Alpelisib (Piqray®)^1-6

Alpelisib es un principio activo, desarrollado para el tratamiento de cáncer de mama, que actúa como inhibidor especifico de la subunidad catalítica α de clase I de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K α). El aumento de las mutaciones de función en el gen que la codifica (PIK3CA) conduce a la activación de PI3Kα y señalización de AKT, transformación celular y desarrollo de tumores. Alpelisib inhibe la fosforilación de dianas PI3K, incluyendo ATK, los cuales están involucrados en la proliferación celular.

La eficacia, seguridad y tolerancia se ha llevado a cabo a través del desarrollo habitual de medicamentos, el ensayo clínico pivotal (fase III), con una n = 572 siendo aleatorizados 1:1 a 2 brazos de tratamiento: 1) alpelisib (300 mg por día) más fulvestrant (500 mg cada 28 días y una vez el día 15) y 2) placebo más fulvestrant, en pacientes con cáncer de mama avanzado positivo (HR-positivo, HER2 negativo) habiendo recibido tratamiento endocrino anteriormente. Se establecieron dos cohortes en función del estado de mutación de PIK3CA del tejido tumoral. La variable principal fue la supervivencia libre de progresión, según criterio del investigador. En la cohorte con mutación PIK3CA confirmada, se incluyeron 341 pacientes, con una mediana de seguimiento de 20 meses, en el grupo de alpelisib-fulvestrant, la supervivencia libre de progresión fue de 11,0 meses (IC del 95%:7,5 a 14,5) en comparación el grupo de placebo-fulvestrant, que obtuvo 5,7 meses (IC del 95%: 3,7 a 7,4) , asociando una Hazard ratio (HR) para progresión o muerte de 0,65 (IC 95%: 0,50 a 0,85; P < 0,001). En la cohorte sin mutación en PIK3CA se obtuvo una HR de 0,85 (IC del 95%, 0,58 a 1,25. Probabilidad posterior de HR < 1,00, 79,4%).La respuesta global en la cohorte sin mutación en PIK3CA fue mayor para alpelisib-fulvestrant que para placebo-fulvestrant (26,6% vs 12,8%).

En relación con los datos de seguridad, los efectos adversos observados fueron variados y con mayor frecuencia: hiperglucemia(36,6% en el grupo de alpelisib-fulvestrant frente a 0,7% en el grupo de placebo-fulvestrant), erupción cutánea (9,9% frente a 0,3%), diarrea (6,7%vs 0,3%),aumento de creatinina plasmática, aumento de gamma glutamiltransferasa, , linfopenia, náuseas, incremento de alanina aminotransferasa, anemia, fatiga, incremento de la lipasa sanguínea, pérdida de apetito, estomatitis, vómitos, pérdida de peso, hipocalcemia, hipoglucemia, prolongación del tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) y alopecia. Interrumpieron el tratamiento con alpelisib el 25,0% frente a un 4,2% de los que recibieron placebo debido a acontecimientos adversos.

Estos datos señalan que el tratamiento en combinación de Alpelisib con fulvestrant muestra capacidad de mejorar significativamente la supervivencia libre de progresión en esta población estudiada por lo que la indicación aprobada por la EMA es «en el tratamiento en combinación con fulvestrant de mujeres posmenopáusicas y hombres que presentan receptores hormonales (HRpositivo) en ausencia del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2negativo), cáncer de mama localmente avanzado o metastásico, con mutación PIK3CA y tras la progresión de la enfermedad después de recibir tratamiento endocrino como monoterapia.

Estará disponible como comprimidos recubiertos con película (50 mg, 150 mg y 200 mg) y su prescripción estará supeditada al médico especialista con experiencia en el tratamiento del cáncer de mama.

Bulevirtida (Hepcludex®)^1,7-10

El mecanismo de acción de Bulevirtida consiste en bloquear la entrada del virus de la hepatitis B (VHB) y VHD en los hepatocitos mediante la unión e inactivación de NTCP (transportador hepático que actúa como receptor de entrada esencial de VHB/ VHD).

