Retratamiento y tratamiento de mantenimiento con infliximab en la enfermedad
de Crohn fistulizante

L. Rodrigo, J. M. Pérez-Pariente, D. Fuentes, V. Cadahia, A. García-Carbonero, P. Niño, R. de Francisco, R. Tojo, M. Moreno
y E. González-Ballina

Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Central de Asturias. Oviedo

 

RESUMEN

Objetivos: el infliximab ha demostrado su eficacia en el tratamiento a corto plazo de la enfermedad de Crohn (EC) fistulosa. En este trabajo presentamos los resultados del retratamiento y del tratamiento de mantenimiento a largo plazo.
Pacientes y métodos: se trataron con infliximab un total de 81 pacientes consecutivos con EC fistulosa activa, en los cuales, habían fallado tratamientos previos. Todos los pacientes recibieron como tratamiento inicial infusiones a dosis de 5 mg/kg i.v. en las semanas 0, 2 y 6. Aquellos pacientes que no respondieron después del ciclo inicial (grupo 1, n=25), o los que recayeron después de haber respondido (grupo 2, n=13), recibieron retratamiento con 3 dosis similares (semanas 0, 2 y 6). Aquellos que respondieron a la terapia de retratamiento fueron incluidos en un programa de mantenimiento a largo plazo (n=44), con dosis repetidas (infusiones con 5 mg/kg i.v.) cada 8 semanas, durante 1-2 años.
Resultados: en el tratamiento inicial el 56% de los pacientes respondieron parcialmente, siendo la respuesta completa del 44%. En la modalidad del retratamiento, el 28% de los pacientes del grupo 1 (no respondedores) presentaron respuesta completa frente al 77% del grupo 2 (recidivantes) (p< 0,0001).
En el grupo de tratamiento de mantenimiento, la respuesta global fue del 88%. La media de dosis por paciente fue de 4,4 ± 2 (rango 1-9) con una duración media del tratamiento de 36 ± 12 semanas (rango 8-72). Los efectos adversos no aumentaron significativamente en los grupos de retratamiento y mantenimiento, comparados con el tratamiento inicial.
Conclusiones: ambas modalidades de administración del infliximab, a saber el retratamiento y el tratamiento de mantenimiento a largo plazo, son muy efectivas y bien toleradas en pacientes con enfermedad de Crohn fistulosa.

Palabras clave: Retratamiento. Tratamiento de mantenimiento. Infliximab. Enfermedad de Crohn fistulizante.

 

INTRODUCCIÓN

La enfermedad de Crohn (EC) es una enfermedad inflamatoria intestinal de origen desconocido, caracterizada por la existencia de una inflamación transmural y discontinua de la pared del intestino delgado y/o del colon, pudiendo afectar además a cualquier parte del tubo digestivo, desde la boca hasta el ano.

Puede presentar varias complicaciones locales, incluyendo la presencia de rectorragia, obstrucción intestinal, perforación, así como la existencia de fístulas internas (entero-entéricas, entero-vesical, etc.) o externas (perianal, entero-cutáneas), etc.

Se emplean y se han venido utilizando diversos tratamientos médicos en el manejo de la enfermedad de Crohn, tales como corticoides orales o intravenosos, aminosalicilatos orales o tópicos, nutrición enteral y parenteral, antibióticos y los inmunosupresores solos o combinados con los anteriores, dependiendo de la localización de la enfermedad y del estado clínico del paciente.

Varios estudios muestran que la producción de TNF-α está incrementada, tanto en suero como en la mucosa intestinal, en pacientes con EC (1,2). El infliximab (Remicade^®) es un anticuerpo monoclonal quimérico humano-murino, capaz de unirse al TNF-α, tanto libre como al fijado a nivel de las membranas celulares, bloqueando la interacción con sus receptores y neutralizando así su actividad biológica (3,4). A través de estos mecanismos, se produce una apoptosis celular de los linfocitos de la mucosa y submucosa intestinal, originando como consecuencia una potente acción inmunomoduladora y ejerciendo por tanto, una importante respuesta antiinflamatoria local y sistémica (5-7).

Diversos estudios han demostrado la eficacia del infliximab en el tratamiento de la EC, tanto en sus manifestaciones inflamatorias locales, como extra-intestinales y en el cierre de las fístulas asociadas (8,9).

Aunque su eficacia a corto plazo en la enfermedad fistulosa ha sido bien demostrada, a medio plazo (alrededor de 12 semanas) un número considerable de pacientes presentan recaídas. Varios investigadores han intentado encontrar factores relacionados con la variabilidad individual de la respuesta y su duración (10-14). Hasta hoy, no ha sido posible identificar predictores clínicamente útiles de respuesta al tratamiento con infliximab, en pacientes con EC.

