Editorial

Papel del peritoneo en la patogenia de la alteración pulmonar en la pancreatitis aguda

La pancreatitis aguda es una enfermedad de curso imprevisible y potencialmente grave, cuya incidencia es de alrededor de 30 casos por 100.000 habitantes y año (1,2). En los EE.UU. es causa de unos 300.000 ingresos hospitalarios al año con una mortalidad directa durante el mismo periodo de 3.200 defunciones (3), que inciden de forma casi exclusiva en el 15-20% de enfermos que desarrollan una pancreatitis necrótica. Hay dos momentos evolutivos de máxima mortalidad: la primera semana, en la que las defunciones se deben mayoritariamente a fallo multiorgánico, y al cabo de varias semanas, periodo en el que juegan un papel protagonista las complicaciones infecciosas (4).

El fenómeno patológico que inicia la pancreatitis es la activación intrapancreática del tripsinógeno. Esta es una importante enseñanza que nos ha proporcionado el conocimiento de la patogenia de la pancreatitis hereditaria. Una mutación por cambio de un solo nucleótido en el gen del tripsinógeno catiónico induce a su vez una sustitución de un aminoácido en el producto proteico del gen, capaz de originar modificaciones estructurales que otorgan una resistencia anormalmente elevada de la tripsina naciente a la autolisis (5,6) en un momento y lugar inadecuados porque permiten la co-localización de tripsina y proteasas (7) iniciando así el proceso de autodigestión del páncreas. Las células acinares sufren alteraciones (8), se activa la expresión de factores de transcripción nuclear como NFκB (9) y se desencadena una compleja cascada proinflamatoria con síntesis y liberación de citocinas Th1 y Th2 y movilización de células fagocitarias. Al poco tiempo, el proceso rebasa los límites anatómicos del páncreas y origina una afectación multisistémica que en gran medida es responsable de la grave evolución que con frecuencia sigue la enfermedad (4,10).

Las fases iniciales de la pancreatitis aguda se desarrollan en muy poco tiempo y en un órgano, el páncreas, cuya profunda situación anatómica le hace prácticamente inaccesible a la toma de muestras. Por lo tanto, los conocimientos que tenemos sobre estas primeras y trascendentales fases los hemos obtenido merced a diversos modelos experimentales bien establecidos, pero que no son extrapolables desde el punto de vista etiológico a la pancreatitis en el ser humano. La inyección intraperitoneal de dosis supramáximas de ceruleína, un decapéptido análogo de la colecistocinina, induce una pancreatitis leve y autolimitada análoga a la pancreatitis edematosa del ser humano (11). La forma grave, necrótica de pancreatitis se obtiene administrando al animal de experimentación una dieta deficiente en colina y suplementada con etionina (12). La inyección intraductal de taurocolato provoca una pancreatitis fulminante, mortal en pocas horas (13). Hay otros modelos, pero éstos han sido los más utilizados.

En el curso de la pancreatitis aguda es frecuente la aparición precoz de una afectación pulmonar que puede originar un grave síndrome de distrés respiratorio del adulto (SDRA). Incluso en el modelo inducido por la ceruleína se aprecia este trastorno (11,14,15) que básicamente consiste en un aumento de la permeabilidad de la barrera endotelial pulmonar, con hemorragia, edema e infiltración de células fagocitarias en el intersticio (16) y desaturación de oxígeno (17). El correlato en clínica humana de estas alteraciones es bien conocido (10) y su manifestación más evidente es la aparición precoz de infiltrados pulmonares, que se detectan en la cuarta parte de los enfermos (18) y ensombrecen notablemente el pronóstico (19).

¿Por qué el pulmón resulta afectado de forma tan precoz y grave en la pancreatitis aguda? La respuesta inflamatoria desencadenada por la pancreatitis rebasa rápidamente los límites del páncreas, del que escapan a la sangre y al peritoneo enzimas pancreáticas, citocinas proinflamatorias, quimiocinas, factores de crecimiento y otros mediadores de la inflamación. Es un hecho conocido desde antiguo que amilasa, lipasa y otras enzimas pancreáticas están presentes en concentraciones elevadas en la ascitis pancreática y en el derrame pleural secundario a pancreatitis (20). Sin embargo, la mera presencia de una enzima no implica que sea patógena y parece que sólo la elastasa, y tal vez la tripsina, son capaces de inducir daño pulmonar a través de la activación de NFκB y la consiguiente expresión del gen TNFα en el pulmón (21). La fosfolipasa A₂ también participa en el proceso lesivo pulmonar al inducir la liberación de ácido araquidónico, tromboxanos, cininas y factor activador de las plaquetas, aunque resulta algo enigmático que el origen de esta enzima sea extrapancreático (20).