La eficacia clínica y la seguridad se ha estudiado a través de 2 ensayos clínicos de fase 2 (MYR study 202 y MYR study 203). Ambos aleatorizados y multicéntricos, cuyos resultados han mostrado que la bulevirtida es capaz de reducir de forma efectiva los niveles detectables de ARN de VHD, así como los signos de inflamación hepática en los pacientes tratados. El ensayo principal fue el MYR 202, se estudiaron 4 brazos de tratamiento (3 de diferentes dosis de bulevirtida: n = 28 con 2mg; n = 32 con 5 mg, n = 30 de 10 mg más tenofovir versus n = 28 de tenofovir solo). La variable principal del estudio fue ARN de VHD indetectable o una disminución en ≥2 log10 desde el inicio hasta la semana 24, que para los diferentes grupos de tratamiento resultó en 53,6%, 50,0%,76,7% y 3,6%, respectivamente. En lo que concierne a la seguridad, se observó como efectos adversos más frecuentes: el incremento de sales biliares, reacción en el sitio de inyección y exacerbación de la hepatitis tras la suspensión de bulevirtida.

Hepcludex® fue designado por el Comité de medicamentos huérfanos como tal (pero sujeto a revisión) así miso el Comité Europeo de Evaluación de Medicamentos (CHMP) ha recomendado de manera condicional la autorización de comercialización, al satisfacer una necesidad médica no cubierta, por el beneficio de su inmediata disponibilidad para la salud pública y considerado superior al riesgo inherente de que todavía se requieran datos adicionales.

Bulevirtida, un antiviral para uso sistémico que estará disponible como polvo para solución inyectable (2 mg) y debe ser prescrito por un médico especialista con experiencia y en la indicación aprobada: «tratamiento de la infección crónica por el virus de la hepatitis delta (VHD) en plasma (o suero) en pacientes adultos VHD-ARN positivos con enfermedad hepática compensada».

Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor (Kaftrio®)^11,12

La fibrosis quística es una enfermedad genética autosómica recesiva, producida por mutaciones en el gen CFTR (regulador de la conductancia transmembrana) que codifica una proteína anómala que regula el transporte de iones en las células epiteliales. Este transporte anormal de iones ocasiona un espesamiento de las secreciones, lo que da lugar a la aparición de manifestaciones clínicas, fundamentalmente a nivel respiratorio y digestivo.

Kaftrio® es la combinación de tres principios activos: elexacaftor y tezacaftor son correctores del gen CFTR y facilitan el procesamiento celular y el transporte de las formas de CFTR en F508del (mutación del gen), para aumentar la cantidad de proteína CFTR, mientras ivacaftor potencia la probabilidad de apertura (activación) del canal de CFTR presente en la superficie celular. El efecto combinado de elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor se traduce en un incremento de la actividad de CFTR dando lugar a una intensificación adicional del transporte de cloruro.

Kaftrio® fue designado medicamento huérfano el 14 de diciembre de 2018.

La indicación aprobada es el tratamiento de la fibrosis quística en pacientes de 12 años de edad y mayores, que son homocigotos para la mutación F508del en el gen regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística, o que son heterocigotos para F508del en el gen CFTR con una mutación de función mínima.

En los ensayos clínicos ha mostrado que proporciona mejoras significativas en la función pulmonar, medida por el VEF1, reduciendo también el cloruro en el sudor.

Las reacciones adversas más frecuentes fueron cefalea (17,3%), diarrea (12,9%) e infección del tracto respiratorio superior (11,9%).

Entrectinib (Rozlytrek®)^1,13-16

Entrectinib es un inhibidor del receptor tirosín quinasa de tropomiosina (TRK). Se dirige a las células con activación constitutiva de proteínas TRK (A,B,C) que presentan fusiones del gen y proteínas proto-oncogénicas tirosina quinasa ROS (ROS1). El Comité Europeo de Evaluación de Medicamentos (CHMP) ha recomendado de manera condicional la autorización de comercialización (balance positivo del riesgo que supone la falta de datos versus beneficio para la salud pública al cubrir una necesidad médica no cubierta). Se ha aprobado su indicación en monoterapia para el tratamiento de:

La eficacia y seguridad se está estudiando a través de ensayos clínicos multicéntricos (ALKA, STARTRK-1 y STARTRK-2) que continúan en curso. Los datos que avalan esta decisión proceden de n = 74 pacientes adultos con tumores sólidos no resecables o metastásicos con una expresión del gen NTRK, en los que se ha mostrado una tasa de respuesta objetiva (47/74) ORR = 63,5% IC 95%: 51,5 a 74,4) y una duración de respuesta (periodo durante el cual el tamaño del tumor estuvo bajo control) de una mediana de 12,9 meses (IC95%: 9,3 a no estimable). Fue evaluado a través de revisión independiente y ciego según criterios de RECIST v1.1. Desde el punto de vista de la seguridad, los efectos adversos que resultaron diversos y muy frecuentes: estreñimiento, disgeusia, diarrea, náuseas, mareo, fatiga, edema, disestesia, disnea, anemia, aumento de peso, aumento de creatinina en sangre, dolor, trastornos cognitivos, vómitos, tos y pirexia. Entrectinib está disponible como cápsulas duras (100 mg y 200 mg) y deberá ser prescrito por un médico oncólogo con amplia experiencia en el tratamiento del cáncer.

Glasdegib (Daurismo®)^17-22

Glasdegib es un inhibidor de la vía de transducción de señales Hedgehog (Hh) que se une a una proteína transmembrana (Smoothened, SMO) conduciendo a la disminución de la actividad del factor de transcripción del oncogén asociado a glioma (GLI) y la vía de señalización, reduciendo así los niveles GLI1 en las células LMA y el potencial iniciador de leucemia de las células. Fue designado como medicamento huérfano el 16/10/2017. Se ha autorizado el 26/06/2020 en su indicación (en combinación con dosis bajas de citarabina) para el tratamiento de adultos con diagnóstico reciente de leucemia mieloide aguda (LMA) de novo o secundaria, que no son candidatos a quimioterapia de inducción convencional. La eficacia y seguridad se ha evaluado a través de un ensayo clínico de fase II multicéntrico, abierto con una n = 132 pacientes (aleatorizado 2:1). Recibieron Glasdegib n = 78 (100 mg VO una vez al día) con dosis bajas de citarabina frente a n = 38 con únicamente dosis bajas de citarabina.

La mejora en la supervivencia global en meses arrojó una mediana de 8,3 (IC95% de 4,7 a 12,2) para los que recibieron Glasdegib frente a una mediana de 4.3 (IC95%:1,9 a 5,7) en los que se trataron con dosis bajas de citarabina [HR: 0,463 (IC95%: 0,299 a 0,717) p = 0,0002].

Los efectos adversos más frecuentes fueron fatiga, náuseas, disminución del apetito, espasmos musculares, diarrea, disgeusia, estreñimiento, dolor abdominal, erupción y vómitos.

Su prescripción deberá ser realizada por el médico oncólogo con amplia experiencia en la interpretación de la información en la que se basa la eficacia de este medicamento, estará disponible en comprimidos de 25 mg y 100 mg.

Imlifidasa (Idefirix®)^11,23

Imlifidasa es una enzima derivada del Streptococcus pyogenes que rompe las inmunoglobulinas G (IgG), al romper las IgG evita que el sistema inmune ataque el nuevo órgano trasplantado, reduciendo el riesgo de rechazo, siendo por tanto un inmunosupresor. Este medicamento fue designado como «medicamento huérfano» el 19 de noviembre de 2018.

Imlifidasa está indicado para el tratamiento de desensibilización de pacientes adultos altamente sensibilizados, que esperan un trasplante renal y que tienen una prueba cruzada positiva. El paciente candidato a trasplante renal puede sensibilizarse hacia su donador cuando se expone a antígenos humanos leucocitarios (HLA) no propios. La realización de trasplantes en este tipo de pacientes representa un reto, pues en caso contrario los pacientes permanecen en listas de espera por años o incluso no llegan a ser trasplantados.

La eficacia y seguridad se ha estudiado en un ensayo abierto, de una rama y seis meses de duración. En ese estudio se trasplantó a 46 pacientes. Todos los que tenían una prueba cruzada positiva se volvieron negativos dentro de las 24 horas tras la administración del medicamento. Los efectos adversos más frecuentes fueron infecciones y reacciones relacionadas con la perfusión.

