REVISIONES

 

Lamotrigina en el dolor neuropático: revisión bibliográfica

Lamotrigine in neuropathic pain: a review

 

 

T. López-Correa¹, M. C. Vargas¹, B. Doménech¹, F. J. Sánchez-Montero², J. I. Santos², C. Muriel³

¹ Residente de Anestesiología y Reanimación.
² FEA de Anestesiología y Reanimación
³ Jefe de Servicio de Anestesiología y Reanimación. Catedrático de Anestesiología y Reanimación.
Hospital Universitario de Salamanca.

Dirección para correspondencia
 

 

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RESUMEN

El dolor neuropático es una forma de dolor crónico provocada por una lesión o enfermedad del sistema nervioso, central o periférico. Dicho dolor supone un gran desafío, ya que habitualmente no responde a los tratamientos habituales. Una mejoría significativa se ha obtenido al tratar este tipo de dolor con fármacos anticonvulsivantes. Esta mejoría es debida al efecto neuromodulador de estos fármacos. En los últimos años se han introducido nuevos antiepilépticos en la práctica clínica.
La lamotrigina es un nuevo fármaco antiepiléptico que estabiliza las membranas neuronales al bloquear los canales del sodio voltaje-dependiente e inhibir la liberación presináptica de glutamato. Diversos estudios han demostrado la eficacia de la lamotrigina en varias formas de dolor neuropático. Este trabajo aporta una revisión de la farmacología, de las evidencias clínicas de eficacia y de la seguridad de la lamotrigina en el tratamiento del dolor neuropático.

Palabras clave: Dolor neuropático, lamotrigina, anticonvulsivantes.

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SUMMARY

Neuropathic pain, a form of chronic pain caused by injury to or disease of the peripheral or central nervous system, is a formidable therapeutic challenge to clinicians because it does not respond well to traditional pain therapies. Significant improvement of neuropathic pain has been achieved with studies that have demonstrated efficacy of newer anticonvulsants in relieving this type of pain, by having a neuromodulatory effect on the hyperexcitable damaged nervous system. In recent years, several new-generation antiepileptic drugs have been introduced in clinical practice.
Lamotrigine is a new antiepileptic drug that stabilizes neural membranes by blocking the activation of voltage-sensitive sodium channels and inhibiting the presynaptic release of glutamate. Full length reports have demonstrated the efficacy of lamotrigine in the treatment of various forms of neuropathic pain. The present drug profile provides a review of the pharmacologic properties of lamotrigine, the clinical evidence related to its efficacy and safety, in the treatment of neuropathic pain.

Key words: Neuropathic pain, lamotrigine, anticonvulsivants.

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1.  Introducción

a) Definición de dolor neuropático

La Asociación Americana para el Estudio del Dolor define a éste como “una experiencia sensitiva y emocional desagradable causada por un daño tisular real o potencial”, cuya función es informar a los centros superiores de la situación del ambiente externo e interno del organismo (1). Se estima que en Estados Unidos, al menos un 1,5% de la población padece algún tipo de dolor neuropático.

b)  Tratamiento del dolor neuropático (2)

En el dolor neuropático, los analgésicos periféricos y antiinflamatorios no esteroideos son insuficientes para lograr un óptimo control del dolor, por lo que se precisa como fármacos de primera línea aquellos de acción central: antidepresivos, antiepilépticos, etc. Es importante asumir que un solo tipo de fármacos no conseguirá eliminar todos los síntomas del dolor neuropático. Dado que este tipo de dolor está causado en última instancia por un área que, al ser lesionada, genera una zona de actividad anormal del impulso nervioso similar a un foco epileptiforme, los fármacos anticomiciales se postularon como una interesante arma terapéutica. Así se hicieron muy populares en el pasado la difenilhidantoína o la carbamacepina, que se han ido desterrando con la progresiva aparición de efectos secundarios, tales como la ataxia, desorientación, leucopenia, etc. Actualmente se ha focalizado el interés en los anticomiciales de nueva generación, como la gabapentina, la lamotrigina y la pregabalina.

 

2.  Lamotrigina: Farmacología (3)

a) Mecanismo de acción

La lamotrigina (LTG) está implicada en inhibición a distintos niveles de la cadena de producción del dolor neuropático: modulando los receptores NMDA, controlando la liberación del glutamato y favoreciendo la expresión de genes y la fosforilación de distintos receptores y canales iónicos.

Así, la LTG puede modular neuronas a nivel central previniendo el influjo del calcio, tanto mediante la pérdida del bloqueo de los receptores NMDA por el magnesio, como sobre los canales de calcio voltaje-dependientes. Incluso, si llega a producirse la despolarización, puede restaurar el potencial de membrana abriendo canales de potasio. Según Grunze y cols (1998) (4), se precisan niveles plasmáticos de 2-20 milimoles por litro para lograr la inhibición de los canales de sodio y los canales de calcio tipo L y N, y niveles de 25 milmol/L para inhibir los canales de potasio.

b)  Farmacocinética

La lamotrigina ejerce su acción bloqueando los canales de sodio voltaje-dependiente, inhibiendo así la liberación de neurotransmisores excitadores, como el glutamato.

