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INTRODUCCIÓN
El uso del cáñamo se remonta a los principios de la civilización, cuando el hombre comienza a domesticar las plantas para su propio beneficio. La utilidad del cannabis va desde su empleo textil hasta su uso terapéutico en distintas enfermedades, con mayor o menor éxito. El aislamiento del tetrahidrocannabinol (THC) y el cannabidiol (CBD), dos de sus principios activos, a mediados del siglo XX, permitió profundizar en el conocimiento del sistema endocannabinoide y en la búsqueda de nuevas dianas farmacológicas. Posteriormente se identificaron los receptores cannabinoides CB1 y CB2 y se completó así la descripción del sistema endocannabinoide, un complejo sistema de neurotransmisión ampliamente distribuido por el sistema nervioso central (SNC) y con múltiples interrelaciones con otros sistemas sensoriales.
El sistema endocannabinoide regula múltiples funciones tanto a nivel central como periférico, incluyendo el control de la información nociceptiva y del dolor, lo que le confiere además un gran interés desde el punto de vista farmacológico.
Tras la identificación de los receptores cannabinoides, el descubrimiento de ligandos endógenos selectivos y enzimas para la biosíntesis y degradación de dichos ligandos ha ofrecido la posibilidad de comprender que este sistema ejerce, en general, un efecto neuromodulador inhibidor en mamíferos, siendo además muy relevante la presencia de estos receptores en células no neuronales, como las células inmunitarias y las células gliales 1,2,3,4. Al igual que en el caso del sistema opioide endógeno, forma una compleja red funcional, presente en prácticamente para todos los organismos 5,6. De hecho, en algunos territorios concretos, se ha descrito una colocalización con los receptores opioides, lo que contribuye a reforzar la idea de papel regulador de la nocicepción que juega el sistema cannabinoide endógeno a partir de sus dos principales (que no únicos) receptores denominados CB-1 y CB-2.
Los receptores CB1 están ampliamente distribuidos por el SNC, siendo uno de los receptores acoplados a proteína G más abundantes (si no el más) en el cerebro de los mamíferos 7,8, lo que justifica su rol en los efectos psicotrópicos de los cannabinoides. Es importante valorar, en cualquier caso, que los receptores CB1 están igualmente presentes en algunos tejidos periféricos. Por el contrario, los receptores CB2 están ausentes o se expresan en niveles bajos en los tejidos del SNC y, además de en las neuronas periféricas, están presentes en la glía y en las células del sistema inmunitario, lo que les exime de efectos secundarios psicotrópicos. En relación con esta distribución, se ha descrito, por otro lado, que los receptores CB2 pueden sobreexpresarse en algunos tejidos en condiciones de inflamación 9.
El uso de modelos animales ha permitido entender los mecanismos por los que los endocannabinoides modulan la excitabilidad de las neuronas nociceptivas y, por tanto, su papel en la transmisión del dolor. A diferencia de otros sistemas de neurotransmisión, los endocannabinoides actúan en la sinapsis de forma retrógrada, es decir, se generan postsinápticamente pero actúan sobre los receptores de la membrana presináptica, reduciendo la liberación de neurotransmisores excitadores 10,11. Al actuar también sobre las células gliales, la activación de los receptores CB modula igualmente las interacciones glia-neurona o neurona-inmunocitos a lo largo del sistema nervioso periférico y central 12,13.
Aun cuando la evidencia científica demuestra, sin dejar lugar a dudas, la eficacia de los cannabinoides en la modulación e inhibición de la señal nociceptiva y en los procesos de cronificación del dolor denominados sensibilización (periférica y central), las dificultades a la hora de trasladar esta evidencia preclínica a la realidad clínica son importantes (Tabla I).
FARMACOLOGÍA CANNABINOIDE
En la actualidad, solo cuatro medicamentos selectivos cannabinoides están disponibles: Cesamet® (nabilona), Marinol® (Δ-9-tetrahidrocannabinol+dronabinol) y Sativex® (Δ-9-tetrahidrocannabinol+cannabidiol) y Epidyolex® (cannabidiol) indicados como tratamiento analgésico en el dolor oncológico y/o manejo del dolor neuropático, para dos formas raras de epilepsia (el cannabidiol) y la espasticidad asociada a la esclerosis múltiple. Estudios en animales proponen su utilidad en otros tipos de dolor, no solo por su efecto analgésico, directo, sobre el sistema nociceptivo, sino por la modulación de otros efectos como estado de ánimo, sueño, etc. Como con cualquier abordaje farmacológico, el uso de agonistas cannabinoides, ya sean sintéticos o de origen vegetal, no está exento de efectos secundarios que deben ser tenidos en cuenta, tanto cuando se administran de forma aguda como crónica.