El Comité Europeo de Evaluación de Medicamentos ha recomendado de manera condicional la autorización de comercialización, al satisfacer una necesidad médica no cubierta, en la medida en que el beneficio para la salud pública de su inmediata disponibilidad es superior al riesgo inherente de que todavía se requieran datos adicionales.

Indacaterol/ Glicopirronio/ Furoato de Mometasona (Enerzair Breezhaler® y Zimbus Breezhaler®)^17,24-28

Los principios activos de Enerzair Breezhaler® y de Zimbus Breezhaler® son indacaterol (IND), glicopirronio (GLI) y furoato de mometasona(FM). Indacaterol es un agonista beta-2 adrenérgico de acción prolongada (LABA) que relaja la musculatura lisa bronquial; glicopirronio es un antagonista de acción prolongada de los receptores muscarínicos (LAMA), que dilata las vías respiratorias por bloqueo de la acción broncoconstrictora de la acetilcolina, y furoato de mometasona es un corticoide sintético con actividad antiinflamatoria.

La eficacia y seguridad de ha sido evaluada a través de un ensayo clínico de fase III multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y con una n = 3092 (IRIDIUM). Los pacientes fueron asignados a 5 brazos de tratamiento (1:1:1: 1:1), resultando en la administración de IND/GLI/FM a dosis medias (n = 620) y a dosis altas (n = 619); IND/FM dosis media (n = 617) y a dosis alta (n = 618) y finalmente versus Fluticasona/ Salmeterol (FLU/SAL) a altas dosis (n = 618) de los que 2747 (88,8%) completaron el tratamiento de 52 semanas. Se estableció como variable principal la mejoría en la función pulmonar medida a través del FEV1. En la semana 26, se observó una mejora en los dos grupos de IND/ GLI/FM, tanto para dosis media (99 ml [64-133]; p < 0,001) como para dosis alta (119 ml [85-154]; p < 0,001) comparado con el grupo que recibió FLU/SAL y también fue superior a IND/FM.

En relación con la seguridad, los efectos adversos más frecuentes fueron asma (exacerbación), nasofaringitis, infección del tracto respiratorio superior y cefalea.

Ambos medicamentos se han presentado al mismo tiempo y por duplicado por la Farmacéutica Novartis.

La indicación aprobada es en el tratamiento de mantenimiento del asma en pacientes adultos que se controlan adecuadamente con una combinación de mantenimiento de agonistas beta-2 de acción prolongada y una dosis alta de corticoide inhalado y que experimentaron una o más exacerbaciones de asma en el año anterior.

Enerzair/Zimbus Breezhaler® estarán disponibles como polvo para inhalación en cápsula dura (114 µg/ 46 µg/ 136 µg). Cabe destacar que contiene como excipiente 25 mg de Lactosa monohidrato.

Lefamulina (Xenleta®)^1,29-31

Lefamulina es un agente antibacteriano pleuromutilina, que actúa inhibiendo la síntesis de proteínas bacterianas al interactuar con los sitios A y P de la peptidil transferasa (PTC) en la parte central del dominio V del rRNA 23S de la subunidad ribosomal 50S, impidiendo el correcto posicionamiento del tRNA. Se ha autorizado su comercialización en la indicación del tratamiento de la neumonía adquirida en la comunidad (NAC), en adultos, cuando se considera inapropiado el uso de antibióticos recomendados para el tratamiento inicial de la NAC o ante fracaso terapéutico.

La seguridad, eficacia y tolerabilidad se ha estudiado en dos ensayos clínicos con una n = 1282 pacientes, en los que se comparó con moxifloxacino. En el primer estudio, Las tasas de curación fueron: el 82% de los pacientes tratados con Lefamulina y el 84% para moxifloxacino, ambos administrados intravenoso y en comprimidos (no se observaron signos de infección entre 5 y 10 días después de la última dosis). En el segundo estudio, se administró Lefamulina y Moxifloxacino exclusivamente en comprimidos, obteniendo una tasa de curación del 89% y el 88% respectivamente, en el tratamiento de la neumonía adquirida en la comunidad.