Se absorbe óptimamente por vía oral, siendo su biodisponibilidad de aproximadamente el 98%. Alcanza su pico plasmático entre 1 y 4 horas tras su administración oral. La ingesta concomitante de alimentos retrasa su absorción, aunque no reducen la cantidad total absorbida. Su unión a proteínas es de un 55%; sin embargo, no se ha observado mayor toxicidad del fármaco en estados de hipoproteinemia.

El metabolismo es hepático, a través de las UDP-glucuronil-transferasas, trasformándose en glucurónido conjugado, que se elimina en su mayoría por la orina (sólo un 2% lo hace por las heces). Un 10% del fármaco se elimina de forma inalterada. La LTG induce su propio metabolismo dependiendo de la dosis, pero no se ha demostrado que induzca o inhiba el metabolismo de otros fármacos.

Ni el aclaramiento ni la semivida se ven alterados por la dosis del fármaco. Se han objetivado cambios en estos parámetros en función de la edad o de la administración concomitante con otros fármacos. En los niños el aclaramiento es mayor y la semivida menor que en los adultos. No se han observado cambios significativos en el metabolismo de la LTG en ancianos. La administración de fármacos inductores enzimáticos, como la carbamacepina o la fenitoína, disminuyen su semivida, mientras que otros, como el valproato, la aumentan.

c) Efectos secundarios

1. Erupción cutánea: La aparición de erupciones cutáneas se sitúa en un 10% de los casos. Suele ser una erupción maculopapular de escasa importancia que aparece las primeras semanas de tratamiento. Sólo en 1/1.000 pacientes adultos esta reacción cutánea se presenta de forma más grave, como un síndrome de Stevens Johnson o una necrolisis tóxica epidérmica (síndrome de Lyell). La posibilidad de efectos adversos graves es más frecuente en niños. El riesgo de aparición de esta complicación se ha asociado a una administración inadecuada del fármaco con dosis progresivas que exceden las recomendadas. También se ha observado mayor riesgo cuando se administra el fármaco junto con valproato, ya que éste inhibe el metabolismo de la LTG. La erupción cutánea es sólo otro síntoma más dentro del llamado síndrome de hipersensibilidad, que se caracteriza por fiebre y linfadenopatías, edema facial y alteraciones hematológicas y hepáticas, llegándose a observar en algunos pacientes CID y fallo multiorgánico. En ocasiones, la erupción cutánea no es evidente, y hay que sospechar el cuadro por la aparición de fiebre y linfadenopatías. Ante la aparición de este cuadro se debe suspender el tratamiento inmediatamente.

2. Otros efectos secundarios:

• Alteraciones del SNC: ataxia, incoordinación, visión borrosa, diplopía, cefalea, amnesia, etc.
• Angioedema.
• Alteraciones hematológicas: eosinofilia, leucopenia, trombopenia.
• Alteraciones gastrointestinales: náuseas, vómitos.
• Fallo o necrosis hepática.

3. La lamotrigina inhibe la dihidrofolato reductasa, por lo que puede interferir en el metabolismo de los folatos en tratamientos de larga duración. Sin embargo, no se han evidenciado cambios significativos en la concentración de la hemoglobina, el VCM y las concentraciones de folatos en suero y glóbulos rojos. No obstante, es recomendable una monitorización hematológica periódica (semestral o anual).

d) Modo de administración

La lamotrigina es un fármaco antiepiléptico indicado tanto en adultos como en niños (mayores de 2 años) para el tratamiento de distintos tipos de crisis epilépticas. Al igual que otros fármacos antiepilépticos, tiene utilidad en el tratamiento del dolor neuropático. Está contraindicado en casos de hipersensibilidad al fármaco.

La lamotrigina se presenta en comprimidos de 50, 100 y 200 mg, y en comprimidos dispersables de 5 y 25 mg. Sea cual sea su indicación, se deben tener en cuenta una serie de premisas a la hora de su administración:

•  El tratamiento se debe iniciar con dosis bajas e ir aumentando progresivamente su dosis a lo largo de varias semanas hasta alcanzar la dosis eficaz para cada patología. Esto es importante porque la mayoría de los efectos secundarios que aparecen con el fármaco se deben a dosis iniciales demasiado altas o a un aumento demasiado rápido.

•  La retirada del fármaco debe hacerse de forma progresiva, a menos que aparezcan efectos secundarios que indiquen su retirada inmediata.

•  La LTG induce su propio metabolismo dependiendo de la dosis, pero no parece producir alteraciones importantes en metabolismo de otros fármacos. Sin embargo, hay que ajustar la dosis cuando se administra con fármacos inductores enzimáticos o con otros, como el valproato, que inhiben su metabolismo.

•  En pacientes mayores de 65 años no se han observado cambios importantes en su metabolismo, por lo que no es necesario ajustar la dosis.

•  La dosis debe ajustarse en pacientes con insuficiencia hepática y en aquellos que presenten un fallo renal severo.

Deben considerarse algunas situaciones especiales antes de administrar lamotrigina:

Insuficiencia renal: Existe poca experiencia en el uso del fármaco en pacientes con insuficiencia renal y parece que la farmacocinética no se ve alterada. No obstante, se ha observado acumulación de su metabolito principal en estos pacientes, por lo que debe ser usada con precaución.

Insuficiencia hepática: En esta situación la dosis de LTG debe ser ajustada en función de la gravedad del cuadro. En grado B de Child-Pugh la dosis inicial y de mantenimiento se debe reducir en un 50%. En el grado C se disminuirá en un 75%.

