Trasplante hepático en pacientes con hepatocarcinoma: factores implicados en la recidiva tumoral

D. Martínez Ares, F. J. Suárez López, J. Souto Ruzo, A. Otero Ferreiro, M. Gómez Gutiérrez,
B. González Conde, C. Fernández Sellés, B. Gala López, F. Arnal Monreal y J. L. Vázquez Iglesias

Servicio de Aparato Digestivo y Unidad de Trasplante Hepático. Complejo Hospitalario Universitario
Juan Canalejo. A Coruña

 

RESUMEN

Introducción: tanto la resección hepática segmentaria como el trasplante hepático son tratamientos con intención curativa para el hepatocarcinoma. La adecuada selección de los pacientes para el trasplante es de vital importancia dada la escasa disponibilidad de órganos. Por ello resulta fundamental el conocer los factores predictivos de recidiva tumoral, motivo por el que hacemos una exhaustiva revisión de nuestra serie.
Material y métodos: revisamos los pacientes con hepatocarcinoma trasplantados en el periodo 1994-2000, y analizamos detalladamente una serie de variables con probable implicación en la recidiva tumoral y repercusión sobre la supervivencia.
Resultados: tras un seguimiento medio de 33 meses, la mortalidad fue del 27,5% y la tasa de recidiva del 18,75%. La ausencia de alcoholismo, el número y el tamaño de nódulos, la invasión vascular macro y microscópica, y un estadio T4 en el clásico pTNM, se asociaban con un riesgo significativamente mayor de recidiva (p<0,05). Estos mismos factores y la positividad para el HCV se asociaron con una menor supervivencia. Tras el análisis multivariante, sólo el tamaño de los nódulos para la recidiva tumoral, y la invasión vascular macroscópica para la recidiva y la mortalidad postrasplante, pudieron ser considerados factores de riesgo independientes.
Conclusiones: la invasión vascular macroscópica y un tamaño superior a 5 cm de los nódulos tumorales son factores de riesgo independientes para la recidiva tumoral después del trasplante, aunque sólo la invasión vascular macroscópica parece afectar de forma significativa a la supervivencia.

Palabras clave: Hepatocarcinoma. Trasplante hepático. Factores pronósticos. Recidiva tumoral. Supervivencia.

 

INTRODUCCIÓN

El hepatocarcinoma es el tumor maligno más frecuente en el hígado (1). Está claramente ligado a la presencia de cirrosis hepática, especialmente en las áreas de baja incidencia de hepatitis víricas. En los países subdesarrollados, donde la infección por virus hepatotropos es endémica, hasta un 40% de los hepatocarcinomas pueden presentarse sobre hígados no cirróticos. En general, la hepatopatía crónica etílica y la asociada a la infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) y y virus de la hepatitis B (VHB) son el sustrato sobre el que habitualmente asienta el carcinoma hepatocelular (2).

En los últimos años se ha registrado un importante incremento en su prevalencia motivado por múltiples factores, como la mayor supervivencia de los pacientes con cirrosis hepática, la mejoría de los medios diagnósticos, los programas de seguimiento, etc. Actualmente, además de contar con modalidades terapéuticas más eficaces, el diagnóstico se realiza con mayor frecuencia en estadios iniciales, en los que tratamientos con intención curativa son factibles. La resección hepática segmentaria y el trasplante hepático logran, en pacientes bien seleccionados, una supervivencia en torno al 60-70% a los 5 años, hasta el punto de que en los pacientes trasplantados la supervivencia no dista sustancialmente de la esperada en los pacientes trasplantados por una hepatopatía terminal sin hepatocarcinoma (3).

Según las últimas tendencias (4), los pacientes con un nódulo único menor de 5 cm, sin hipertensión portal y con bilirrubina normal, son los candidatos ideales para la cirugía de resección, con igual supervivencia que el trasplante, aunque con mayor tasa de recidivas a los cinco años. En los pacientes con varios nódulos (menos de 3, y con un máximo de 3 cm) y con hepatopatía más avanzada, la solución ideal es el trasplante hepático, que también resolverá la enfermedad hepática de base (5).

