INTRODUCCIÓN

El tratamiento del cáncer de tiroides con ¹³¹I se viene usando durante más de siete décadas, y a lo largo de estos años se han acumulado muchos datos en cuanto a su eficacia y a sus efectos secundarios. Sin embargo, no existe un consenso en cuanto a indicaciones, procedimientos y otros aspectos relacionados con el cuidado clínico del paciente. La razón de ello es, sin duda, la poca evolución que ha experimentado el uso de ¹³¹I, desde sus inicios a principios de 1940. Cada centro implementó el tratamiento con ¹³¹I acorde con su práctica e instalaciones locales y experiencia personal, rutinas que son difíciles de cambiar. Durante todos estos años se han administrado millones de tratamientos. Sin embargo, llama la atención la ausencia de ensayos clínicos prospectivos, bien diseñados, destinados a resolver cuestiones fundamentales en relación al tratamiento con radioyodo (RAI) [¹].

En los últimos años se ha cuestionado la necesidad de terapia adicional con RAI en los pacientes con carcinoma diferenciado de tiroides (CDT) tras la cirugía. La última guía de la American Thyroid Association (ATA) [²] contempla esta opción terapéutica como algo que no es definitivamente recomendado, sino como algo que puede ser «considerado» incluso en situaciones en las que hay afectación extratiroidea limitada o afectación ganglionar. Estas recomendaciones están basadas en estudios retrospectivos y no han sido aceptadas de forma unánime, sobre todo por las Sociedades Europea y Americana de Medicina Nuclear (EANM and SNMIM) [³]. Sin embargo, Sawka et al. [⁴], en un metaanálisis, puso de manifiesto que el tratamiento con RAI proporciona un beneficio clínico estadísticamente significativo, en términos de menor tasa de recidivas y menor incidencia de metástasis a distancia, en los pacientes con un tumor > 1 cm.

Debido a estas discrepancias acerca del potencial beneficio del RAI tras la cirugía, han surgido numerosas publicaciones a este respecto. Por otra parte, las discrepancias suscitadas por la guía ATA 2015 en el seno de la medicina nuclear respecto a alguna de las recomendaciones relacionadas con el uso diagnóstico y terapéutico del radioyodo, dieron lugar a una reunión entre las sociedades científicas involucradas en el manejo del paciente con CDT (la EANM, la SNMIM, la ETA y la ATA). Dicha reunión tuvo lugar a principios de 2018, en la Isla de la Martinica, de ahí que se haya denominado Encuentro de la Martinica. Con posterioridad, en 2019, se ha celebrado otra reunión de estas sociedades.

Los acuerdos adoptados en estas reuniones (Principios de La Martinica), así como los resultados de las publicaciones más relevantes en cuanto a la potencialidad de la terapia con RAI en pacientes con CDT, van a ser objeto de desarrollo en esta publicación, para llevar a cabo una actualización del tratamiento del CDT con ¹³¹I.

OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO CON RAI EN EL CARCINOMA DIFERENCIADO DE TIROIDES

El tratamiento con ¹³¹I es un término amplio que abarca los tres objetivos primarios asociados con la administración de una actividad de RAI, que son: a) ablación de restos tiroideos, b) tratamiento adyuvante o c) tratamiento de enfermedad conocida (Tabla 1) [⁵].

La ablación de restos tiroideos es la destrucción del tejido tiroideo residual, presumiblemente benigno, tras la tiroidectomía total, para facilitar el seguimiento, mediante la determinación de niveles séricos de tiroglobulina (Tg) y el rastreo de cuerpo entero (RCT) con ¹³¹I, y facilitar la estadificación inicial.

El tratamiento adyuvante es el tratamiento adicional que se da tras la cirugía, para disminuir el riesgo de recidiva [⁶]. Pretende destruir depósitos tumorales subclínicos, presentes o no tras la cirugía, para mejorar a) la supervivencia específica de enfermedad (SEE), b) disminuir la tasa de recidivas y c) aumentar la supervivencia libre de progresión (SLP).

El tratamiento de enfermedad (bioquímica o estructural) conocida se refiere al objetivo de destruir focos de enfermedad de CDT persistentes o recurrentes, con el propósito de aumentar el intervalo libre de progresión, la supervivencia global (SG) y la SEE. Puede ser con intención curativa o paliativa [⁷].