Embarazo: Categoría C de la FDA. Los estudios con animales han mostrado toxicidad materna y fetal, muerte fetal, alargamiento del período de gestación, prematuridad y muerte postnatal; sin embargo, no se han objetivado efectos teratógenos en estos estudios. No existen actualmente estudios adecuados y bien controlados en humanos.

Lactancia: La LTG se excreta con la leche materna. Aunque no se han descrito efectos adversos en humanos, la experiencia es limitada, por lo que si su administración durante este período es necesaria se debe optar por lactancia artificial. Si se decide optar por la lactancia materna, deberá monitorizarse cuidadosamente al recién nacido para detectar precozmente posibles efectos adversos.

Existen interacciones farmacológicas (5) descritas con:

- Fenitoína y fenobarbital: producen descenso en las concentraciones séricas de LTG por su acción como inductores enzimáticos hepáticos. El felbamato parece carecer de dichas repercusiones.

- Carbamacepina: la LTG produce un aumento en las concentraciones séricas del metabolito activo de la CBZ (carbamacepina-epóxido), sin que las concentraciones séricas de CBZ se alteren.

-  Valproato sódico: reduce en un 20% el aclaramiento de LTG, probablemente porque ambos fármacos compiten por la glucoronización hepática, apareciendo concentraciones más altas, incluso el doble, de LTG produciendo erupciones cutáneas y otras reacciones tóxicas.

- Antituberculosos: el uso simultáneo de LTG con rifampicina produce concentraciones inesperadamente bajas de LTG por inducción enzimática. Sin embargo, la isoniazida actúa inhibiendo dicho metabolismo y aumentando los niveles de LTG, sin que se hayan observado indicios de toxicidad.

 

3. Lamotrigina en dolor neuropático

Webb y cols (6) diseñaron un estudio cruzado doble ciego, controlado con placebo, basado en el estudio del dolor inducido por frío en 12 voluntarios sanos. Cada paciente fue randomizado a recibir una dosis única de lamotrigina (300 mg), fenitoína (300 mg), dihidrocodeína (90 mg) o placebo. Hubo reducciones significativas en las puntuaciones de dolor obtenidas tras la administración de lamotrigina, fenitoína y dihidrocodeína, comparativamente con el placebo. El alivio máximo del dolor se obtuvo en la hora 1,25 después de la dosis en el caso de lamotrigina y dihidrocodeína, y en la hora 4,25 en el caso de la fenitoína. Por otro lado, hubo una asociación significativa entre la analgesia y las concentraciones plasmáticas de lamotrigina y fenitoína.

Los autores de este estudio sugerían que la lamotrigina y la fenitoína podrían tener un efecto analgésico aditivo cuando se usan en combinación con opioides.

Sin embargo, según otro estudio publicado por Lamb y cols (7), la combinación de LTG con dipipanona (opioide estructuralmente relacionado con la metadona) no incrementa la analgesia producida por el opioide en el hombre (a pesar de que esta potenciación sí se ha comprobado en estudios animales); en asociación, estos 2 agentes tienen efectos aditivos pero no sinergísticos. Por otro lado, Lamb (8) comprobó que las dosis de 300 y 600 mg de lamotrigina producían una analgesia similar a 4 y 8 mg de dipipanona, respectivamente.

Klampt y Postner (9) analizaron el efecto analgésico de LTG en voluntarios sanos, midiendo los potenciales quemosomatosensoriales evocados, sin obtener resultados concluyentes.

McCleane publicó en 1998 (10) un estudio prospectivo que incluyó a 300 pacientes con dolor crónico. En él estaban incluidos pacientes con diversos tipos de dolor nociceptivo (artritis reumatoide, dolores de origen ligamentoso lumbares o cervicales, tensosinovitis, etc.) y de dolor neuropático (dolor talámico, neuralgia postherpética, neuralgia del trigémino, neuropatía diabética, síndrome del dolor regional complejo, etc.). Se suministró una dosis de 50 mg de LTG al día durante la primera semana, aumentando 50 mg semanalmente, siempre y cuando no se presentaran síntomas adversos, hasta alcanzar los 200 mg/día. Un 54% de los pacientes no obtuvieron ningún beneficio, un 16% apreciaron una leve mejoría, un 25% manifestaron una significativa mejoría en su dolor y un 5% obtuvieron una remisión completa de su dolor. Los efectos secundarios comunicados más frecuentes consistieron en: 10% rash cutáneos, 7,3% náuseas y vómitos, 1% somnolencia, 1% insomnio, 1% pesadillas nocturnas. A pesar de que los resultados no fueron espectacularmente determinantes a favor de la LTG en este estudio, los autores sí destacaron una serie de particularidades de interés:

- la LTG era más eficaz con determinados componentes del dolor neuropático,
- algunos de los pacientes no volvían a presentar dolor pasado un tiempo tras el cese del tratamiento,
- en aquellos en los que reaparecía el dolor, el tratamiento podía no ser tan efectivo como al principio.

