INTRODUCCIÓN

Las Infecciones relacionadas con la Asistencia Sanitaria (IRAS) causadas por Enterobacterias productoras de Klebsiella pneumoniae carbapenemase(KPC) representan un grave problema de salud pública en todo el mundo. En los Estados Unidos, aproximadamente 140.000 infecciones por enterobacterias son reportadas anualmente, de las cuales más de 9.000 fueron atribuidas a la producción de carbapenemase, con más de 600 muertes al año. En Europa, entre 2013 y 2015, todos los países informaron la ocurrencia de KPC, generando preocupaciones debido a la grave amenaza para los pacientes, ya que hay pocas opciones de tratamiento disponibles. Desde los primeros relatos en Brasil, en 2006, la aparición de casos ha alertado el equipo multidisciplinar que se esfuerza en reducir el desarrollo de resistencia a los antimicrobianos ^{1 2 3}.

La alta capacidad de difusión de genes blaKPC y su resistencia a los antibióticos, en particular, a los carbapenemas, exigió medidas preventivas para reducir el riesgo de transmisión de microorganismos en los servicios de salud. Es de destacar que los protocolos para la reducción de la presión selectiva deben aplicarse si se identifican los factores de riesgo para el desarrollo de microorganismos multirresistentes ^{4 5}.

La detección precoz de los factores de riesgo puede reducir la transmisión cruzada de microorganismos en el ambiente, así como la morbilidad y la mortalidad causadas por estos patógenos. Sin embargo, aún no hay consenso en la literatura acerca de qué factores de riesgo están asociados directamente a las IRAS causadas por Enterobacterias que llevan el gen KPC ^{4 5 6}. Por este motivo, el objetivo del presente estudio fue evaluar los factores de riesgo para Infecciones Relacionadas con la Asistencia Sanitaria causadas por Enterobacterias productoras de Klebsiella pneumoniae carbapenemase.

MÉTODO

Este es un estudio de caso-control, retrospectivo, desarrollado en un hospital general privado en Belo Horizonte, Minas Gerais, Brasil. Este hospital tiene un promedio de 1.130 pacientes en la internación por mes.

Para la selección de la muestra, se utilizó una proporción de dos controles para cada caso (2:1). Hubo 82 pacientes y 164 controles, totalizando 246 pacientes. Los casos fueron IRAS causadas por Enterobacterias productoras de KPC entre 2013 y 2016 y los controles no fueron IRAS, pero colonizaciones por Enterobacterias no productoras de carbapenemase.

Los pacientes fueron pareados por edad y sexo en proporción. Todos los casos y controles necesitaban tener 18 años o más y tres o más días de hospitalización en el ambiente hospitalario para inclusión en el estudio.

La recolección de datos se llevó a cabo entre enero y mayo de 2017, a través de la búsqueda en el Sistema Automatizado de Control de Infección Hospitalaria y registros electrónicos de los pacientes. Un instrumento estructurado fue utilizado para recolectar datos relacionados con factores de riesgo de infección.

Los datos epidemiológicos del hospital de estudio fueron planteados por medio de búsqueda activa por las enfermeras del Servicio de Control de Infección. En este caso, la metodología National Healthcare Safety Network(NHSN) del Centers for Disease Control and Prevention(CDC) fue utilizada con el apoyo de un software de Control de Infección. La fecha del evento infeccioso fue considerada después del tercer día de admisión del paciente.

Los posibles factores de riesgo fueron evaluados a través del registro electrónico de pacientes. Los datos obtenidos incluyeron medicamentos (uso de inmunosupresores, corticoides y uso previo de antibióticos), comorbilidades (diabetes, enfermedad del corazón, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad renal crónica, cáncer y enfermedades hematológicas), presencia de dispositivos invasivos y datos de hospitalización (transferencia de otra institución, hospitalización previa, colonización, hospitalización actual, hospitalización en la UCI, cirugía reciente, herida quirúrgica y lesión por presión).

Durante el período de estudio, la detección de Enterobacterias productoras de KPC ocurrió por la Concentración Mínima Inhibitoria (CMI) y la Test de Hodge Modificado (THM). La técnica de suspensión bacteriana fue utilizada en solución salina estéril de colonias aisladas en placa de agar Mueller Hinton y test de difusión en disco del antibiótico imipenem en el centro de la placa para incubación a 37°C entre 18 y 24 horas.

Tras este período inicial de detección, los microorganismos aislados fueron enviados al Laboratorio Central de Salud Pública para la aplicación de la metodología "in house" de la Reacción en Cadena de la Polimerasa (PCR) para la identificación molecular del gen blaKPC. Todas las metodologías siguieron los parámetros determinados por el Instituto de Estándares Clínicos y de Laboratorio y la Nota Técnica 01/2011 de la Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria ^{7 8}.