Un tema sometido a continuo debate en el momento actual es el de la selección adecuada de los pacientes para un tratamiento curativo, especialmente para el trasplante hepático. Esto equivale a discutir sobre los factores pronósticos con mayor poder predictivo de la recidiva tumoral y la mortalidad después del tratamiento. Por este motivo hemos decidido revisar los resultados de nuestra serie, analizando los factores que nos permitan predecir con mayor fiabilidad el devenir de los pacientes con hepatocarcinoma trasplantados, en cuanto a la recidiva tumoral y la supervivencia.

MATERIAL Y MÉTODOS

Selección de pacientes

Hemos revisado todos los trasplantes hepáticos realizados en nuestro centro durante el periodo de 1994-2000. De ellos hemos seleccionado los pacientes en los que, en el explante, se detectó un hepatocarcinoma tanto si el mismo era la indicación de la intervención como si se trataba de un hallazgo incidental.

Variables estudiadas

Realizamos un exhaustivo estudio de las variables demográficas, y posteriormente analizamos más de treinta variables teniendo en cuenta su posible implicación pronóstica. De todas ellas nos referiremos a aquellas que habían sido consideradas relevantes en estudios publicados con anterioridad o, consideradas con trascendencia clínica. Así, fueron incluidos en el estudio estadístico el nivel de alfafetoproteína sérica, número y tamaño de los nódulos, presencia de tumor incidental, existencia de cápsula tumoral, patrón de crecimiento y grado de diferenciación tumoral, la invasión vascular macroscópica y microscópica, el estadio tumoral en el explante (pTNM) y la etiología de la hepatopatía de base (HCV o alcoholismo principalmente).

Análisis estadístico

El análisis estadístico se realizó por medio del paquete estadístico SPSS 11.5. La probabilidad de supervivencia y de recidiva tumoral se calculó en base a las curvas de supervivencia de Kaplan-Meier. La significación estadística se calculó aplicando el test de log-rank y la prueba Chi cuadrado. El análisis multivariante fue realizado con el método de la regresión logística de Cox.

RESULTADOS

Durante este periodo de tiempo se han llevado a cabo en nuestro centro un total de 340 trasplantes hepáticos. En 80 de ellos (23,5%) el hepatocarcinoma fue la indicación del trasplante o bien fue un hallazgo incidental en el explante. La distribución por sexos era  claramente desigual: 65 varones (81,25%) y  15 mujeres (18,75%). La edad media era de 52,6 años, lo que no distaba significativamente de la edad media de los pacientes sometidos a TOH por otros motivos. El seguimiento mínimo exigido para incluir a los pacientes en el presente estudio se estableció en 12 meses, y el seguimiento medio fue de 33 meses. Todos estos datos se resumen en la tabla I.

A lo largo del seguimiento se registraron un total de 22 fallecimientos (27,5%). Se construyó la curva de supervivencia de Kaplan-Meier (Fig. 1), obteniéndose una probabilidad de supervivencia a los 60 meses del 63%. La principal causa de muerte fue la recidiva tumoral (54,5%), seguida de la recidiva viral (18,2%). La recidiva tumoral se objetivó en 15 casos, que fue mayoritariamente sistémica (66,7%); la recidiva regional (20%) y la recidiva local (13,3%) fueron mucho menos frecuentes. La recidiva sistémica consistió en metástasis óseas en 6 casos (60%), metástasis pulmonares en 3 (30%) y esofágica en 1 caso (10%).

De la curva de probabilidad de recurrencia del hepatocarcinoma (Fig. 2) se deduce que la probabilidad de recidiva es del 4% al año, del 15% a los 3 años y del 18% a los 5 años. Tras el examen de las dos curvas se puede observar cómo la mayoría de las recidivas tumorales, así como de los fallecimientos, ocurren en los primeros 24-36 meses.