El efecto analgésico de los cannabinoides se conoce desde hace siglos, empleándose tradicionalmente preparados de la planta Cannabis sativa por su efecto analgésico, pero hasta finales de la década de 1960 no se identificó su principal componente activo (Δ9-tetrahidrocannabinol)14, y no fue hasta la década de 1990 cuando se descubrieron los receptores cannabinoides CB1 y CB21,4 y se pudo comenzar a aclarar sus mecanismos y lugares de acción15,16,17,18,19,20.
Los componentes del sistema endocannabinoide incluyen los receptores cannabinoides acoplados a proteínas G inhibidoras (CB1 y CB2), sus ligandos endógenos anandamida (AEA) y 2-araquidonil glicerol (2-AG), y sus sistemas enzimáticos de síntesis y degradación. Estos componentes se expresan de forma ubicua a lo largo de las vías nociceptivas. Como ya se ha comentado, se generan bajo demanda en respuesta a altos niveles de actividad sináptica y producen efectos antinociceptivos a corto plazo, principalmente a través de su unión a los receptores CB1 ubicados en las neuronas nociceptivas. Así, la transmisión nociceptiva se puede modular en múltiples sitios: en la periferia21, el asta dorsal de la médula espinal 22-26 y en regiones cerebrales asociadas con el dolor.
Desde un punto de vistas farmacológico, existen diversas estrategias para activar este sistema, ya sea modulando los enzimas implicados en la síntesis y degradación o activando los receptores específicos, mediante fármacos de nueva síntesis o derivados de alguno de los componentes de la planta.
Enzimas
Como se ha comentado, en situaciones de traumatismo, lesión tisular o inflamación, se produce un aumento de los niveles de endocannabinoides 27 en un intento de provocar un efecto analgésico endógeno. Debido a ello, una de las estrategias farmacológicas consiste en bloquear los enzimas que degradan los endocannabinoides y así aumentar la analgesia endógena sin los efectos secundarios sistémicos. La amida hidrolasa de ácidos grasos (FAAH) se identificó como la principal enzima que degrada los endocannabinoides, como la AEA, por lo que se han desarrollado varios tipos de inhibidores de la FAAH, con una alta especificidad, lo que provoca un aumento significativo de los niveles de AEA, tanto en el SNC como en los tejidos periféricos28.
Las propiedades analgésicas y antinflamatorias de los inhibidores de la FAAH han sido evaluadas en modelos preclínicos de dolor inflamatorio. Estos modelos se basan en la aplicación de sustancias nocivas en la pata del roedor, lo que provoca inflamación (edema) y un comportamiento nociceptivo medible, que puede incluir alodinia e hiperalgesia. Se ha demostrado que los inhibidores de FAAH suprimen el dolor inflamatorio inducido tanto por formalina29 como por carragenina30 y adyuvante de Freund (CFA)31. El efecto de los inhibidores de la FAAH modula la respuesta tanto de los receptores CB1 como los CB231,32, aun cuando el receptor CB2 está más implicado en el dolor inflamatorio, ya que las células inmunitarias periféricas y las células gliales expresan principalmente este subtipo de receptor.
La monoacilglicerol lipasa (MAGL) ha sido identificada como la principal enzima responsable de la degradación del 2-AG33. 2-AG es el principal endocannabinoide presente en el SNC 34 y responsable de la mayoría de las respuestas sinápticas endógenas derivadas la activación del receptor CB135. La administración de inhibidores de la MAGL aumenta los umbrales de respuesta de los animales sometidos a estímulos térmicos y mecánicos en modelos de inflamación periférica26,36,37, visceral y gastrointestinal38,39, apareciendo igualmente otros efectos farmacológicos como la dependencia. Más recientemente, se ha desarrollado una nueva generación de inhibidores de MAGL con perfiles terapéuticos más atractivos 40. Estos compuestos producen efectos antinociceptivos en modelos de ratones con dolor agudo y crónico con ciertas propiedades cannabimiméticas reducidas 41.