El papel que juega el peritoneo en la extensión del proceso patológico es difícil de esclarecer y, para ello, hay que utilizar procedimientos que permitan hacer abstracción de los fenómenos dependientes de la afectación de la propia víscera pancreática. Este ha sido el objetivo del artículo de Mozo y cols. publicado en este número de la revista (15). El modelo experimental consistió en la inyección intraperitoneal de homogeneizado pancreático de ratas; a un grupo se le inyectó homogeneizado activado con enterocinasa y a otro un extracto no activado. Un tercer grupo, control de los otros dos, recibió suero salino. En ambos grupos tratados con homogeneizado se elevó la concentración de IL1ß, de forma más evidente en el que recibió el producto activado, y sólo en este se apreció un daño pulmonar significativamente más intenso que en el grupo control. La conclusión que extraen los autores es que los macrófagos peritoneales son fuente de IL1ß y que esta citocina alcanza el pulmón y participa en los mecanismos lesionales a este nivel. El papel de los macrófagos peritoneales en el desencadenamiento del daño pulmonar ya había quedado demostrado por Mikami y cols. (22), quienes comprobaron que la depleción de macrófagos peritoneales reduce los niveles séricos de citocinas y el daño pulmonar en la pancreatitis experimental de la rata.

Un aspecto que no comentan Mozo y cols. es el papel que puede jugar el hígado en la producción y liberación de citocinas proinflamatorias como consecuencia de la activación de las células de Kupffer y del endotelio sinusoidal por efecto de los productos procedentes del páncreas inflamado. Este posible mecanismo se ve avalado por el hecho de que la creación de una anastomosis porto-cava evita el incremento de la síntesis pulmonar de prostaciclina y tromboxano B₂, de la concentración de fosfolipasa A₂ y de la actividad de superóxido dismutasa (23) en la pancreatitis experimental. Además, el bloqueo de las células de Kupffer con ClGa mejora la supervivencia y reduce las concentraciones plasmáticas de citocinas en modelos experimentales de pancreatitis grave (24).

La patogenia del daño pulmonar en la pancreatitis aguda es muy compleja y todavía no está bien esclarecida, y su análisis detenido queda fuera de los objetivos de este editorial. El pulmón es invadido por una gran variedad de mediadores proinflamatorios que a su vez estimulan su producción in situ (25). Los avances en el conocimiento de estos mecanismos lesionales proporcionará sin duda estrategias terapéuticas más selectivas y eficaces que las actualmente disponibles. Es el caso del bloqueo de RANTES con met-RANTES, un antagonista de los receptores de quimiocinas C-C (26) o de la inhibición de quimiocinas C-x-C (27,28). Otros objetivos terapéuticos potenciales son las moléculas de adhesión VCAM-1 (29) e ICAM-1 (30) y el factor inhibidor de la migración de los macrófagos (MIF) (31). En fases más precoces puede ser útil interferir con la expresión del NFκB (32) y del factor activador de las plaquetas (PAF), entre cuyas funciones figura la activación de los macrófagos (33); lexipafant, un antagonista de PAF, reduce notablemente el daño pulmonar en la pancreatitis experimental, pero los resultados clínicos obtenidos hasta la actualidad son poco estimulantes (34) y parecen limitarse a aquellos casos que reciben el tratamiento durante las primeras 48 horas de la enfermedad (35). La manipulación terapéutica de las citocinas pro y antiinflamatorias también puede encontrar aplicación práctica (36).

La aplicabilidad clínica de estos y otros hallazgos experimentales aún debe esperar algún tiempo, ya que en la mayoría de los casos se valora su potencial preventivo, pero no la capacidad terapéutica una vez desencadenada la pancreatitis. No obstante, la aportación de Moro y cols. confirmando el papel activo del peritoneo y sus macrófagos residentes en la patogenia del daño pulmonar en la pancreatitis aguda debe ser valorada como un avance más en el todavía largo camino hacia el esclarecimiento de la patogenia de esta grave complicación.