Para el análisis de datos, se utilizó estadística descriptiva y exploratoria. El análisis univariante de los datos se realizó mediante intervalos de confianza del 95% (IC 95%) para el Odds Ratio (OR). La prueba de hipótesis fue evaluada mediante la prueba de chi-cuadrado y, cuando necesario, la prueba exacta de Fisher, que consideró un nivel de significación del 5% (α=0,05) para pruebas bilaterales. Las variables continuas no-paramétricas fueron evaluadas por el test de Mann-Whitney.

Se utilizó la regresión logística múltiple para el análisis multivariante. Todas las variables con un valor de p<0,20 fueron incluidas. A través del criterio backwardy la prueba de Wald, las variables menos significativas fueron retiradas una por vez para el ajuste del modelo final, que sólo representaba las variables que obtuvieron un valor de p<0,05. Todos los análisis fueron realizadas en el Epi Info^®versión 7.

La curva ROC (Receiver Operating Characteristic) fue utilizada para evaluar la capacidad predictiva del modelo final de análisis multivariante. Además de la curva ROC, fueron realizados cálculos para simular la probabilidad de infección basada en los factores de riesgo encontrados en el análisis multivariante, ambos calculados por el programa Microsoft Excel^®2013. Para simular la posibilidad de infección, se utilizó la siguiente fórmula:

Donde: P = probabilidad de infección; X1 = colonización previa por microorganismos (0 o 1); X2 = cáncer (0 o 1); X3 = catéter de doble lumen (0 o 1); X4 = lesión por presión (0 o 1) y X5 = tiempo de hospitalización en la UCI (días).

El estudio fue aprobado por el Comité de Ética en Investigación de la Universidad Federal de Minas Gerais a través del Protocolo nº 1.821.249 (2016). Este fue un estudio retrospectivo en bases de datos, por lo tanto, no fue necesario el consentimiento informado del paciente. Este estudio se realizó de acuerdo con los principios de la Declaración de Helsinki.

RESULTADOS

La muestra del estudio consistió de 82 casos y 164 controles, totalizando 246 pacientes. El promedio de edad de los dos grupos fue de 71 años (±13,6), con edad mínima de 30 y máxima de 93. La mayoría de los pacientes, en ambos grupos, eran de sexo masculino, casados, de color blanco y con educación secundaria completa.

La mayoría de las IRAS causadas por Enterobacterias productoras de KPC ocurrió por Klebsiella pneumoniae(68%) y fue diagnosticada en la sangre (30%). Hubo una alta prevalencia de infección del torrente sanguíneo (ITS) asociada con catéter venoso central (30%). La tasa de mortalidad fue de 62%.

La Tabla 1muestra los principales resultados del análisis univariante y multivariante relacionados con las IRAS causadas por Enterobacterias productoras de KPC. Los factores de riesgo identificados por análisis multivariante fueron la colonización previa por microorganismos Gram-negativos (OR: 10,7; IC 95%: 2-60), cáncer (OR: 20,8; IC 95%: 4-120), catéter de doble lumen (OR: 30,5; IC 95%: 2-382), lesiones por presión (OR: 136,2, IC95% 11-162) y hospitalización en la UCI (OR: 1,4; IC95%: 1,2-1,6).

Tabla 1: Análisis univariante y multivariante de factores de riesgo asociados con IRAS causados por Enterobacterias productoras de KPC, Brasil, 2017. 

Fuente: Elaborada por los autores.

^*Prueba exacta de Fisher

^**Prueba de Mann-Whitney. Abreviaturas: UCI, Unidad de Cuidados Intensivos.

Abreviaturas: UCI, Unidad de Cuidados Intensivos.

El área bajo la curva ROC evaluó la capacidad predictiva del modelo final de análisis multivariante mediante regresión logística y presenta un buen rendimiento general (0,99, IC 95%: 0,992-0,998) en relación con la sensibilidad de la persona como evento infeccioso. La simulación de la probabilidad de infección basada en factores de riesgo identificados en el modelo final mostró que el grupo de los casos tenía una probabilidad de infección concentrada entre el 90 y el 100%, porque los pacientes de este grupo tuvieron múltiples factores de riesgo (Figura 1).

Fuente: Elaborado por los autores.

Figura 1: Curva de simulación de probabilidad de infección por paciente entre los grupos caso y control basada en el modelo de análisis multivariante final, Belo Horizonte, Minas Gerais, Brasil, 2017 

DISCUSIÓN

La propagación del gen blaKPC es un grave problema de salud pública que afecta directamente a los tratamientos clínicos en diversos servicios de salud. Desde los primeros informes en Brasil, los casos incipientes han venido advirtiendo acerca de la importancia de controlar estos microorganismos, que implica un gran esfuerzo del equipo multidisciplinar para reducir las infecciones ⁹.

La tasa de mortalidad del 62% encontrada en este estudio fue similar a otros estudios que mostraron tasas superiores al 40%. Los investigadores explican que los aspectos relacionados con la complejidad del organismo, la gravedad de los pacientes y las comorbilidades influyen directamente en la alta tasa de mortalidad ^{4 10 11 12}. Aunque el análisis de casos mixtos no es posible, los resultados indican una alta tasa de mortalidad entre los pacientes con Enterobacterias productoras de KPC.