En relación con la recidiva tumoral después del trasplante hepático, se evaluaron una serie de variables (Tabla II). De todas ellas, sólo la etiología diferente al alcoholismo, el número de nódulos (tumor multinodular), el tamaño de los mismos (mayor de 5 cm), la invasión vascular macro y microscópica, y un estadio T4 en el clásico pTNM, se asociaban con un riesgo significativamente mayor de recidiva (p<0,05). Un patrón de crecimiento expansivo (p=0,086) y la ausencia de cápsula tumoral (p=0,055), aunque no alcanzaron significación estadística, parecen asociarse con un mayor riesgo de recidiva. La significación estadística se alcanzaría con toda seguridad si la serie fuese un poco más amplia, ya que tan sólo teníamos recogidos diez casos con crecimiento infiltrativo. Fueron incluidos en el estudio los datos correspondientes al estadio CLIP (6) y BCLC (7), dos sistemas de estadificación que pueden facilitar el manejo del carcinoma hepatocelular, incluso a través de la elaboración de algoritmos o árboles de decisión (7). En ninguno de los dos casos, por el reducido número de pacientes en alguno de los grupos, se han obtenido resultados estadísticamente significativos.

Tras realizar el análisis multivariante se comprueba que el tamaño de los nódulos y la invasión vascular macroscópica son los únicos que podemos considerar factores de riesgo independientes para recidiva tumoral. Sus riesgos relativos son 9.421 con un IC al 95% (1.080, 82.206) para el primero y 9.743 para el segundo, siendo su IC al 95% (1.847, 26.562).

En lo que a la supervivencia se refiere, los factores que se asociaron a una supervivencia significativamente menor (p<0,05) fueron la etiología distinta del alcoholismo, el tamaño y número de los nódulos tumorales, la invasión vascular macroscópica, un estadio T4 en la clasificación pTNM y la positividad para el VHC (Tabla III). La invasión vascular microscópica, aunque sin significación estadística (p=0,0807), también parece asociarse a una menor supervivencia. En el análisis multivariante únicamente la invasión vascular macroscópica se mostró como factor independiente asociado a una mayor mortalidad, con un riesgo relativo de 23.351, siendo su  IC al 95% (3.503, 155.673).

DISCUSIÓN

En los últimos años han proliferado los intentos de establecer con claridad los factores que con mayor fiabilidad nos permitirían predecir el riesgo de recidiva del hepatocarcinoma tras el trasplante hepático (8,9). A medida que el número de pacientes candidatos a esta intervención crece y, por el contrario, la disponibilidad de órganos es más escasa, la rigurosa selección de los pacientes cobra mayor importancia si cabe. La tendencia reciente ha sido la de indicar el trasplante a los pacientes con un nódulo tumoral único no superior a los 5 cm de diámetro y a los pacientes con un máximo de tres nódulos, siempre que el de mayor tamaño no excediese los 3 cm. Estos criterios restrictivos (denominados criterios de Milán) han demostrado ser muy útiles a la hora de identificar a un grupo de pacientes con escasa posibilidad de recurrencia (5). Sin embargo, otros autores han demostrado igualmente unos excelentes resultados pese a ampliar de forma contenida la selección de los candidatos, por ejemplo hasta 6,5 cm en el caso de un tumor único o hasta 4,5 cm en caso de existir tres nódulos tumorales, sin exceder de 8 cm la suma total del diámetro tumoral (criterios de San Francisco) (10). En nuestro país, con unos criterios similares, Herrero y cols. demostraron una supervivencia libre de enfermedad del 70% a los 5 años del trasplante (11). Por tanto, la controversia se suscita por la exclusión, al aplicar criterios muy restrictivos, de un subgrupo de pacientes con escasa posibilidad de recurrencia tumoral (12).