VALORACIÓN DEL ESTADO DE ENFERMEDAD TRAS LA CIRUGÍA

Valorar el estado de enfermedad poscirugía es fundamental para la selección adecuada de pacientes para tratamiento con ¹³¹I. Aunque la mayoría de la guías hacen recomendaciones, en cuanto al uso de RAI tras la cirugía, basadas principalmente en sistemas de estadificación que predicen el riesgo de recidiva o riesgo de mortalidad específica de enfermedad (ATA-2015, The American Joint Committee on Cancer (AJCC), el objetivo real del tratamiento con ¹³¹I solo puede determinarse una vez que se haya valorado el estado de la enfermedad tras la cirugía [²]. Independientemente de la estratificación de riesgo inicial, pacientes con evidencia de enfermedad persistente bioquímica, estructural o funcional solo pueden ser candidatos a «tratamiento de enfermedad conocida». Pacientes sin evidencia histológica, bioquímica o de imagen de enfermedad persistente tras la cirugía pueden ser candidatos a observación, ablación de restos o terapia adyuvante [⁷].

ESTANDARIZACIÓN DE LA VALORACIÓN DE ENFERMEDAD

La evaluación del estado de enfermedad tras la cirugía debe ser estandarizada e integrada en la práctica clínica diaria.

Para el CDT, las herramientas más comunes para definir la situación clínico-patológica poscirugía incluyen los niveles séricos de Tg, la ecografía cervical y el RCT con ¹³¹I. La ecografía es observador-dependiente, tiene alta sensibilidad para detectar adenopatías cervicales, pero baja especificidad [⁸]. Los niveles séricos de Tg dependen del test que se use y de los niveles de TSH, son interferidos por la existencia de anticuerpos (Ac) anti-Tg y no existe un valor de corte para diferenciar pacientes que precisen tratamiento adyuvante de los que precisen tratamiento de enfermedad conocida [²]. En cuanto al RCT diagnóstico con radioyodo, presenta una gran variabilidad dependiente del isótopo que utilicemos y de la técnica de imagen (planar vs SPECT, vs SPECT/CT vs PET/CT) [⁹]. Sin embargo, puede ayudar en la estadificación y estratificación de riesgo inicial al detectar enfermedad ganglionar y metástasis a distancia no sospechadas [¹⁰].

Así, mientras existe acuerdo unánime acerca de la importancia de la valoración del estado de enfermedad tras la cirugía, no existen recomendaciones precisas, universalmente aceptadas para realizarla. Hasta que unas guías precisas para valorar el estado de la enfermedad tras la cirugía sean desarrolladas y aceptadas, equipos multidisciplinares deben establecer estándares locales para el manejo clínico del paciente [⁷].

SELECCIÓN ÓPTIMA DE PACIENTES PARA TRATAMIENTO ADYUVANTE CON ¹³¹I

La selección óptima de pacientes para tratamiento adyuvante con RAI requiere la consideración y evaluación de múltiples factores, más allá del estado de enfermedad tras la cirugía y la estratificación de riesgo.

La mayoría de los hallazgos de los estudios que examinan el beneficio potencial del tratamiento con ¹³¹I son inconsistentes. Algunos autores describen un efecto beneficioso de la administración de RAI [¹¹], mientras que otros no encuentran ningún efecto beneficioso [¹², ¹³]. Se necesitan cohortes de pacientes mayores y periodos de seguimiento más amplios para encontrar un débil efecto beneficioso asociado al tratamiento con RAI; sin embargo, estas condiciones no se dan en los estudios publicados [¹⁴]. Aunque todos los autores estudian la misma patología y el mismo procedimiento terapéutico, la variabilidad de los resultados indica que existe una gran heterogeneidad entre los pacientes estudiados y la efectividad del tratamiento.

Además de factores tradicionales, como la valoración de riesgo tras la cirugía, la probabilidad estimada de que el RAI va a mejorar el resultado clínico (recidiva y mortalidad específica de enfermedad), potenciales efectos secundarios y preferencias de los pacientes, hay que tener en cuenta otros factores como la disponibilidad y calidad de los ecógrafos, la imagen de RAI, los niveles de Tg, la experiencia de los cirujanos y las preferencias del equipo local, para decidir si el paciente puede o no beneficiarse del tratamiento con ¹³¹I (Figura 1) [⁷]. Muchos de estos factores no han sido tenidos en cuenta en los estudios retrospectivos publicados. Además, es muy importante discutir, entender e integrar las decisiones de los pacientes en la decisión terapéutica a tomar, especialmente cuando hay poca evidencia de calidad, a favor o en contra, del efecto beneficioso del tratamiento con ¹³¹I [¹⁵]. En pacientes con tumores <1 cm, la ablación con RAI no está indicada, porque no hay evidencia de que mejore la SEE ni la tasa de recidivas [²].