McCleane realiza al año siguiente un nuevo estudio (11), esta vez un ensayo doble ciego randomizado y controlado por placebo, compuesto por 100 adultos afectos de dolor neuropático que presentaran como mínimo tres síntomas propios de este tipo de dolor (sin diferenciar la etiología del mismo). Todos ellos habían sido tratados previamente con antiinflamatorios no esteroideos y codeína sin alcanzar un óptimo control del dolor. Se randomizaron mediante un sistema informático a un grupo tratamiento y un grupo placebo. El grupo tratamiento recibió una dosis de LTG de 25 mg/día durante las semanas 1 y 2, 50 mg/día durante las semanas 3 y 4, 100 mg durante la 5, 150 mg/día durante la semana 6, y 200 mg/día las semanas 7 y 8. 18 pacientes abandonaron el estudio por diversos motivos: náuseas, rash cutáneo, mal sabor de los comprimidos o ausencia de mejoría, y 74 finalizaron el estudio (36 tratamientos y 38 placebos). No se observaron cambios significativos (considerando este hecho como una reducción de al menos el 50% del dolor) en ninguna de las variables medidas, ni cuando la dosis de LTG alcanzó los 200 mg al día. Los resultados invitaban a pensar que la LTG no era efectiva para el tratamiento del dolor neuropático; no obstante, existían una serie de factores que podían haber influido en el desarrollo del ensayo. Así, por ejemplo, tomar una muestra tan heterogénea de pacientes con dolor neuropático no permitió ver si el fármaco era más efectivo en determinadas variedades del mismo, aunque en otras tuviese nula eficacia.

Diversas críticas (Devulder, 2000) (12) surgieron a este estudio, focalizadas la mayoría de ellas en resaltar que los resultados negativos podrían deberse en gran medida a un error en la dosis. La dosis máxima de LTG utilizada en este ensayo fue de 200 mg al día, cuando se han empleado dosis de hasta 600 mg diarios para lograr un aceptable control del dolor. Asimismo, el período de tiempo en el que se mantuvo el tratamiento (56 días) era insuficiente para inducir cambios en los complejos mecanismos de la modulación celular implicados en el dolor neuropático.

Otros autores han publicados series de casos sobre la utilización de la lamotrigina en el dolor neuropático; así, Di Vadi y Hamann (13) publican en 1997 su experiencia con dos pacientes (ver más adelante).

En 1999, Devulder y De Laat (14) realizan un estudio prospectivo con 20 pacientes con dolor neuropático crónico de diversos orígenes y que han sido resistentes a otras terapias. En todos ellos se inició la administración de LTG con 25 mg y fue lentamente en ascenso durante seis semanas, hasta 200 mg al día. En caso de no apreciarse mejoría, se suspendió la administración, y si la respuesta era leve se incrementó la dosis mensualmente. No se objetivó alivio del dolor en 10 pacientes. En 4 pacientes la mejoría fue temporal. El alivio del dolor se mantuvo durante un período de tiempo de 3 a 5 meses tras el período de estabilización, y posteriormente la mejoría fue desapareciendo. En 6 de los pacientes el alivio perduró más allá de los 5 meses tras el período de estabilización de la dosis.

a) Neuralgia del trigémino

Lunardi y cols (15) desarrollaron un estudio abierto y prospectivo a partir de 20 pacientes con neuralgia del trigémino, de los cuales 15 presentaban una forma esencial y otros 5 una forma sintomática coexistente con una esclerosis múltiple. Todos los pacientes habían tomado carbamacepina previamente (dosis de 200 a 1.600 mg/día), pero habían abandonado el tratamiento a causa de efectos secundarios graves.

Se alcanzó un alivio completo del dolor en 11 pacientes con la forma esencial (100-400 mg/día) y en los 5 pacientes con la forma sintomática (150-200 mg/día). Sólo un paciente sufrió efectos secundarios (rash cutáneo, que se resolvió al disminuir la dosis e incrementarla después de forma más lenta). A lo largo del período de seguimiento no hubo cambios, y los pacientes que experimentaron alivio del dolor permanecieron libres de éste.

Canavero y cols (16) presentaron una serie de 21 casos de pacientes afectos de neuralgia del trigémino idiopática, de los cuales 20 habían recibido previamente carbamacepina (con eficacia parcial o nula, y/o efectos secundarios) y 4 habían sido sometidos a algún tipo de cirugía.

El seguimiento de los pacientes, como promedio, era de 7,1 meses en el momento de efectuarse la publicación, en un rango de dosis de 150-600 mg diarios repartidos en varias tomas.

La LTG fue efectiva en el 81% de los pacientes. Presentaron una incidencia alta de rash (2-20% frente al 2-3% de la literatura), que se debió probablemente a la rápida titulación de las dosis de LTG.

Canavero también suministró LTG en 2 casos de neuralgia sintomática (16), consiguiendo un control completo (esclerosis múltiple) o casi completo (schwannoma vestibular) del dolor, a dosis de 150 mg 3 veces al día y de 150 mg al día, respectivamente.

Con posterioridad a estos estudios, Zakrzewska y cols (17) llevaron a cabo el primer ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo (PBO). El estudio, de diseño cruzado, se inició con 14 pacientes con neuralgia del trigémino refractaria. Los pacientes fueron randomizados en 2 grupos: LTG>PBO y PBO> LTG, que recibieron LTG y PBO, respectivamente, durante 14 días; después de un período de lavado de 3 días, se intercambiaron las medicaciones. Las dosis de LTG fueron de 50 mg (día 1), 100 mg (día 2), 200 mg (día 3) y 400 mg (días 4-14).

Para valorar la eficacia se establecieron distintos parámetros, basados en la puntuación del dolor y en la necesidad de medicación de rescate durante cada uno de los períodos de tratamiento.

