diagnosticados de cáncer de esófago y uno de cáncer de colon con inestabilidad de microsatélites. Estas últimas son indicaciones aprobadas por la FDA.

La incidencia de EAIr observada (77%), es comparable con los resultados de los ensayos pivotales de pembrolizumaben sus principales indicaciones de pulmón^22,23 y melanoma²⁴,así como en el estudio publicado por Xu et al.²⁵ en el que reportan una incidencia de 75,1%. Sin embargo, otros estudios reportan cifras de EAIr de cualquier grado superiores, alrededor del 90%10.

Respecto al perfil de toxicidad inmunomediada observado, es la hematológica (22%), gastrointestinal (17%), dermatológica (13%), junto con el sistema endocrino (13%), las toxicidades más frecuentes, lo que es acorde con lo descrito en diferentes revisiones^26,27.

La incidencia de efectos adversos graves (grado 3-5) fue inferior a la reportada en los ensayos pivotales, siendo los EAir neurológicos los más graves.

El tiempo de aparición de los eventos adversos fue muy variable, sin encontrar correlación con los datos descritos en la bibliografía²⁷, lo cual redunda en la necesidad de llevar a cabo una monitorización continua durante y después de la suspensión del fármaco.

Diversos estudios^18,19 demostraron que existía una asociación entre la aparición de EAir cutáneos, como vitíligo y rash, con mejores resultados de SG en pacientes con melanoma. Estos resultados se confirmaron posteriormente en el trabajo de Okada et al.²⁸. En nuestra muestra, el 80% de los pacientes con melanoma tuvieron buena respuesta a pembrolizumab con largos periodos de tratamiento y, además, presentaron diversas reacciones adversas, entre ellas cutáneas. Sin embargo, sería necesario un tamaño muestral superior para obtener conclusiones. La asociación entre eventos adversos inmunomediados y efectividad del tratamiento en pacientes con CPNM ha sido analizada en distintos estudios^21,29,30. Además en los pacientes del estudio, al comparar las SLP y SG de los pacientes con y sin EAir, los resultados fueron superiores en el grupo de los pacientes que presentaron efectos secundarios; resultados prácticamente idénticos a los descritos en el trabajo de Ricciuti et al.²⁰, quienes observan que el subgrupo de pacientes que sufrieron dos o más reacciones adversas fue el que consiguió los mejores resultados de supervivencia.

Fujii et al.¹¹ apuntan que la gravedad de los eventos adversos relacionados con el sistema inmune podría ser también usado como medida de la probabilidad de una respuesta antitumoral. En dicho trabajo, aquellos pacientes que desarrollaron durante su tratamiento reacciones adversas de grado≥3 presentaron una mayor SLP y SG frente al grupo que no tuvo reacciones de grado ≥3. En nuestro estudio no es posible analizar esta asociación, ya que, solo 4 pacientes presentaron efectos adversos grado 3.

La principal limitación del estudio es el tamaño y la heterogeneidad de la muestra que no nos permite hacer inferencia de los resultados. Además, destacamos la falta de datos en las historias clínicas de los pacientes, especialmente el grado de los efectos encontrados y el diagnóstico diferencial frente a otras causas. No obstante, el hecho de no interrumpir el tratamiento, ni instaurar tratamiento específico para el EAir, nos hace presumir que fueron leves. Dentro del sesgo de información, en ocasiones no se pregunta expresamente al paciente por todas y cada una de las reacciones plausibles, pasando por alto reacciones adversas leves o moderadas que sí podrían estar asociadas al tratamiento, por lo que intuimos que la toxicidad inmunorelacionada puede estar infraestimada.

En conclusión, el tiempo de aparición de los EAir es muy variable por lo que es importante realizar una monitorización continua de la toxicidad de estos fármacos durante tratamiento, incluso después de suspenderlo. Aunque la mayoría de los EAir que aparecen son leves, es imprescindible un rápido reconocimiento de estos efectos y un manejo adecuado dentro de los equipos interdisciplinares, de acuerdo con las principales guías de manejo y tratamiento, con el objetivo de mejorar la calidad de vida de los pacientes, evitar interrupciones innecesarias de la inmunoterapia y conseguir los mejores resultados de efectividad en la práctica clínica.