Existe un consenso generalizado de que la clasificación TNM clásica carece de utilidad, dado que no predice de forma adecuada el riesgo de recidiva ni la supervivencia de los pacientes trasplantados. Además, si se compara la estadificación preoperatoria y postoperatoria (pTNM), la correlación en la mayoría de los casos es bastante pobre (11,13-15). En nuestra serie, los pacientes con un pT1, pT2 y pT3 no presentaban diferencias significativas en cuanto al riesgo de recidiva y la supervivencia media. Tan sólo el pT4 presentaba un riesgo significativamente mayor de recidiva tumoral y de mortalidad. No obstante, en este estadio se incluyen pacientes con un pronóstico bien diferente, si tenemos en cuenta los conocimientos actuales: parece lógico que un paciente con un nódulo único de 4 cm, con invasión vascular macroscópica tenga peor pronóstico que un paciente con dos nódulos de dos centímetros, uno de ellos en LHD y otro en LHI, ambos sin invasión vascular.

Es la invasión vascular macroscópica el factor al que se le concede un mayor valor pronóstico en la mayoría de los trabajos, tanto en la predicción de la recidiva como en la supervivencia (16,17). Nuestros resultados son concordantes con los resultados publicados hasta el momento. La gran limitación es que este hallazgo lo obtiene habitualmente el patólogo tras el examen del explante, cuando objetiva un vaso macroscópicamente visible (generalmente mayor de 2 mm) infiltrado por el tumor. El objetivo claro sería, indudablemente, poder detectarla preoperatoriamente de forma fidedigna.

En contra de otras opiniones, no encontramos relación entre el nivel de alfafetoproteína y la posibilidad de recurrencia tumoral (10,18). No encontramos diferencias significativas en lo referente al riesgo de recidiva ni influencia en la supervivencia. Cierto es que aquellos que le concedieron este valor, sólo obtuvieron significación estadística para un nivel superior a los 300 o incluso 1.000 ng/mL, mientras que en nuestro estudio el punto de corte se estableció en los 100 ng/mL. En nuestra serie sólo había 8 pacientes con AFP >300 ng/ml.

En nuestro estudio, el tamaño de los nódulos mayor de 5 cm también se acompañó de un riesgo significativamente mayor de recidiva, aunque este hecho no se traduce en diferencias significativas en la supervivencia. Este dato también fue observado por otros autores (19,20), quienes también encontraron diferencias significativas en cuanto a supervivencia y riesgo de recidiva en relación con el número de nódulos y su distribución uni o bilobular. En nuestro caso, estos factores alcanzaron significación estadística en el análisis univariante, pero no pudieron ser considerados factores de riesgo independientes tras el análisis multivariante.

Un hallazgo no compartido por otras series es la mortalidad significativamente mayor del grupo de pacientes con positividad para el VHC. Tras el estudio pormenorizado de estos enfermos (Tabla IV) observamos que, al igual que el resto de los pacientes con hepatocarcinoma trasplantados, fallecían en su mayoría como consecuencia de la recidiva tumoral. Aunque las diferencias no fueron estadísticamente significativas, pudimos comprobar que los pacientes HCV positivos se diagnostican en un estadio más avanzado, a pesar de que el seguimiento fue el mismo que en los otros grupos, y en todos ellos ajustado al consenso actual (21,22). Se observa cómo al menos la mitad de los pacientes VHC positivos se diagnostican en estadio pT4, mientras que el 48,7% de los VHC negativos se diagnosticaron en estadio pT1 o pT2 (p=0,087).