Para dichos parámetros, LTG fue superior a PBO. En la evaluación global, los pacientes que recibían LTG se sintieron mejor que aquellos que tomaban PBO, y parece que también mejoraba su capacidad para lavarse la cara, peinarse y cepillarse los dientes.

Una observación a tener en cuenta en este ensayo es que los pacientes que recibieron LTG en el primer período de tratamiento mantenían su mejoría durante el segundo período, no pudiendo atribuirse este hecho a los niveles residuales de LTG en plasma, pues el período de lavado fue lo suficientemente largo para su aclaramiento. Ello podría deberse a la inhibición de la liberación de glutamato en el ganglio de Gasser, pero también podría ser debido al azar, teniendo en cuenta el pequeño tamaño muestral.

b) Neuropatía diabética

Di Vadi y Hamann (13) presentaron el caso de un hombre diabético de 48 años con dolor neuropático a nivel de ambos muslos (nervios femorales). El dolor era muy severo, con cualidades de quemazón y hormigueo (EVA=8), y la respuesta a AINE, opioides, benzodiacepinas, carbamacepina, amitriptilina y mexiletina, había sido escasa o nula, o limitada por los efectos secundarios.

El paciente comenzó a recibir LTG a dosis de 25 mg a días alternos, con alivio parcial del dolor (EVA=5). Se incrementó la dosis hasta 50 mg diarios, y el dolor se redujo aún más (EVA=3), sin efectos secundarios. A los 6 meses de seguimiento, el dolor aún permanecía bien controlado.

McCleane y cols (18) publicaron el caso de un paciente de 76 años con antecedentes de diabetes mellitus insulino-dependiente de 18 años de evolución, y que en los últimos 3 años refería dolor en ambos miembros inferiores (disestesias, formicación y dolores lancinantes), asociado a cierta debilidad muscular, decremento de los reflejos y abolición de la sensibilidad vibratoria.

El paciente había recibido varios tratamientos, con poco o ningún éxito. Comenzó a tomar LTG a dosis de 200 mg/día, consiguiendo la remisión del dolor en ausencia de efectos secundarios; a pesar de la posterior reducción de la dosis a 100 mg/día, al cabo de 12 meses de tratamiento se mantenían los beneficios conseguidos.

Eisenberg y cols (19) emplearon LTG en un estudio abierto con 15 pacientes afectados de neuropatía diabética. La dosis inicial de 25 mg/día se dobló semanalmente, hasta alcanzar los 400 mg/día.

En la mayor parte de los pacientes hubo una reducción importante de los valores medios de dolor cuantificados según la EVA, desde la segunda semana de tratamiento hasta la octava, así como una reducción mayor del 50% en la EVA para el dolor espontáneo, el frío y el dolor producido por un cepillo. Además, las puntuaciones según el Cuestionario de Dolor de McGuill también disminuyeron al final del estudio (p<0,01).

Basándose en los resultados de dicho estudio, Eisenberg y cols (20) diseñaron el primer ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. Se incluyeron inicialmente 59 pacientes, pero los resultados finales hacen referencia sólo a 53 sujetos (27 del grupo de tratamiento y 26 del grupo control). Durante 8 semanas se administró LTG al grupo de tratamiento, con dosis iniciales de 25 mg/día, que se fueron incrementando hasta 400 mg/día.

La intensidad del dolor se redujo significativamente con dosis de LTG de 200, 300 y 400 mg (p<0,001).

El perfil de efectos secundarios fue similar en ambos grupos, con excepción del rash cutáneo, que sólo apareció en 2 pacientes tratados con LTG, resolviéndose con brevedad al interrumpir el tratamiento.

c) Neuropatía asociada a infección por VIH

Simpson y cols (21) desarrollaron un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, con el fin de comprobar el efecto de la LTG asociada a la infección por VIH. Se randomizaron 42 pacientes VIH⁺ con polineuropatía sensorial distal establecida, en dos grupos: el de tratamiento con LTG (dosis incial de 25 mg diarios, incrementada progresivamente hasta una dosis máxima de 300 mg, mantenida entre las semanas 7 y 14), y el de control con PBO. 13 pacientes de los citados no completaron el estudio, por lo que finalmente se evaluaron 29 sujetos (de los cuales 20 recibieron PBO y 9 LTG). Ambos grupos eran comparables, salvo en el recuento de linfocitos CD4, que era significativamente mayor en el grupo tratamiento).

Como medida principal de la eficacia se tomó la Escala del Dolor de Grace, siendo la reducción de la sensación dolorosa significativamente mayor en el grupo de tratamiento con LTG (p=0,03), si bien esta superioridad de la LTG sólo se demostraba en aquellos pacientes que no habían recibido antirretrovirales neurotóxicos en las 8 semanas previas al inicio del estudio.

En cuanto a los efectos adversos, hay que reseñar que el rash cutáneo fue la causa que motivó el abandono de 5 pacientes asignados al grupo de tratamiento con LTG. Dicho rash apareció dentro de las 2 primeras semanas de tratamiento en 4 de los pacientes, y en ninguno de los casos se asoció con fiebre u otros síntomas sistémicos, desapareciendo con la suspensión del tratamiento. La incidencia de rash en estos pacientes fue superior a la observada en estudios sobre epilepsia, y tal vez este hecho podría deberse a una disregulación del sistema inmune o a la sensibilización previa a otros agentes.