J. M. Ladero Quesada

Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Clínico San Carlos.
Universidad Complutense. Madrid

BIBLIOGRAFÍA

1. Appelros S, Brogström A. Incidence, aetiology, and mortality rate of acute pancreatitis over 10 years in a defined urban population in Sweden. Br J Surg 1999; 86: 465-70.

2. Wilson C, Imrie CW. Changing patterns of incidence and mortality from acute pancreatitis in Scotland 1961-1985. Br J Surg 1990; 77: 731-4.

3. Sandler RS, Everhart JE, Donowitz M, Adams E, Cronin K, Goodman C, et al. The burden of selected digestive diseases in the United States. Gastroenterology 2002; 122: 1500-11.

4. Zhao X, Andersson R, Wang X, Dib M, Wang X. Acute pancreatitis-associated lung injury: patophysiological mechanisms and potential future therapies. Scand J Gastroenterol 2002; 37: 1351-8.

5. Whitcomb DC, Gorry MC, Preston RA, Furey W, Sossenheimer MJ, Ulrich CD, et al. Hereditary pancreatitis is caused by a mutation in the cationic trypsinogen gene. Nat Genet 1996; 14: 141-5.

6. Varallyay E, Pal G, Patthy A, Szilagyi L Graf L. Two mutations in rat trypsin confer resistance against autolysis. Biochem Biophys Res Commun 1998; 243: 56-60.

7. Steer ML. How and where does acute pancreatitis begin? Arch Surg 1992; 127: 1350-3.

8. Saluja AK, Bhagat L, Lee HS, Bhatia M, Frossard JL, Steer ML. Secretagogue-induced digestive enzyme activation and cell injury in rat pancreatic acini. Am J Physiol 1999; 276: G835-G842.

9. Steinle AU, Weidenbach H, Wagner M, Adler G, Schnid RM. NF-kB/ReI activation in cerulein pancreatitis. Gastroenterology 1999; 116: 420-30.

10. Pastor CM, Matthay MA, Frossard J-L. Pancreatitis-associated acute lung injury. New insights. Chest 2003; 124: 2341-51.

11. Lampel M, Kern H. Acute pancreatitis in the rat induced by excessive doses of a pancreatic secretagogue. Virch Arch Pathol Anat Histol 1989; 373: 1007-17.

12. Lombardi B, Estes L, Longnecker D. Acute hemorrhagic pancreatitis (massive necrosis) with fat necrosis induced in mice by DL-ethionine fed with a choline deficient diet. Am J Pathol 1975; 79: 465-80.

13. Senninger N. Bile-induced pancreatitis. Eur J Surg 1992; 24: 68-73.

14. Mozo G, del Olmo ML, Caro-Patón A, Reyes E, Manzano L, Belmonte A, et al. Afectación pulmonar y niveles de citocinas en un modelo de pancreatitis aguda experimental. Rev Esp Enferm Dig 2002; 94: 53-9.

15. Mozo G, del Olmo ML, Caro-Patón A, Reyes E, Manzano L, Belmonte A, et al. Pulmonary injuries and cytokine levels after the intraperitoneal administration of pancreatic homogenates in rats. Rev Esp Enferm Dig 2004; 96: 527-38.

16. Guice KS, Oldham KT, Jhonson KJ, Kunkel RG, Morganroth ML, Ward PA. Pancreatitis-induced acute lung injury. An ARSD model. Ann Surg 1988; 208: 371-8.

17. Yamanaka K, Saluja AK, Brown GE, Yamaguchi Y, Hofbauer B, Steer ML. Protective effect of prostaglandin E1 on acute lung injury of caerulein-induced acute pancreatitis in rats. Am J Physiol 1997; 272: G23-30.

18. Lankisch PG, Dröge M, Becher R. Pulmonary infiltrations: sign of severe acute pancreatitis. Int J Pancreatol 1996; 19: 113-5.