A la vista de los resultados que hemos obtenido, variables como el grado de diferenciación tumoral o que el hepatocarcinoma sea un hallazgo incidental en el explante, y no la indicación del trasplante, no tienen valor pronóstico. Es posible que el escaso número de pacientes con tumores mal diferenciados (el 15%) impida alcanzar la significación estadística, que sí se ha demostrado en series amplias incluyendo los casi 800 trasplantes con hepatocarcinoma integrados en el Registro Internacional de Tumores (23-26). Por otro lado, el escaso valor de los tumores incidentales ha sido recogido por otros autores (27), al demostrar hasta un 30% de invasión vascular en ellos. Una forma de crecimiento expansivo y la ausencia de cápsula tumoral, aunque sin alcanzar significación estadística, se acompañan de un mayor riesgo de recidiva tumoral. Quizás esto esté en relación con que de esta manera es más factible un mayor crecimiento del tumor y la invasión vascular.

A modo de resumen podemos concluir que el estadiaje clásico TNM, además de anacrónico, es poco útil, que la invasión vascular macroscópica y el tamaño de los nódulos mayor de 5 centímetros permite predecir con bastante fiabilidad un mayor riesgo de recidiva, aunque sólo la invasión vascular macroscópica acorta significativamente la supervivencia y, finalmente, que los pacientes con hepatopatía crónica por HCV y hepatocarcinoma trasplantados tienen una menor supervivencia a largo plazo, probablemente porque el tumor está en un estadio más avanzado en el momento del diagnóstico.

BIBLIOGRAFÍA

1. Bruix J, Llovet JM, Beaugrand M, Lencioni R, Burroughs AK, Christensen E,  et al. Clinical management of hepatocellular carcinoma. Conclusions of the Barcelona-2000 EASL Conference. Journal of Hepatology 2001; 35 k(3): 421-30.        [ Links ]

2. Befeler AS, Di Bisceglie AM. Hepatocellular carcinoma: diagnosis and treatment. Gastroenterology 2002; 122 (6): 1609-19.        [ Links ]

3. Wong LL. Current status of liver transplantation for hepatocellular cancer. Am J Surg 2002; 183 (3): 309-16.        [ Links ]

4. Bruix J, Llovet JM. Prognostic prediction and treatment strategy in hepatocellular carcinoma. Hepatology  2002; 35: 519-24.        [ Links ]

5. Mazzaferro V, Regalia E, Doci R, Andreola S, Pulvirenti A, Bozzetti F, et al. Liver transplantation for the treatment of small hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis.  N Engl J Med 1996; 334: 639-99.        [ Links ]

6. The Cancer of the Liver Italian Program (CLIP) Investigators. Prospective validation of the CLIP score: a new prognostic system for patients with cirrhosis and hepatocellular carcinoma. Hepatology 2000; 31 (4): 840-5.        [ Links ]

7. Llovet JM, Brú C, Bruix J. Prognosis of hepatocellular carcinoma: the BCLC staging classification. Semin Liv Dis 1999; 19 (3): 329-38.        [ Links ]

8. Iwatsuki S, Dvorchik I, Marsh JW, Madariaga JR, Carr B, Fung JJ, et al. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma: a proposal of a prognostic scoring system. J Am Coll Surgery 2000; 191 (5): 389-94.        [ Links ]

9. Marsh JW, Dvorchik I, Subotin M, Balan V, Rakela J, Popechitelev  EP, et al. The prediction risk of recurrence and time to recurrence of hepatocellular carcinoma after orthotopic liver transplantation: a pilot study. Hepatology 1997; 26: 444-50.        [ Links ]

10. Yao FY, Ferrell L, Bass NM, Watson JJ, Bachetti P, Venook A, et al. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma: expansion of the tumor size limits does not adversely impact survival. Hepatology 2001; 33: 1394-403.        [ Links ]

11. Herrero JI, Sangro B, Quiroga J, Pardo F, Herraiz M, Cienfuegos JA, et al. Influence of tumor characteristics on the outcome of liver transplantation among patients with liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma. Liver Transpl Surg 2001; 7 (7): 631-6.        [ Links ]

