CARTAS AL DIRECTOR

Etiopatogenia de los síndromes hereditarios de fiebre periódica

 

Sr. Director:

En un artículo reciente Medrano y Bruscas realizan una magnífica revisión del síndrome de hiperinmunoglobulinemia D y fiebre periódica (SHID) (1). Éste es un cuadro poco frecuente, pero que probablemente en ocasiones no se llega a diagnosticar por ser aún poco conocido. En el trabajo citado se hace énfasis en su diagnóstico diferencial con otros síndromes de fiebre recurrente y, en especial, con la fiebre mediterránea familiar (FMF), con la que comparte un patrón hereditario autosómico recesivo. Sin embargo, se afirma que la etiopatogenia del SHID es desconocida, lo que se explica por la fecha de aceptación del artículo.

Actualmente se incluye al SHID, junto con la FMF y la llamada fiebre hibernesa, en un grupo nuevo de enfermedades denominado como síndromes hereditarios de fiebre periódica (2,3). Todos ellos se caracterizan por su carácter hereditario, que es, como se ha dicho, autosómico recesivo en la FMF y el SHID y autosómico dominante en la fiebre hibernesa. Además, comparten la aparición de fiebre recurrente, aunque con un inicio, periodicidad y duración variables, así como la producción de síntomas inflamatorios localizados en distintos órganos, cuyo patrón también es característico (Tabla I).

La base genética de la FMF quedó claramente dilucidada en 1997 con la clonación simultánea por un grupo francés y otro americano de un gen localizado en el brazo corto del cromosoma 16 y que se denominó MEFV (Mediterranean Fever) (4,5). Este gen codifica una proteína llamada marenostrina (de mare nostrum, por el grupo francés) o pirina (de pyros, fiebre, por el americano), que actúa como un factor de transcripción génica específico de los polimorfonucleares, regulando su respuesta a la inflamación. Determinadas mutaciones en el gen favorecerían los mecanismos inflamatorios y la fiebre en los pacientes con FMF.

En 1999 se han publicado los estudios genéticos que caracterizan los trastornos moleculares y la etiopatogenia de los otros dos síndromes. En el caso de SHID se ha comprobado que los pacientes presentan mutaciones en el gen del cromosoma 12 que codifica la enzima mevalonato cinasa, cuya actividad es deficitaria y se excretan cantidades anormalmente elevadas de ácido mevalónico en orina durante las crisis de fiebre (6,7). Precisamente, algunos compuestos, como los fosfatos isoprenilados, derivados de la ruta metabólica del ácido mevalónico han demostrado participar en mecanismos de transmisión de señal celular, que intervienen también en las respuestas inflamatorias de los neutrófilos (8). De esta manera, la elevación de la inmunoglobulina D sería únicamente un epifenómeno con utilidad como marcador diagnóstico del síndrome.

Finalmente, la fiebre hibernesa o fiebre recurrente autosómica dominante, que se ha descrito en un pequeño número de familias, la mayoría de origen irlandés (9), se demostró ligada a otro gen también localizado en el cromosoma 12. Este gen codifica el receptor tipo 1 del factor de necrosis tumoral (TNFR1). Los pacientes con mutaciones en este gen presentan mayor expresión de estos receptores en las membranas de los leucocitos, a la vez que una menor concentración de su forma soluble o libre en el plasma, cuya función parece ser antagonista de una excesiva respuesta inflamatoria (10).

De todo lo expuesto, se puede concluir que este grupo de enfermedades representa un importante reto diagnóstico para el clínico, al que sólo se puede enfrentar con un índice alto de sospecha y familiarizándose con sus formas de presentación. Sin embargo, a la vez, los conocimientos adquiridos sobre su etiopatogenia proporcionan excelentes modelos naturales, mediante los cuales se puede profundizar en las bases moleculares de la respuesta inflamatoria y facilitar nuevas dianas terapéuticas para el desarrollo farmacológico.

J. de Dios García-Díaz

Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario Príncipe de Asturias. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares. Madrid

 

1.  Medrano San Idelfonso M, Bruscas Izu C. Síndrome de hipergammaglobulinemia D. An Med Interna (Madrid) 2000; 17: 213-6.

2.  Centola M, Aksentijevich I, Kastner DL. The hereditary periodic fever syndromes: molecular analysis of a new family of inflammatory diseases. Hum Mol Genet 1998; 7: 1581-8.

3.  Grateau G, Drenth JPH, Delpech M. Hereditary fevers. Curr Opin Rheumatol 1999; 11: 75-8.

4.  The French FMF Consortium. A candidate gene for familial Mediterranean fever. Nat Genet 1997; 17: 25-31.

5.  The International FMF Consortium. Ancient missense mutations in a new member of the RoRet gene family are likely to cause familial Mediterranean fever. Cell 1997; 90: 797-807.

6.  Houten SM, Kuis W, Duran M, De Koning TJ, Van Royen-Kerkhof A, Romeijn GJ, et al. Mutations in MVK, encoding mevalonate kinase, cause hyperimmunoglobulinaemia D and periodic fever syndrome. Nat Genet 1999; 22: 175-7.

7.  Drenth JPH, Cuisset L, Grateau G, Vasseur C, Van der Velde-Visser SD, De Jong JGN, et al. Mutations in the gene encoding mevalonate kinase cause hyper-IgD and periodic fever syndrome. Nat Genet 1999; 22: 178-81.

8.  Levy BD, Petasis NA, Serhan CN. Polyisoprenyl phosphates in intracellular signalling. Nature 1997; 389: 985-90.

9.  McDermott EM, Smillie DM, Powell RJ. Clinical spectrum of familial Hibernian fever: A 14-year follow-up study of the index case and extended family. Mayo Clin Proc 1997; 72: 806-17.

10.  McDermott MF, Aksentijevich I, Galon J, McDermott EM, Ogunkolade BW, Centola M, et al. Germline mutations in the extracellular domains of the 55 kDa TNF receptor, TNFR1, define a family of dominantly inherited autoinflammatory syndromes. Cell 1999; 97: 133-44.