Por otra parte, se ha comprobado que la inhibición de la FAAH, al aumentar los niveles de endocannabinoides, no solo provoca un efecto directo sobre la activación de los receptores CB, sino que modifica la respuesta inflamatoria aguda de una forma más global, actuando, por ejemplo, sobre los receptores TLR3, reduciendo la activación de la microglía y de los macrófagos proinflamatorios M1, y también la ansiedad experimental evaluada en los roedores 42.
Receptores
Por otro lado, el uso de agonistas y antagonistas cannabinoides nos ha permitido conocer la diferente implicación del sistema cannabinoide en el proceso del dolor. Se han utilizado y probado numerosos agonistas en diferentes modelos de dolor agudo e inflamatorio. Así, se ha podido demostrar que los cannabinoides juegan un papel importante en la modulación de las vías relacionadas con el bulbo rostromedial en situaciones de inflamación inducida por CFA a través de la modulación de GABA 43, lo que permite sugerir que la activación selectiva de los receptores CB2 puede tener un potencial terapéutico para tratar el dolor inflamatorio persistente, dándose además la circunstancia de que los receptores CB2 tienen una menor capacidad que los agonistas de los receptores CB1 para inducir tolerancia y efectos de abstinencia44, así como efectos secundarios psicotrópicos 45.
Una estrategia para evitar los efectos secundarios sistémicos de los cannabinoides consiste en emplear sistemas de administración local. Se ha comprobado su eficacia en modelos de dolor muscular inducido por suero hipertónico46, en dolor en la ATM, o en el músculo gastrocnemio, demostrándose que la administración local de agonistas CB fue más efectiva que la sistémica. Recientemente se ha demostrado47, utilizando un modelo de daño miofascial temporomandibular, que la activación de los receptores CB1 periféricos disminuye los niveles de NGF periférico, sugiriendo que la aplicación periférica de agonistas CB1 podría proporcionar alivio analgésico sin efectos secundarios centrales.
El receptor cannabinoide 2 también se expresa en las neuronas, incluidos los nervios que inervan el tejido sinovial, por lo que la activación de los receptores CB2 disminuye el dolor inducido en modelos de artrosis en ratas48.
La activación de otros receptores diferentes de los clásicos CB1 y CB2 también puede inducir efecto analgésico: el cannabidiol (CBD), una sustancia presente en el cannabis, es un cannabinoide no psicoactivo con potencial terapéutico para el tratamiento de varios tipos de dolor49,50,51. Los datos sugieren que la aplicación in vitro de CBD inhibe la señalización a través del receptor GPR55 presente en los osteoclastos52 y de los receptores TRP, produciendo una inhibición en la liberación de citoquinas como TNF-alfa de las células sinoviales53, siendo igualmente eficaz aplicado por vía transdérmica54. Esta vía de administración ha permitido reducir significativamente la inflamación de las articulaciones, el dolor espontáneo, la infiltración de células inmunitarias y el engrosamiento de la membrana sinovial de forma dosis dependiente sin efectos adversos.
Al igual que el CBD, otros componentes de la planta están siendo estudiados por su potencial analgésico. Uno de los más recientemente analizados es el cannabigerol (CBG), precursor de alguno de los productos finales de la planta. Este compuesto tiene capacidad para unirse tanto al receptor CB1 como al CB2, pero, igualmente, se une al receptor alfa-2 adrenérgico y al receptor de serotonina 5-HT1A55. Sus efectos analgésicos parecen ser especialmente relevantes en modelos animales de dolor neuropático, pero no inflamatorio56. Igualmente, otros compuestos derivados de CBG han mostrado efectos analgésicos, en este caso en modelos de dolor inflamatorio, reduciendo tanto la inflamación como las conductas nociceptivas. Es interesante indicar que, igualmente, fueron capaces de disminuir, de forma dosis dependiente, la expresión de componentes inflamatorios como el TNF57.