Este estudio tiene dos limitaciones principales: 1) El pequeño tamaño muestral, lo que condiciona una menor potencia, con la posibilidad de que existan diferencias significativas entre los grupos que hayan podido pasar desapercibidas. 2) La alta tasa de abandonos, que por el tipo de análisis realizado (por intención de tratar) podría conducir a una sobreestimación del efecto del tratamiento.

Con posterioridad a este ensayo, y con la finalidad de superar sus limitaciones y extraer unas conclusiones más fiables, Simpson y cols (22) desarrollaron otro estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, a partir de 227 pacientes con polineuropatía sensitiva distal asociada a infección por VIH.

En este caso también se tomó como medida principal de la eficacia la Escala de Dolor de Grace, pero para el análisis sólo se consideraron los pacientes que habían completado el estudio (172 en total), y la randomización fue estratificada de acuerdo con el uso concomitante (92 pacientes) o no (135 pacientes) de terapia antirretroviral neurotóxica (TAN).

Durante 7 semanas los pacientes recibieron PBO o dosis crecientes de LTG, y en las 4 semanas posteriores, PBO o una dosis de mantenimiento de LTG, respectivamente (400 mg/día y 600 mg/día en aquellos que recibían inductores enzimáticos). Se permitió el consumo de analgesia de rescate, y la terapia neuromoduladora previa se mantuvo.

Contrariamente a las conclusiones del estudio precedente, la LTG no era superior al PBO en la muestra global ni en los subgrupos, al final de la fase de tratamiento, pero en aquellos pacientes que recibían TAN, la reducción en la puntuación de la Escala de Grace era significativamente mayor para LTG que para PBO (p=0,004). Lo mismo sucedía con la EVA (p=0,03) y con la impresión subjetiva de los pacientes (p=0,02) y objetiva de los clínicos (p=0,008) acerca de la mejoría del dolor. Un hecho sorprendente es que la respuesta al PBO era mucho más importante y sostenida entre los pacientes que no recibían TAN.

El perfil de efectos secundarios fue similar en ambos grupos (LTG vs PBO), siendo los más comunes el rash, las náuseas y la cefalea. A diferencia de lo que ocurría en el estudio previo, la interrupción del tratamiento a consecuencia de rash cutáneo fue similar en los pacientes tratados con LTG que en quienes recibían PBO; ello podría ser debido a la escalada de dosis más lenta en el presente estudio. Por otro lado, el uso de LTG no se asoció con efectos adversos neurológicos, en contraposición con lo que sucede en los pacientes epilépticos tratados con este fármaco, en los que tal vez dichos efectos podrían ser atribuidos a la propia epilepsia o a los otros anticomiciales empleados conjuntamente.

Por tanto, a juicio de los autores, la LTG se perfila como una opción válida para la neuropatía moderada asociada a la terapia antirretroviral en los pacientes seropositivos, permitiendo mantener dicha terapia y optimizar el control virológico.

d) Esclerosis múltiple

McCleane y cols (23) publicaron un caso de dolor neuropático en extremidades inferiores, asociado a un cuadro de esclerosis múltiple, en el que se inició tratamiento con LTG a dosis de 50 mg/día, incrementándose a razón de 50 mg/semana, hasta alcanzar los 200 mg/día, momento en que el dolor desapareció. El tratamiento se mantuvo durante 6 meses, y posteriormente se retiró, con lo que apareció el dolor de nuevo; al reanudar el tratamiento con LTG a dosis de 200 mg/día, la sensación dolorosa se alivió por completo, pero fue necesario suspender de nuevo el fármaco por la aparición de un rash cutáneo.

Solaro y cols (24) emplearon LTG para el tratamiento de un paciente con síndrome de Down y dolor paroxístico disestésico asociado a esclerosis múltiple. El tratamiento con LTG a dosis de 400 mg diarios alivió el dolor, pero produjo letargia y debilidad de miembros inferiores, por lo que se redujo la dosis a la mitad y se añadió gabapentina, con reducción de la frecuencia e intensidad del dolor.

Cianchetti y cols (25) elaboraron un estudio abierto con 21 pacientes que presentaban fenómenos dolorosos asociados a una esclerosis múltiple, parestesias con sensación de quemazón, dolor y espasmos tónicos dolorosos.

Los pacientes no habían respondido a las dosis máximas de otros tratamientos. La LTG se añadió al tratamiento previo, con dosis iniciales de 25 mg diarios, que se incrementaron semanalmente en 25 mg hasta alcanzar los 100 mg/día, y posteriormente en 50 mg hasta conseguir el alivio del dolor o una dosis máxima de 400 mg/día.

Con LTG, la mejoría en el dolor paroxístico fue de absoluta en 2 pacientes, importante en 5, moderada en 1 y nula en otro; en 8 de los pacientes, dicha mejoría se mantenía al cabo de 1 año. Los espasmos tónicos dolorosos también se aliviaron: por completo en 1 paciente, y de forma considerable en 4 pacientes, permaneciendo sin cambios en 3 pacientes; después de un año, 3 de estos pacientes continuaban con alivio de la sintomatología. El dolor continuo de las extremidades no varió en 5 pacientes, y mejoró significativamente en otro paciente, persistiendo la mejoría por sólo 4 meses.

e) Dolor central

Canavero y Bolnicazi (26) presentaron 4 casos de dolor de origen central, en los que se empleó LTG.