12. Yao FY, Ferrell L, Bass NM, Watson JJ, Bachetti P, Ascher NL, et al. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma: comparison of the proposed UCSF criteria with the Milan criteria and the Pittsburgh modified TNM criteria. Liver Transpl Surg 2002; 8 (9): 765-74.        [ Links ]

13. Llovet JM, Bruix J, Fuster J, Castells A, García-Valdecasas JC, Grande L, et al. Liver transplantation for small hepatocellular carcinoma: the tumor-node-metastasis classification doe not have prognostic power. Hepatology 1998; 27: 1572-83.        [ Links ]

14. Marsh JW, Dvorchik I, Bonham CA, Iwatsuki S. Is the pathologic TNM staging system for patients with hepatocellular carcinoma predictive of outcome? Cancer 2000; 88 (3): 538-43.        [ Links ]

15. Ringe B, Pichlmyr R, Wittekind D, Tush G. Surgical treatment of hepatocellular carcinoma: experience with liver resection and transplantation in 198 patients. World J Surg 1991; 15: 270-85.        [ Links ]

16. Molmenti EP, Marsh JW, Dvorchik I, Oliver JH 3rd, Madariaga J, Iwatsuki S. Hepatobiliary malignancies. Primary hepatic malignant neoplasms. Surg Clin North Am 1999; 79: 43-57.        [ Links ]

17. Kirimlioglu H, Dvorchik I, Ruppert K, Finkelstein S, Marsh JW, Iwatsuki S, et al. Hepatocellular carcinomas in native livers from patients treated with orthotopic liver transplantation: biologic and therapeutic implications. Hepatology 2001: 34: 502-10.        [ Links ]

18. Figueras J, Ibáñez L, Ramos E, Jaurrieta E, Ortiz-de Urbina J, Pardo F, et al. Selection criteria for liver transplantation in early-stage hepatocellular carcinoma with cirrhosis: results of a multicenter study. Liver Transplantation 2001; 7 (10): 877-83.        [ Links ]

19. Frilling A, Malago M, Broelsch CE. Current status of liver transplantation for treatment of hepatocellular carcinoma. Dig Dis 2001; 19 (4): 333-7.        [ Links ]

20. Suárez Y, Franca AC, Llovet JM, Fuster J, Bruix J. The current status of liver transplantation for primary hepatic malignancy. Clin Liver Dis 2000; 4 (3): 591-605.        [ Links ]

21. Dusheiko GM, Hobbs KE, Dick R, Burroughs AK. Treatment of small hepatocellular carcinomas. Lancet 1992; 340 (8814): 285-8.        [ Links ]

22. Ribeiro A, Nagorney DM, Gores GJ. Localized hepatocellular carcinoma: therapeutic options. Curr Gastroenterol Rep 2000; 2 (1): 72-81.        [ Links ]

23. Klintmalm GB. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma: a registry of the impact of tumor characteristics on outcome. Ann Surg 1998; 228: 479-88.        [ Links ]

24. Tamura S, Kato T, Berho M, Misiakos EP, O'Brien C, Reddy Kr, et al. Impact of histologic grade of hepatocellular carcinoma on the outcome of liver transplantation. Arch Surg 2001; 136: 25-30.        [ Links ]

25. O'Grady JG, Polson RJ, Rolles K, Williams R. Liver transplantation for malignant disease: results in 93 consecutive patients. Ann Surg 1988; 207: 373-9.        [ Links ]

26. Jonas S, Bechstein WO, Steinmuller T, Herrman M, Radke C, Berg T, et al. Vascular invasion and histologic grading determine outcome after liver transplantation for hepatocellular carcinoma in cirrhosis. Hepatology 2001; 33: 1080-6.        [ Links ]

27. Ackhar JP, Araya V, Baron RL, Marsh JW, Dvorchik I, Rakela J. Undetected hepatocellular carcinoma: clinical features and outcome after liver transplantation. Liver Transpl Surg 1998; 4 (6): 477-82.        [ Links ]