Figura 1.  Elementos claves a tener en cuenta a la hora de determinar si un paciente es candidato a tratamiento adyuvante con ¹³¹I. 

En pacientes con CDT de bajo riesgo, la evidencia científica del efecto de la ablación con RAI, sobre el riesgo de recidiva y el riesgo de mortalidad específica de enfermedad, es inconsistente, por la heterogeneidad en la selección de pacientes y en la eficacia terapéutica, como lo prueban tres revisiones sistemáticas, que no pudieron confirmar un efecto beneficioso significativo de la ablación con RAI sobre la tasa de recidivas o la mortalidad específica en pacientes con CDT de bajo riesgo, e incluso de riesgo intermedio [⁴, ¹², ¹³]. En estos pacientes de bajo riesgo, la cuestión no es la efectividad o inefectividad del tratamiento con RAI, sino el número relativamente bajo de pacientes que realmente tienen enfermedad residual. Se necesitan ensayos clínicos prospectivos, bien diseñados y aleatorizados para responder la cuestión de si la administración de ¹³¹I tiene un efecto beneficioso o no sobre pacientes correctamente seleccionados. Actualmente están en marcha dos estudios clínicos prospectivos, multicéntricos y aleatorizados, el IoN (Iodine or Not) en Inglaterra y ESTIMABL 2 en Francia (clinicaltrials.gov identifiers NCT01398085 and NCT01837745, respectivamente), en los que se compara la administración de 1.110 MBq (30 mCi) de ¹³¹I frente a no administrar ¹³¹I, en pacientes de bajo riesgo, y en pacientes de riesgo intermedio, también, en el caso del IoN [¹⁶, ¹⁷]. Y hasta que estos estudios proporcionen resultados que modifiquen la práctica clínica, la recomendación de la EANM es administrar RAI tras la cirugía a los pacientes con CDT de riesgo bajo e intermedio [¹⁸]. Esta recomendación, que es avalada por la revisión sistemática publicada por Verburg et al. [¹⁹], pone de manifiesto que en la última década existen datos que apoyan el tratamiento con ¹³¹I tras la cirugía en pacientes con CDT con tumores > 1 cm. Por lo tanto, hasta la disponibilidad de estudios prospectivos que prueben lo contrario, la prescripción de tratamiento adyuvante con ¹³¹I a todos los pacientes con tumores > 1 cm permanece como una opción razonable.

En pacientes con CDT de riesgo intermedio, hasta la obtención de resultados procedentes de estudios prospectivos, sobre todo del IoN, que incluye pacientes con riesgo intermedio, la recomendación es administrar tratamiento adyuvante tras la cirugía con ¹³¹I [¹⁸].

En pacientes con CDT de alto riesgo no hay duda de que la administración de ¹³¹I como terapia adyuvante y tratamiento de enfermedad conocida es la opción terapéutica a seguir, por se ha visto que disminuye la tasa de recidivas y la tasa de mortalidad por cáncer de tiroides [², ¹⁸].

ACTIVIDAD ÓPTIMA DE ¹³¹I PARA TRATAMIENTO ADYUVANTE

Es necesario que haya un equilibrio en la actividad de ¹³¹I administrada entre la eficacia terapéutica que se desea y los efectos secundarios que se pueden producir. Se asume que cuanto mayor es la dosis, se consigue una mayor eficacia terapéutica, al proporcionar mayor dosis de radiación al tejido diana, pero también mayor riesgo de inducir efectos secundarios, sobre todo de sialoadenitis [²⁰]. Esto es especialmente relevante cuando se considera administrar RAI como terapia adyuvante a pacientes que no tienen enfermedad residual.

Los datos existentes en la literatura para valorar el papel de la terapia adyuvante con ¹³¹I no son óptimos, por corresponder a muestras pequeñas de pacientes con tiempos de seguimiento inadecuados. A esto hay que añadir que la baja tasa de eventos que se producen en los pacientes seleccionados para terapia adyuvante hace difícil la valoración de un efecto beneficioso de la terapia con RAI.

Hasta que se tengan los resultados de los ensayos clínicos que respondan a la cuestión de si el RAI es beneficioso o no a los pacientes con CDT de bajo riesgo, la actividad que se debe prescribir para tratamiento adyuvante del CDT es una cuestión que debe ser respondida en un comité multidisciplinar, de una forma individualizada [¹⁸].