En todos los pacientes, el dolor era extremadamente severo, e incluso invalidante, y a menudo se asociaba a fenómenos paroxísticos. Las opciones terapéuticas ensayadas previamente habían sido inútiles o habían perdido su eficacia.

La LTG se administró en pautas diferentes, alcanzando dosis finales de 300 mg/día (un paciente), 450 mg/día (un paciente) y 600 mg/día (dos pacientes); en todos los casos se consiguió un alivio significativo del dolor, potenciado por la adición de amitriptilina en un caso asociado a siringomielia cervical. La respuesta clínica favorable tardó en aparecer entre 10-12 semanas. En dos de los pacientes se suspendió la LTG, con reaparición completa del dolor. En uno de los pacientes hubo un rash leve y transitorio.

Carrieri y cols (27) presentaron el caso de un varón con un síndrome talámico secundario a un infarto en la zona posterolateral del tálamo izquierdo, a consecuencia del cual experimentaba sensación de quemazón en la hemicara y el miembro superior derechos, sin paroxismos acompañantes.

Ante la mala respuesta y tolerancia a amitriptilina primero y carbamazepina después, se instauró tratamiento con LTG, a una dosis inicial de 50 mg diarios, que se aumentó semanalmente. La sensación de quemazón se redujo con 150 mg/día, y el dolor se controló por completo cuando se alcanzaron los 200 mg/día.

Después de 2 meses de tratamiento se suspendió la LTG, reapareciendo el dolor al mismo nivel de severidad; al reanudar la dosis previa de 100 mg 2 veces al día, se consiguió nuevamente el alivio completo del dolor.

Vestergaard y cols (28) diseñaron un ensayo aleatorio, cruzado, doble ciego y controlado con placebo, en un intento de probar la eficacia analgésica de la LTG en el dolor espontáneo y provocado en pacientes con dolor central posterior a un accidente cerebro-vascular (ACV).

Se randomizaron 30 pacientes en total; el estudio consistía en 2 períodos de tratamiento, de 8 semanas cada uno, separados por 2 semanas de lavado del fármaco. La dosis de LTG se incrementó 25 mg cada 2 semanas, desde 25 mg/día hasta 200 mg/día. El uso concomitante de antidepresivos, antipsicóticos, antiepilépticos o analgésicos no se permitía, con excepción del ácido acetilsalicílico (como antiagregante) o el paracetamol (como medicación de rescate). Se hizo un análisis por intención de tratar, de modo que los pacientes que habían recibido al menos una dosis de 200 mg de LTG o de PBO eran considerados en el análisis final.

Tanto el dolor continuo como el evocado por estímulos se cuantificó en una escala de 11 puntos (0-10). El parámetro principal valorado fue el promedio de dolor en la última semana de tratamiento con 200 mg diarios de LTG, clasificándose como respondedores aquellos pacientes con una reducción mayor o igual de 2 puntos.

El dolor basal, antes de comenzar el estudio, oscilaba entre 4 y 10 (media=6). Con LTG a la dosis máxima, el dolor se redujo (5), permaneciendo sin cambios (7) durante el tratamiento con PBO (p=0,01); no se demostraron diferencias estadísticamente significativas con dosis menores de 200 mg diarios. 12 de los pacientes se catalogaron como respondedores (44%).

Otros parámetros que se midieron secundariamente fueron: 1) La valoración global del dolor (moderado con LTG y severo con PBP; p=0,02). 2) El uso de medicación de rescate (diferencias no significativas). 3) Intensidad del dolor evocado (diferencia significativa para las gotas de acetona, pero no para el cepillado de dientes o la estimulación del cuero cabelludo).

La tasa de efectos secundarios fue similar con ambos tratamientos. 3 pacientes abandonaron el estudio durante la fase de tratamiento con LTG, por la aparición de rash, cefalea severa y dolor severo (no considerados en el análisis final).

Los autores concluyeron, pues, que: 1) La LTG a la dosis de 200 mg diarios tiene una efectividad moderada en el tratamiento del dolor de origen central post-ACV (disminuye el dolor en las escalas cuantitativas aproximadamente un 30%, pudiendo considerarse una reducción significativa si se tiene en cuenta la severidad de este tipo de dolor y la dificultad de tratamiento). 2) A dichas dosis, la LTG es bien tolerada, y los efectos secundarios suelen ser leves y transitorios.

No obstante, los autores reconocían ciertas limitaciones en este estudio: 1) La dosis de 200 mg/día de LTG probablemente sea demasiado baja, y su efecto quizás sería más pronunciado con dosis mayores (400 mg/día, como en la neuropatía periférica), y durante un tiempo más prolongado. 2) El diseño cruzado de los ensayos conlleva algunos problemas, que en este caso se han minimizado con un período de lavado prolongado, para evitar el efecto de arrastre. 3) En este estudio no se puede excluir el desenmascaramiento, ya que no se interrogó a los pacientes sobre el tratamiento que creían recibir en cada momento.

Los autores señalaron, por último, la necesidad de estudios que clarificasen el papel de los canales de sodio en la hiperexcitabilidad neuronal asociada al dolor después de un ictus o de una lesión medular.

f) Otros dolores neuropáticos

Dolidze y cols (29) seleccionaron 27 pacientes con dolor neuropático secundario a neuroleucosis, en los que no se había conseguido alivio del dolor después del tratamiento analgésico intratecal.