Los efectos adversos más frecuentes fueron diarrea, náuseas, vómitos, elevación de enzimas hepáticas y prolongación del intervalo QT. Se considera que el riesgo es similar al comparador.

Lefamulina estará disponible en solución para perfusión (150 mg) y comprimidos recubiertos con película (600 mg).

Luspatercept (Reblozyl®)^17,32-36

Luspatercept es un agente de maduración eritropoyético que se une selectivamente a la superfamilia de ligandos del factor de crecimiento transformante beta (TGF-β), inhibiendo la señalización Smad2/3, anormalmente elevada en Síndromes mielodisplásicos (SMD) y en la Beta-talasemia. La inhibición de la señalización Smad2/3 da lugar a una diferenciación de los precursores eritroides (normoblastos) y a la maduración de células sanguíneas.

Su eficacia y seguridad se estudió en 2 estudios. Para SMD se comparó con placebo, se incluyeron 229 adultos que requerían transfusiones de sangre periódicas, los resultados mostraron que el 38% (58/153) versus el 13% (10/76), de los pacientes asignados a Luspatercept versus placebo respectivamente, no necesitaron una transfusión de sangre durante al menos 8 semanas. En el estudio con pacientes con Beta-talasemia se incluyeron 336 que requerían transfusiones de sangre periódicas, para este estudio resultó en una reducción de las necesidades de transfusión de sangre del 21% (48/224) versus 4,5% (5/112), para Luspatercept versus placebo respectivamente.

En relación a los datos de seguridad los efectos adversos más frecuentes fueron síncope o presíncope, vértigo, hipertensión, eventos tromboembólicos, bronquitis, infección del tracto urinario, infección del tracto respiratorio superior, gripe, hipersensibilidad, hiperuricemia, mareos, cefaleas, disnea, diarrea, náuseas, dolor de espalda, artralgias, dolor de huesos, entre otros.

Se ha autorizado su comercialización en la indicación del tratamiento de pacientes adultos con anemia dependiente de transfusiones debido a SMD de riesgo muy bajo, bajo e intermedio con sideroblastos en anillo, respuesta insuficiente a eritropoyetina o que en los que no se aconseja su uso. También en el tratamiento de pacientes adultos con anemia dependiente de transfusión asociada con beta-talasemia. Estará disponible como polvo para solución inyectable (25 mg y 75 mg).

Remdesivir (Veklury®)^11,37,38

Remdesivir es un profármaco, es metabolizado en la célula huésped para dar lugar al metabolito nucleósido trifosfato activo farmacológicamente, actúa como un análogo de adenosin trifosfato y compite con el sustrato natural (ATP) por la incorporación en las cadenas nacientes de ARN de la ARN polimerasa dependiente de ARN del SARS-CoV-2, dando lugar al retraso de la terminación de la cadena durante la replicación del ARN viral.

La indicación aprobada es el tratamiento de la enfermedad del coronavirus 2019 (COVID-19) en adultos y adolescentes (12 años de edad y mayores con un peso corporal de al menos 40 kg) con neumonía, que requieren oxígeno suplementario.

Los ensayos clínicos con remdesivir que han conllevado a la aprobación condicional de este medicamento, muestran una mejora en el tiempo hasta la recuperación, siendo la mediana del tiempo de 11 días en el grupo de remdesivir y de 15 días en el grupo placebo. El resultado fue diferente entre los pacientes con enfermedad grave (12 días en el grupo remdesivir versus 18 días en el grupo placebo) que en el grupo enfermedad leve/moderada (5 días en ambos grupos).

Las reacciones adversas más frecuentes fueron incremento de transaminasas, cefalea, náuseas y exantema/erupción cutánea.

El Comité Europeo de Evaluación de Medicamentos ha recomendado de manera condicional la autorización de comercialización, al satisfacer una necesidad médica no cubierta, en la medida en que el beneficio para la salud pública de su inmediata disponibilidad es superior al riesgo inherente de que todavía se requieran datos adicionales. No obstante, existe a fecha actual, distintos ensayos clínicos que incluyen una rama de tratamiento activo con remdesivir, y del que aún no se disponen los resultados definitivos.