En pacientes con CDT de bajo riesgo se recomienda administrar una actividad baja de ¹³¹I, 1.110 MBq (30 mCi), tras la administración de rhTSH (Thyrogen®) [²¹, ²²]. Esta recomendación está avalada por los resultados obtenidos por Schlumberger et al. [²³] y Dehbi H-M et al. [²⁴], quienes tras un seguimiento de cinco años de pacientes con CDT de bajo riesgo tratados con baja actividad de ¹³¹I, observaron que la tasa de recidivas no fue superior respecto al grupo de pacientes tratados con dosis altas, 3700 MBq (100 mCi) de ¹³¹I.

En pacientes con riesgo intermedio se proponen dosis entre 2,8 y 3,7 GBq (75-100 mCi) de ¹³¹I [²⁵].

En pacientes con evidencia de enfermedad persistente se recomienda administrar dosis altas de ¹³¹I, entre 100 y 200 mCi. En caso de metástasis ganglionares cervicales y mediastínicas, 150 mCi; en presencia de metástasis pulmonares, se recomienda entre 150-200 mCi y unos 200 mCi si hay metástasis óseas [²⁵]. No se recomiendan dosis mayores de 150 mCi en pacientes mayores de 70 años y en pacientes con insuficiencia renal por riesgo de toxicidad de médula ósea [²⁶].

CRITERIOS DE REFRACTARIEDAD AL TRATAMIENTO CON ¹³¹I

Las características usadas para definir CDT refractario al RAI deben utilizarse para establecer la probabilidad de que un tumor responda o no al tratamiento y no como criterio definitivo para decidir si el RAI deber recomendarse o no [⁷].

Se han propuesto cinco escenarios clínicos que aumentan la probabilidad de que un paciente con CDT sea refractario al ¹³¹I en el caso de evidencia de enfermedad persistente/recurrente bioquímica o estructural (Tabla 2) [⁷].

Escenario clínico 2: Ausencia de captación de RAI en el rastreo realizado varios días después del tratamiento con¹³¹I

Es uno de los escenarios clínicos con mayor probabilidad de que el paciente con CDT sea refractario a la acción del RAI (Figura 2), pero no es una prueba definitiva. Sin embargo, hay que tener presente que el rastreo posterapéutico puede obviar entre el 7,2% y 12% de metástasis ávidas por el RAI, en función del tiempo transcurrido tras la administración de RAI [²⁸]. Por lo tanto, no es una prueba definitiva de refractariedad al ¹³¹I [⁷].

Figura 2.  Paciente de 57 años diagnosticado de un carcinoma de células de Hürthle, estadio pT4aN0M0. Después de la tiroidectomía total, se le administraron 100 mCi de ¹³¹I, tras estímulo con Thyrogen®. En el rastreo postratamiento (A) se visualizó gran foco de captación en lecho tiroideo que correspondió a restos tiroideos. A los 16 meses de la primera dosis, se le administró una segunda dosis de 100 mCi de ¹³¹I, por niveles de tiroglobulina elevada (46,5 ng/ml). En el rastreo postratamiento (B) no se visualizaron focos con avidez por el ¹³¹I. Posteriormente, se le realizó un PET/CT con 18F-FDG (C) en el que se visualizaron 3 focos hipermetabólicos en mediastino, que correspondieron a metástasis a distancia. Este paciente presentó enfermedad refractaria al tratamiento con RAI. 

FUTURO

Se necesita llevar a cabo una serie de acciones para resolver los puntos de conflicto definidos en los encuentros de las sociedades científicas de 2018 y 2019, que incluye [²⁹]:

CONCLUSIONES

El tratamiento del CDT con ¹³¹I es tema de controversia, a pesar de su uso durante más de 7 décadas, debido a la ausencia de ensayos clínicos prospectivos, aleatorizados, destinados a resolver cuestiones fundamentales con relación al tratamiento con RAI. El tratamiento con RAI es un término amplio que abarca la ablación de restos tiroideos, la terapia adyuvante y el tratamiento de enfermedad conocida. A la espera de los resultados de los ensayos clínicos. que actualmente están en marcha, la administración de RAI en pacientes con CDT está justificada en todos los pacientes de bajo riesgo con tumores >1 cm. En pacientes de bajo riesgo, se recomienda administrar dosis de 30 mCi de ¹³¹I, entre 75-100 mCi a pacientes con riesgo intermedio y dosis > 100mCi a pacientes de alto riesgo. La estrategia terapéutica para adoptar en pacientes con CDT debe tomarse dentro de un Comité Multidisciplinar.