El tratamiento de mantenimiento a largo plazo, ha sido hasta hace un cierto tiempo, un tema sometido a debate y en el que existía escasa experiencia, pero que gracias a estudios publicados recientemente como el ACCENT-I, ha quedado definitivamente aceptado por la comunidad internacional, puesto que mejora y consolida notablemente los resultados observados en el tratamiento agudo.

El objetivo principal del presente trabajo consiste en describir nuestra experiencia en el tratamiento de la EC fistulosa con infliximab a largo plazo, incluyendo el retratamiento y la terapia de mantenimiento.

PACIENTES Y MÉTODOS

Desde abril de 1999 hasta octubre de 2003, hemos tratado un total de 81 pacientes consecutivos con EC fistulosa con infliximab. El diagnóstico de EC fue confirmado mediante hallazgos clínicos, endoscópicos, radiológicos e histológicos, siguiendo los criterios de Lennard Jones (15).

Los pacientes fueron informados de la situación de su enfermedad y de las distintas posibilidades terapéuticas, y también se les proporcionó una información detallada acerca de las características del infliximab y de sus posibles efectos adversos, obteniéndose un consentimiento informado en todos los casos, antes de su administración. En la semana previa a la infusión intravenosa del infliximab, se realizó a todos los pacientes, una radiografía de tórax p-a y lateral, así como una prueba de la tuberculina al 1/10.000 y en los casos de positividad de esta, se realizó profilaxis con hidrazidas. El protocolo y el régimen de tratamiento fueron aprobados por el Comité Ético de nuestro hospital.

La indicación establecida para el tratamiento en todos los pacientes incluidos en nuestra serie, fue la presencia de EC fistulosa, con presencia de una o varias fístulas activas, al menos durante los 3 meses previos a la infusión del infliximab, tras el fracaso en la utilización de tratamientos previos (aminosalicilatos, antibióticos, inmunosupresores, setones, etc.).

Para la evaluación de la enfermedad fistulosa, se realizó una exploración física de la región perianal, una colonoscopia completa, una ecografía endoanal y una resonancia magnética de la pelvis, para valorar el número, trayecto, situación y estado de actividad de las fístulas.

El 90% por ciento de los pacientes estaban recibiendo tratamiento con dosis estándar de azatioprina (2,5 mg/kg/día) durante 28 ± 26 meses, rango (6-120).

El infliximab se administró mediante infusión intravenosa (i.v.) la dosis de 5 mg/kg durante 2,30 horas, siguiendo las instrucciones del laboratorio que lo suministra (Laboratorios Schering-Plough, USA), en 3 dosis separadas a los intervalos habituales (semanas 0,2 y 6). Con esta finalidad se empleó el Hospital de Día del Servicio de Digestivo, donde estaban ingresados toda la mañana.

Los pacientes permanecían durante 6 horas en observación. Todos los pacientes eran observados cada 30 minutos, para vigilar la posible aparición de efectos adversos, tanto durante la infusión i.v., como durante 3 horas después de su finalización. Posteriormente eran dados de alta y se realizaba un seguimiento telefónico cada 24 horas, durante 3 días.

Se registraron todos los acontecimientos clínicos ocurridos durante la infusión i.v., periodo de observación y durante la fase de seguimiento. Se realizaron revisiones periódicas en las semanas 2 y 4 después de la infusión y posteriormente cada 4 semanas, o cuando el paciente experimentaba cualquier complicación o cambio clínico en su enfermedad, o cuando acudían a nuestro Servicio.

Se llevó a cabo una valoración clínico-analítica completa, incluyendo determinación de reactantes de fase aguda en cada visita, y las alteraciones que pudieran aparecer en el curso de la enfermedad, tales como la aparición de posibles efectos secundarios, cambio en el número o actividad de las fístulas y /o desarrollo de otras complicaciones relacionadas con la enfermedad (abscesos, episodios suboclusivos), fueron registradas.

En los casos en que podían existir dudas acerca del cierre de las fístulas, la aparición de otras, o la posibilidad de desarrollar nuevas complicaciones de las mismas, se repitieron estudios de imagen (ecografía endoanal y/o RMN).

Para la interpretación de los resultados, se consideró como respuesta parcial, el cierre de al menos el 50% de las fístulas existentes al inicio del tratamiento y respuesta completa, el cierre de todas las fístulas, al final del ciclo de tratamiento (semana 6).