19. Talamini G, Uomo G, Pezzilli R, Rabitti PG, Billi P, Bassi C, et al. Serum creatinine and chest radiographs in the early assessment of acute pancreatitis. Am J Surg 1999; 177: 7-14.

20. Wilkinson MJ, Robson DK, Basran G. Pleural complications of acute pancreatitis: an autopsy study. Respir Med 1989; 83: 259-60.

21. Jaffray C, Yang J, Carter B, Mendez C, Norman J. Pancreatic elastase activates pulmonary nuclear factor kB and inhibitory kB, mimicking pancreatitis-associated adult respiratory distress syndrome. Surgery 2000; 128: 225-31.

22. Mikami Y, Takeda K, Shibuya K, Qiu-Feng H, Shimamura H, Yamauchi J, et al. Do peritoneal macrophages play an essential role in the progression of acute pancreatitis in rats? Pancreas 2003; 27: 253-60.

23. Bardají CDM, Prats HN, Fernández-Cruz EGL, Roselló-Catafau J. Hepatic involvement in pancreatitis-induced lung damage. Am J Physiol 1996; 270: G6-G13.

24. Gloor B, Blinman TA, Rigberg DA, Todd KE, Lane JS, Hines OL, et al. Kupffer cell blockade reduces hepatic and systemic cytokine levels and lung injury in hemorrhagic pancreatitis in rats. Pancreas 2000; 21: 414-20.

25. Bhatia M, Moochhala S. Role of inflammatory mediators in the pathophysiology of acute respiratory distress syndrome. J Pathol 2004; 202: 145-56.

26. Bhatia M, Proudfoot AE, Wells TN, Christmas S, Neoptolemos JP, Slavin J. Treatment with Med-RANTES reduces lung injury in caerulein-induced pancreatitis. Br J Surg 2003; 90: 698-704.

27. Osman MO, Kristensen JU, Jacobsen NO, Lausten SB, Deleuran B, Deleuran M, et al. A monoclonal interleukin-8 antibody (WS-4) inhibits cytokine response and acute lung injury in experimental severe acute necrotising pancreatitis in rabbits. Gut 1998; 43: 232-9.

28. Bhatia M, Brady M, Zagorski J, Christmas SE, Campbell F, Neoptolemos JP, et al. Treatment with neutralising antibody against cytokine induced neutrophil chemoattractant (CINC) protects rats against acute pancreatitis associated lung injury. Gut 2000; 47: 838-44.

29. Callicutt CS, Sabek O, Fukatsu K, Lundberg AH, Gaber L, Wilcox H, et al. Diminished lung injury with vascular adhesion molecule-1 blockade in choline-deficient ethionine diet-induced pancreatitis. Surgery 2003; 133: 186-96.

30. Werner J, Zgraggen K, Fernández del Castillo C, Lewandrowski KB, Compton CC, Warshaw AL. Specific therapy for local and systemic complications of acute pancreatitis with monoclonal antibodies against ICAM-1. Ann Surg 1999; 226: 834-42.

31. Sakai Y, Masamune A, Satoh A, Nishihira J, Yamagiwa T, Shimosegawa T. Macrophage migration inhibitory factor is a critical mediator of severe acute pancreatitis. Gastroenterology 2003; 124: 725-36.

32. Andersson R, Deng XM, Wang XD. The role of macrophage overactivation in the development of acute pancreatic injury in rats. Br J Surg 1997; 84: 775-80.

33. Katnik C, Nelson DJ. Platelet activating factor-induced increase in cytosolic calcium and transmembrane current in human macrophages. J Membr Biol 1993; 134: 213-24.

34. Johnson CD, Kingsnorth AN, Imrie CW, McMahon MJ, Neoptolemos JP, McKay C, et al. Double blind, randomised, placebo-controlled study of a platelet activating factor antagonist, lexipafant, in the treatment and prevention of organ failure in predicted severe acute pancreatitis. Gut 2001; 48: 62-9.

35. Kingsnorth AN. Early treatment with lexipafant, a platelet activating factor antagonist, reduces mortality in acute pancreatitis: A double blind, randomised, placebo controlled study. Gastroenterology 1997; 112: A453.

36. Bruno MJ. Current insights into the pathogenesis of acute and chronic pancreatitis. Scand J Gastroenterol 2001; 36 (Supl. 234): 103-8.