En la planta de cannabis sativa existen más de 100 cannabinoides diferentes, además de muchas otras sustancias que, clásicamente, se ha considerado que contribuían de alguna manera al efecto final derivado de la planta, en una idea denominada "efecto entourage", que explicaría que el efecto del consumo de la planta "completa" sería superior a la suma de los efectos de cada uno de sus componentes, lo que en farmacología se denomina sinergia. Algunas de esas sustancias se están estudiando en el laboratorio, con la idea de poder emplearlas de forma asilada como agentes terapéuticos, en este caso analgésicos o antihiperalgésicos. Es el caso de los terpenos, o terpenoides, de los que se han caracterizado más de 140. Así, por ejemplo, en modelos de dolor neuropático, como el inducido por ligadura del nervio ciático, se ha comprobado que algunos como el beta-cariofileno, el alfa-terpineol y el gamma-terpineno son capaces de revertir la alodinia y la hiperalgesia, de forma dosis dependiente y durante más de 3 horas cada uno de ellos. Aun cuando todos ellos mostraron afinidad por los receptores CB, su selectividad fue diferente sobre el receptor CB1 o CB2, así como la frecuencia e intensidad de los efectos secundarios clásicos de los cannabinoides, como el aumento de temperatura y disminución de la actividad locomotora, siendo aparentemente el beta-cariofileno el que mostró mejor perfil y mejor balance riesgo/beneficio58).
Muchos de los estudios sobre los efectos analgésicos de los cannabinoides se han llevado a cabo en modelos animales de dolor neuropático y de dolor oncológico, dos de los ámbitos en los que pueden tener más interés desde el punto de vista clínico; en el primer caso, por la falta de alivio total que se consigue con los fármacos disponibles actualmente, y en el segundo por los beneficios asociados derivados de sus efectos antieméticos, sedantes o ansiolíticos.
Uno de los modelos en los que se combinan ambos intereses es el modelo de dolor provocado por la administración de agentes antitumorales; estos pueden provocar, tanto en humanos como en animales de experimentación, un dolor neuropático bilateral que cursa con alodinia e hiperalgesia.
La conducta neuropática, inducida por la administración de paclitaxel, puede ser corregida por la administración de agonistas cannabinoides, tanto no selectivos, como selectivos del receptor CB2 59,60, y resultados similares se obtienen cuando la neuropatía es inducida por vincristina61. La administración local de cannabinoides puede igualmente reducir significativamente la alodinia mecánica selectivamente en la pata en la que se administra el fármaco, lo que sugiere que el efecto antialodínico puede lograse sin necesidad de que el fármaco alcance el sistema nervioso central, lo que sugiere una menor incidencia de efectos secundarios centrales.
Igualmente se han probado efectos relevantes cuando ciertos cannabinoides se aplicaron por vía oral, observándose una reducción en la neuroinflamación espinal, evidenciada como una menor activación de microglía y astroglía, y una disminución de la presencia de citocinas y quimiocinas proinflamatorias en el asta dorsal de la médula espinal. La hiperalgesia térmica y la alodinia mecánica, que están mediadas por diferentes neuronas nociceptivas, parecen verse afectadas de manera diferente por el agonismo CB262.
En el dolor oncológico se han realizado estudios preclínicos para analizar la modulación del dolor por diferentes cannabinoides y el posible efecto sinérgico con otros fármacos. La mayoría de los experimentos se han llevado a cabo en modelos de dolor por cáncer óseo. Hay datos que sugieren un papel para los receptores CB1, pero no para los receptores CB2, en la hiperalgesia del tejido profundo en un modelo de cáncer de hueso en ratones 63. En un modelo de dolor por cáncer de fibrosarcoma, los agonistas de los receptores CB1 y CB2 redujeron la hiperalgesia mecánica inducida por el tumor64. Sin embargo, también se ha evidenciado la participación selectiva del receptor CB2 en dos tipos diferentes de dolor de tumores óseos en ratones donde los agonistas CB2 disminuyeron la hiperalgesia térmica y la alodinia mecánica inducida por el tumor 65. Además, la activación del receptor CB2 es eficaz para reducir la carga tumoral esquelética, inhibiendo la osteolisis y atenuando el dolor óseo66. En algunos modelos, la administración local de cannabinoides fue capaz de reducir la hiperalgesia, como en un modelo de carcinoma de células escamosas 67 y de fibrosarcoma68. También hay evidencia de que los cannabinoides pueden actuar sinérgicamente con los opioides. Esta sinergia puede ser el resultado de una interacción farmacodinámica, puesto que ambos sistemas son inhibidores de la conducción nociceptiva (64), o bien porque los cannabinoides pueden reducir o prevenir la tolerancia a los opioides, un proceso que también puede estar mediado por el receptor CB269.
Para finalizar, en este artículo no se ha pretendido revisar de forma extensa todos los estudios preclínicos que se han llevado a cabo en el ámbito de los cannabinoides y el dolor. Existen diversas publicaciones que pueden ser consultadas para poder tener una visión más completa de la situación actual70,71,72,73.