Vacuna frente al Ébola (MVA-BN-FILO multivalente, recombinante, noreplicativo) (Mvabea®)^1,39

Mvabea® es una vacuna viral, se usa como parte de un régimen de vacunas para la prevención de la enfermedad por Ébola y en concreto Ebolavirus Zaire mediante la inducción de una respuesta inmune que protege contra la enfermedad. Se utiliza tras la primera vacunación con Zabdeno®.

Su mecanismo de inmunización activa está basado en la cepa modificada del virus vaccinia Ankara-Bavarian Nordic (MVA-BN), multivalente, recombinante, noreplicativo y que expresa la glicoproteína (GP) de Ebolavirus Zaire variante Mayinga, GP de Ebolavirus Gulu variante Sudan, nucleoproteína ebolavirus Taï Forest, GP de Marburg marburgvirus variante Musoke.

Su eficacia y seguridad se evaluado a través de 5 ensayos clínicos, cuyos resultados mostraron que cuando se utiliza con Zabdeno® puede desencadenar la producción de anticuerpos capaces de proporcionar protección contra el virus. En los estudios participaron un total de 3585 adultos y niños.

En relación a la seguridad, los efectos adversos más frecuentes en niños fueron dolor en el lugar de inyección y fatiga y en adultos se añadieron mialgia y artralgia.

En relación a los datos aportados se ha aprobado su autorización en la indicación de inmunización activa para la prevención de la enfermedad causada por el virus del Ébola (especies de Ebolavirus Zaire) en individuos ≥ 1 año de edad.

La pauta de vacunación puede proteger contra la enfermedad causada por el virus del Ébola, pero todavía no se conoce el nivel ni la duración de la protección. La empresa tiene que proporcionar datos adicionales que confirmen o reposicionen la vacuna.

Vacuna frente al Ébola (vacuna monovalente recombinante incapaz de replicar con vector AD26 que codifica la longitud completa de glicoproteína (GP) de Ebolavirus Virus Zaire) (Zabdeno®)^1,40

Zabdeno® es una vacuna viral, monovalente recombinante incapaz de replicar con vector Ad26 que codifica la longitud completa de glicoproteína (GP) de Ebolavirus Zaire.

Es la primera vacunación en la pauta profiláctica, heteróloga de vacunación de dos dosis contra el virus del Ébola, que consiste en una vacunación con Zabdeno® seguida de una segunda vacunación con Mvabea®, administrada aproximadamente 8 semanas después, proporcionando una inmunización activa para la prevención de Ebolavirus Zaire al inducir una respuesta inmune que protege frente a la enfermedad. Se ha autorizado la comercialización de Zabdeno®, como parte del régimen junto a la vacuna Mvabea® y en la indicación de la inmunización activa para la prevención de la enfermedad causada por el virus del Ébola (especies de Ebolavirus Zaire) en individuos ≥ 1 año de edad.

La eficacia y seguridad se ha evaluado a través de 5 ensayos clínicos fases II y III realizados en Europa, África y EE. UU. (EBL2001; EBL2002; EBL3001; EBL3002; EBL3003), con una n = 3585 (adultos y niños).

Los datos de inmunogenicidad en adultos después del régimen de vacunación primaria de 2 dosis administradas en un intervalo de 8 semanas se evaluaron en cada uno de ellos. En todos los estudios, entre el 98% y el 100% de los participantes presentaron una respuesta de anticuerpos de unión a EBOV GP, definida como un aumento de más de 2,5 veces en la concentración de anticuerpos de unión sobre el valor inicial.

Los resultados han mostrado su capacidad para contribuir a la generación de una respuesta protectora frente al virus que causa la enfermedad de Ebolavirus Zaire, estudiado en conjunción con Mvabea®. En relación con la seguridad, Los efectos adversos observados con mayor frecuencia en adultos, fueron reacción en el lugar de inyección (dolor, calor e hinchazón), fatiga, cefalea, mialgia, artralgia y escalofríos. Los efectos adversos más frecuentes en niños fueron dolor en el lugar de inyección, cansancio, disminución de la actividad, disminución del apetito e irritabilidad.

IN MEMORIAM

De la Dra. Inmaculada Fraile quien siempre nos mostraba su interés por esta nota técnica en particular y por la Farmacología en general. D.E.P.