Los pacientes se randomizaron en 2 grupos: A) 11 que recibían morfina oral en dosis de 120-320 mg/día; B) 17 que recibían LTG (dosis inicial de 50 mg, gradualmente incrementada hasta alcanzar el efecto analgésico o una dosis máxima de 200 mg diarios) y morfina (0-320 mg/día, con reducción progresiva de la dosis a medida que se incrementaba la de LTG).

Dentro del grupo B: 1) 6 pacientes alcanzaron una analgesia completa el día 20 de tratamiento, suspendiéndose la morfina; 2) 8 pacientes consiguieron un alivio relativo del dolor entre los días 5 y 20, quedando muy reducida la dosis de morfina (40-80 mg diarios); 3) 3 pacientes no lograron ningún progreso.

Así, los autores concluyeron que la LTG en dosis de entre 50 y 200 mg tiene un efecto analgésico obvio en el dolor neuropático asociado a la neuroleucosis.

Finnerup y cols (30) desarrollaron un ensayo cruzado, doble ciego, controlado con placebo, a partir de pacientes con dolor asociado a lesión de la médula espinal. 22 pacientes completaron el estudio, que constaba de 1 semana de seguimiento basal y 2 períodos de tratamiento (LTG con incrementos graduales hasta 400 mg diarios y PBO), separados por otro período de 2 semanas de lavado. La medida principal de la eficacia fue una escala numérica del dolor (0-10).

No se encontró ningún efecto significativo de la LTG, pero los pacientes con lesión incompleta tenían un beneficio significativo con el tratamiento, y los pacientes con dolor evocado por estímulos eran más proclives a responder favorablemente a la LTG. Los efectos secundarios fueron equiparables con ambos agentes.

Di Vadi y Hamann (13) presentaron el caso de un paciente de 56 años con neuralgia facial atípica en la encía inferior, a nivel del segundo premolar derecho. El dolor era intenso y muy severo (EVA=7). La carbamacepina proporcionó cierto alivio del dolor (VAS 4), pero sólo de forma transitoria.

La LTG se prescribió inicialmente a dosis de 50 mg diarios, y se incrementó progresivamente hasta 400 mg después de 4 meses, logrando un control óptimo del dolor (desaparición completa) y persistiendo la mejoría al cabo de 6 meses.

McCleane (31) ensayó la administración de LTG a 8 pacientes con síndrome de dolor regional complejo (SDRC)tipo 1, en los que el bloqueo simpático había sido inefectivo o rechazado por el paciente. Previamente al tratamiento con LTG, el dolor era marcadamente intenso (EVA=9 en 5 pacientes, y 6, 7 y 8 en los 3 restantes).

La dosis inicial de LTG fue de 50 mg diarios, que se fue aumentando paulatinamente hasta alcanzar una analgesia satisfactoria.

En todos los pacientes hubo una marcada reducción de los niveles de dolor espontáneo (EVA=6-0), siendo este efecto aparente con dosis de entre 100 y 300 mg diarios (mantenimiento: 200-600 mg). Además, la LTG contribuyó a disminuir la tumefacción y las alteraciones en la coloración de la piel.

Por tanto, la LTG se perfila como un agente que puede aliviar el dolor y las alteraciones vasomotoras del SDRC en los pacientes en los que el bloqueo simpático no es útil o está contraindicado por alguna causa.

Harbison y cols (32) también han comunicado el empleo con éxito de LTG en 3 pacientes con las siguientes condiciones dolorosas: 1) dolor del miembro fantasma e hipersensibilidad del muñón; 2) neuralgia postherpética; 3) causalgia.

En todos los pacientes había dolor asociado a hiperalgesia, con refractariedad a los distintos tratamientos ensayados (AINE, antidepresivos, antiepilépticos, opiáceos). En todos los casos, el dolor mejoró mucho con 50 mg diarios de LTG (en asociación con sulfato de morfina en los casos 1 y 3, con respuesta en tan sólo 3 días), y el alivio fue aún mayor al aumentar la dosis a 150 mg diarios (casos 1 y 2).

Cannals y cols (33) desarrollaron un estudio en el que se suministró LTG a 30 pacientes con dolor neuropático, en algunos casos de origen oncológico. La respuesta fue positiva, y los autores llegaron a la conclusión de que la LTG puede tener un efecto analgésico intrínseco en los pacientes con dolor neuropático, que es más evidente cuando el fármaco se administra como monoterapia.

 

4. Conclusiones

De todo lo expuesto podemos deducir que la lamotrigina puede considerarse una alternativa eficaz y relativamente segura a los fármacos usados tradicionalmente para el tratamiento de ciertas condiciones dolorosas neuropáticas.

Su mayor utilidad se debe a su potencial para el alivio del dolor refractario a otros tratamientos (médicos e incluso quirúrgicos), probablemente a la mayor duración en el tiempo de su efecto beneficioso y a un perfil de efectos secundarios más recortado que el de otros fármacos equiparables (como carbamacepina, fenitoína o amitriptilina).

 

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Dirección para correspondencia:
Francisco J. Sánchez Montero
Servicio de Anestesiología y Reanimación
Hospital Universitario de Salamanca
Paseo San Vicente, 58-132
37007 Salamanca
e-mail: francisjsm@ono.com

Recibido: 11/4/2006
Aceptado: 17/4/2006