La identificación precoz de los factores de riesgo es importante para planificar estrategias de prevención y control de las infecciones. Este estudio mostró cinco factores de riesgo, que son: 1) colonización previa, 2) hospitalización en la UCI, 3) catéter de doble lumen, 4) lesión por presión y 5) cáncer (enfermedad activa). La mayoría de estos factores de riesgo pueden ser identificados tempranamente por los profesionales de la salud.

Se observó que la mayoría de los pacientes que presentaban colonización previa utilizaban antimicrobianos. Esto puede atribuirse a la utilización de antibióticos de amplio espectro que promueven selección en la flora intestinal, provocando una resistencia en la microflora local. En este caso, los estudios han puesto de relieve la importancia de la aplicación de los programas de prevención y control de la infección, en particular, centrados en la gestión de la utilización de antimicrobianos para reducir el riesgo de transmisión cruzada ^{11 13 14 15}.

Los pacientes graves, a menudo sometidos a procedimientos invasivos de rutina y expuestos al uso de antibióticos de amplio espectro en la UCI, fueron considerados en riesgo para el desarrollo de IRAS. En el ambiente hospitalario, la UCI es un área destinada a la hospitalización de pacientes graves y que pueden ser portadores de microorganismos de importancia epidemiológica. Por lo tanto, la UCI puede contribuir a la mortalidad en los pacientes que ya están infectados con Enterobacterias productoras de KPC, ya que son más propensos a diversas enfermedades infecciosas ^{4 6 14 16}.

El catéter de doble lumen es un tipo de procedimiento invasivo utilizado habitualmente en la UCI con una fuerte asociación con la infección por KPC. Este es un dispositivo de acceso vascular invasivo que favorece la entrada de microorganismos y aumenta las posibilidades de IRAS ^{6 15 16 17}. Los estudios han demostrado que la enfermedad renal y diálisis son también factores que predisponen a las infecciones relacionadas con la asistencia y que pueden estar vinculados a la utilización de doble lumen ^{10 18}.

En este estudio, la lesión por presión, localizada principalmente en la región sacra, se presentó como un factor de riesgo que predispone a las IRAS. Además, el 10,4% de las Enterobacterias productoras de KPC han sido encontrados en los tejidos de los pacientes hospitalizados para tratamiento terciario ^{17 19}. Se sabe que la restricción a la cama, la hospitalización prolongada y el cambio de decúbito ineficaz son factores que pueden ser trabajados en forma preventiva por el equipo de asistencia para prevenir otras enfermedades provocadas por este evento adverso ²⁰.

Este estudio también mostró que el cáncer como una enfermedad activa es uno de los cinco factores de riesgo en el grupo de casos y corroboró un estudio que muestra los diferentes tipos de cáncer asociados con bacteriemia causada por Klebsiella pneumoniae²¹. Los procedimientos agresivos generalmente utilizados en el tratamiento de la enfermedad y las repetidas hospitalizaciones para quimioterapia contribuyen a la adquisición de microorganismos que predisponen a las infecciones en el ambiente hospitalario ^{11 22}.

Se evaluaron los factores de riesgo encontrados en el estudio individual, por paciente, basado en el modelo final de análisis multivariante. La simulación de la probabilidad de infección mostró que cuanto mayor el número de factores de riesgo atribuidos al paciente, mayor es la probabilidad de infección.

El cálculo de la simulación de la probabilidad de infección mostró que el grupo de los casos tuvo la probabilidad prevista concentrada entre el 90 y el 100%, ya que había un mayor número de factores de riesgo en relación con el grupo control que permaneció debajo del 10%. La mayoría de los factores de riesgo tienen características modificables y, por tanto, pueden ser reconocidos rápidamente por el equipo multidisciplinario, y trabajados temprano en el ambiente hospitalario.

Porque esto es un estudio caso-control, se destacan algunas limitaciones que deben ser reconocidas. La recolección de datos ocurrió retrospectivamente, y por esta razón, se observaron problemas de registros de datos en los registros electrónicos. Además, hay fallos de las recetas médicas en relación con los antibióticos prescritos, generando dudas en relación a la monoterapia o terapia combinada y, por lo tanto, los investigadores decidieron ignorar estas variables.

CONCLUSIÓN

En este estudio, fue posible evaluar los factores de riesgo de infecciones relacionadas con la asistencia sanitaria causadas por Enterobacterias productoras de Klebsiella pneumoniae carbapenemase. La colonización previa, el cáncer, el uso de catéter de doble lumen, la lesión por presión y la hospitalización en la UCI fueron factores de riesgo muy importantes para la adquisición de infecciones en el ambiente hospitalario.

La mayoría de los factores de riesgo pueden ser minimizados cuando los programas de prevención y control de la infección son aplicados efectivamente en el ambiente hospitalario. Los servicios de salud deben esTablecer medidas que reduzcan la propagación de KPC para aplicar programas que promuevan el uso racional de los antimicrobianos y estimular la vigilancia constante en todos los aspectos que corresponden a las directrices actuales para la prevención y el control de las infecciones.