CARCINOMA HEPATOCELULAR

 

Irradiación hepática selectiva con microesferas cargadas con Ytrio⁹⁰

 

 

B. Sangro^I; J. Boán^II; A. Martínez de la Cuesta^III; A. Kennedy^IV

Clínica Universitaria de Navarra. Pamplona.
^IUnidad de Hepatología
^IIDptos. de Medicina Nuclear
^IIIRadiología
^IVWake Radiology Oncology Cary. North Carolina. USA

 

 

La base teórica

La irradiación externa de los tumores hepáticos se desechó tan pronto como se pudo comprobar la baja tolerancia del tejido hepático sano a la radiación. Sin embargo, el desarrollo de las técnicas de control espacial de la irradiación ha permitido demostrar que muchos tumores son sensibles a esta forma de tratamiento. El problema es cómo tratar selectivamente cuando el hígado alberga múltiples lesiones. El empleo con cierto éxito de una irradiación hepática relativamente poco selectiva como la inyección intraarterial hepática de Lipiodol, que contiene I¹³¹, sentó la prueba de concepto de la idea terapéutica y el desarrollo de la tecnología de microesferas biocompatibles ha permitido contar con una herramienta adecuada.

 

El producto

SIR-Spheres^® son microsferas biocompatibles, con un diámetro de entre 20 y 40 micras, que contienen itrio-90, un isótopo de alta energía emisor beta. El alcance máximo de las emisiones en el tejido, es de 11 mm, con una media de 2,5 mm y la vida media es de 64,1 horas. En el uso terapéutico, que requiere una desintegración del isótopo al infinito, el 94% de la radiación se administra en los primeros 11 días. El producto se comercializa en viales que contienen de 40 a 80 millones de microesferas que cargan 3GBq de itrio-90 en el momento de calibración.

 

El procedimiento

Las esferas se administran a través de la arteria hepática común o una de sus ramas, usando un catéter temporal o permanente y se distribuyen de manera no uniforme en el hígado debido a la fisiología del flujo arterial hepático, a la diferencia de vascularización entre el tumor y el hígado no tumoral y al tamaño del tumor. De forma que el tumor obtiene mayor densidad por unidad de distribución de esferas que el hígado no tumoral. Una vez implantadas en el hígado, las esferas quedan alojadas en él permanentemente.

Pruebas previas

Además de las pruebas necesarias para determinar la extensión de la enfermedad (TAC o RM de tórax y abdomen y gammagrafía ósea), antes del tratamiento se debe realizar:

a) unas pruebas para determinar la reserva funcional hepática;

b) una angiografía para establecer la anatomía arterial del hígado y

c) una gammagrafía con macroagregados de albúmina marcados radiactivamente (99Tc-MAA), que se inyectan a través del catéter colocado en la misma posición desde la que se piense infundir las esferas para:

1) detectar la implantación accidental en el área gastroduodenopancreática;

2) estimar la fracción que pasa a través del hígado y llega hasta los pulmones y

3) estudiar, si es posible, la distribución relativa de los MAA (y por tanto, de las esferas) entre el tumor y el hígado no tumoral.

Cálculo de la dosis

Existen tres métodos aceptados para calcular la dosis de radiación para el paciente: el modelo empírico, el modelo de superficie corporal y el modelo de partición. En los dos primeros, si el porcentaje de shunt pulmonar es >10%, la dosis se debe reducir entre un 20 y un 40% y si el shunt es > 20%, no debe administrarse el producto.

El modelo empírico acepta los márgenes de seguridad de las dosis conocidas a partir de datos clínicos previamente publicados y que se resumen en administrar dosis de 2.0, 2.5 o 3.0 GBq en función de que el porcentaje de tejido tumoral en el hígado sea inferior al 25%, entre el 25% y el 50% o superior al 50%, respectivamente.

El método de superficie corporal es el más comúnmente usado y en él varía la actividad del itrio-90 a administrar, en función de la superficie corporal y la extensión del tumor dentro del hígado según la siguiente fórmula: dosis en GBq =(SC-0,2)+(% afectación hepática /100). La mayoría de pacientes recibirán entre 1,3 y 2,5GBq de itrio-90 para una irradiación hepática total.

El metódo del modelo de partición implica la selección de dosis de radiación seguras para el hígado normal y el pulmón y la implantación de la máxima actividad posible para no exceder esos límites. Este modelo, además de resultar algo engorroso, sólo puede usarse cuando la masa tumoral ocupa un área bien delimitada del hígado, por lo que casi exclusivamente se emplea en los pacientes con hepatocarcinoma.

Implantación

Recibido el vial para un paciente, se determina la actividad en el vial de transporte, se calcula el volumen que debe ser retirado para administrar al paciente la dosis de radiación necesaria y se verifica la actividad de la cantidad de esferas extraídas. Esta dosis puede administrarse usando tanto un catéter permanente, conectado a un reservorio como un catéter temporal introducido por vía transfemoral. Este último método permite tener un control completo del punto exacto en el que se coloca el catéter y permite comprobar reiteradamente la posición del catéter durante todo el procedimiento y asegurarse de que no se produce reflujo de esferas a otros órganos. Esto se consigue inyectando medio de contraste durante la administración. Las esferas deben ser administradas muy lentamente para evitar el reflujo accidental hacia otros órganos. Si los tumores afectan sólo a un lóbulo, el catéter puede colocarse para inyectar selectivamente en la arteria que da riego a ese lóbulo.

 

Los riesgos

Los efectos adversos comunes después de recibir SIR-Spheres^® son resultado de un ligero síndrome postembolización e incluyen fiebre, alteración leve a moderada en las pruebas de función hepática (GOT, fosfatasa alcalina, bilirrubina), dolor abdominal, náuseas, vómitos y diarrea. El más frecuente es el dolor abdominal inmediatamente después de la administración de las esferas, que habitualmente cede con analgésicos de rango intermedio.

Las posibles complicaciones debidas a la alta radiación de otros órganos, incluyen la pancreatitis y gastritis agudas, y la neumonitis y hepatitis por irradiación. Utilizando los factores de corrección señalados, más del 90% de los pacientes reciben dosis de irradiación pulmonar inferiores a 20 Gy y la neumonitis aparece por dosis acumuladas superiores a 50 Gy, que sólo se alcanza con tratamientos múltiples. Con respecto al hígado, el umbral para el desarrollo de hepatitis actínica en pacientes cirróticos está calculado en 70 Gy.

Algunos pacientes pueden desarrollar gastritis después del tratamiento, como resultado de la irradiación desde el lóbulo hepático izquierdo si éste está afectado por tumor. Para reducir las complicaciones gástricas, se emplean inhibidores de la secreción ácida gástrica durante unas semanas después del tratamiento.

 

Las indicaciones y contraindicaciones

Hasta la fecha, el grueso de la experiencia publicada de la irradiación hepática selectiva con SIR-Spheres^® se centra en dos procesos: el hepatocarcinoma y las metástasis hepáticas de tumores colorrectales. Pero muchas otras situaciones clínicas y subtipos histológicos han sido tratados con éxito desigual, de forma que el uso de SIR-Spheres^® está autorizado para el tratamiento de pacientes con cáncer de hígado avanzado, no operable.

El requisito inicial para la indicación es, evidentemente, que el hígado aloje idealmente toda la carga tumoral del paciente. Sin embargo, la irradiación hepática selectiva puede constituir un buen tratamiento paliativo cuando el pronóstico depende críticamente de la afectación hepática, aunque exista enfermedad extrahepática, de forma que, en cualquier caso, nos aseguremos que el control del tumor dentro del hígado será beneficioso para el paciente.

Contraindicaciones absolutas a la irradiación hepática selectiva con SIR-Spheres^® son:

· el tratamiento previo con irradiación externa del hígado;

· ascitis o insuficiencia hepática clínica o analítica;

· un shunt pulmonar del flujo sanguíneo de la arteria hepática de más de 20%;

· anomalías de la vascularización hepática que pudieran producir un reflujo significativo de la sangre arterial hepática al estómago, páncreas o intestino;

· tratamiento con capecitabina en los dos meses previos, o previsión de tratamiento con capecitabina en cualquier momento después del tratamiento con SIR-Spheres^®;

· trombosis completa de la vena porta.

 

La experiencia

En el tratamiento del hepatocarcinoma no existen estudios que incluyan un grupo control no tratado o que recibiera radioesferas no activas. Sin embargo, los resultados publicados de más de un centenar de pacientes tratados en las series más extensas son alentadores: descenso de marcadores superior al 50% en más del 90% de los pacientes y remisiones radiológicas parciales en más del 30% de los pacientes, llamativamente de aparición tardía (entre los 4 y los 10 meses después del tratamiento).

La experiencia en los pocos casos en que la respuesta al tratamiento permitió la resección de la masa remanente es interesante, ya que demuestra que la respuesta histológica no es paralela a la radiológica (como ocurre tras la embolización arterial) y que el interior del tumor, menos vascularizado, es la zona más resistente al tratamiento.

En el tratamiento de las metástasis hepáticas de cáncer colorrectal, a partir de una buena experiencia inicial en estudios no controlados, con remisiones de marcadores y supervivencias notables, se han realizado dos ensayos clínicos randomizados de tamaño muestral pequeño. Uno compara la quimioterapia intraarterial con FUDR y la combinación de este tratamiento con la IHS en 74 pacientes; el otro compara la quimioterapia sistémica con 5-FU y Leucovorin y la combinación de este tratamiento con la IHS, en 21 pacientes. Los resultados de ambos pueden resumirse en que existen pruebas razonables de que la combinación es más eficaz, tanto en inducir respuestas como en prolongar la supervivencia libre de progresión hepática y que, aunque no hay evidencia de que la combinación sea más eficaz en prolongar la supervivencia global, el diseño de los ensayos no permitiría detectar una diferencia moderada pero clínicamente relevante en este importante punto. Recientemente se han evaluado los resultados en 190 pacientes con cáncer colorrectal tratados en los EE.UU tras progresión a quimioterapia de primera y segunda línea y seguidos sin tratamiento posterior. Las tasas de respuesta observadas a 2 meses fueron del 35% por TAC, 70% por CEA y 90% por PET, y la supervivencia media fue superior a 12 meses. Hasta un 30% de los pacientes presentó toxicidad grado 3, que incluyó náuseas, dolor y astenia, pero no se observó daño por irradiación que pusiera en peligro la vida de los pacientes.

Además, existe una cierta experiencia, comunicada a congresos pero no publicada en forma de artículo original, en el tratamiento de las metástasis hepáticas de otros primarios, en las que destaca la alta actividad en los tumores neuroendocrinos (especialmente carcinoides) pero también en las metástasis de carcinomas de origen desconocido y metástasis aisladas de adenocarcinoma de mama.

 

Las limitaciones

La limitación más importante de la técnica es la dificultad para establecer de antemano las posibilidades de respuesta, que dependen fundamentalmente de la dosis de radiación suministrada al tejido neoplásico. De la experiencia en pacientes con hepatocarcinomas no resecables, conocemos que la tasa de respuestas y la supervivencia dependen de la dosis que realmente recibe el tumor, y son clínicamente relevantes (90% de RP) cuando todos los nódulos reciben al menos 120 Gy. Pero en pacientes con tumores múltiples, no es posible estimar este dato a partir del simulacro con macroagregados de albúmina.

 

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