Desde febrero de 2000, se comenzó a retratar (repetir la administración con 3 nuevas dosis), en un intento de obtener respuesta en los pacientes que no habían respondido al tratamiento inicial (grupo 1, n=25), y en aquellos que habiendo respondido inicialmente, presentaban posteriormente una recaída (grupo 2, n=13). Once pacientes rehusaron el retratamiento por las siguientes razones: a) ausencia de eficacia (n=6); y b) paso a cirugía (n=5).

Desde marzo de 2001, se inició un programa de tratamiento de mantenimiento para consolidar la respuesta en aquellos pacientes que habían respondido (tanto después de un ciclo inicial, como después del retratamiento). La pauta de administración en todos los casos, fue de una dosis de 5 mg/kg, cada 8 semanas. En esta modalidad de tratamiento se incluyeron un total de 44 pacientes, de los que 19 habían recibido retratamiento, y los 25 restantes fueron incluidos directamente a partir del tratamiento inicial (Fig. 1).

No administramos de forma rutinaria medicación con corticoesteroides y/o anti-histamínicos previa a la infusión i.v. de nuevas dosis de infliximab y solamente se administraban en caso de aparición de reacciones alérgicas de tipo cutáneo o respiratorio (urticaria o asma).

Análisis estadístico

Las variables cuantitativas se expresan como media y desviación estándar y las cualitativas como porcentajes. Para el análisis de los resultados obtenidos se utilizó el test de la t de Student para los datos cuantitativos y el test de la χ² (Chi cuadrado) con la corrección exacta de Fisher, para datos cualitativos y porcentajes. Los datos que no siguieron una distribución homogénea fueron analizados usando pruebas no paramétricas (U de Mann-Whitney y Kruskal-Wallis). Para el análisis de los diferentes factores demográficos se realizó un análisis multivariable. Una p<0,05 se consideró como estadísticamente significativa. Se utilizó el paquete SPSS versión 11.0 (SPSS. Illinois, USA) para el análisis de datos.

RESULTADOS

Los pacientes fueron agrupados según la clasificación de Viena. La localización de la mayoría de las fístulas fue perianal (80%). Otras variables demográficas como el sexo y los hábitos tóxicos, duración de la enfermedad y número de fístulas fueron recogidas y se muestran en la tabla I.

Resultados del tratamiento inicial

Se consiguió respuesta en el 55,6% de los pacientes (45/81); esta se alcanzó en la semana 2,1 ± 1. La respuesta fue completa en el 44,4% de los casos (36/81), alcanzada en la semana 2,5 ± 1.

Ninguno de los 4 pacientes con fístulas entero-vesicales asociadas, y sólo 1 de los 4 pacientes con fístula entero-vaginal, presentó respuesta completa. Comparando las características de los pacientes respondedores con los no-respondedores, no se encontraron diferencias significativas.

La duración de la enfermedad se acercó a la significación (p=0,05); siendo mayor en los no respondedores (9,6 ± 7,6 vs 6,3 ± 6 años) (Tabla II).

Retratamientos

Grupo 1 (n=25): se observó respuesta completa en el 28% (7/25) y ocurrió en la semana 2,4±1,2. De estos pacientes, 3 correspondían a casos en los que la azatioprina fue administrada después del 1er ciclo de infliximab. No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre respondedores y no-respondedores. Los pacientes que presentaron respuesta completa, fueron incluidos posteriormente en programa de mantenimiento.

Grupo 2 (n=13): se alcanzó respuesta parcial en el 92,3% de los casos (12/13) y respuesta completa en 77% (10/13). Los pacientes respondedores fueron igualmente incluidos en programa de mantenimiento.

Comparando el porcentaje de respuesta entre los grupos 1 y 2, se observaron diferencias estadísticamente significativas (p<0,0001) (Fig. 2).

Tratamiento de mantenimiento

De los 44 pacientes tratados, sólo cinco, presentaron recidivas. El índice de respuesta inicial al tratamiento de mantenimiento fue del 88% (39/44) con un número medio de dosis de 4,4 ± 2 por paciente (rango 1-9) (Fig. 3), que equivale a 36 ± 12 semanas (rango 8-72). La semana 0 en el tratamiento de mantenimiento, fue considerada al comienzo de la administración de la primera dosis con dicha finalidad (Fig. 4).

Efectos secundarios

La media y el tipo de efectos adversos observados se muestran en la figura 5. Se observaron 3 casos de tuberculosis pulmonar. La radiografía de tórax y la tuberculina habían sido negativas previas al tratamiento, 2 casos aparecieron después del tratamiento inicial y 1 después del retratamiento; todos ellos curaron completamente tras el tratamiento quimioterápico. La infusión se suspendió en 2 pacientes; en uno, debido a un episodio de disnea y en otro, por presentar una reacción anafiláctica, que se controló con tratamiento médico estándar (antihistamínicos y corticoesteroides). Este caso tardío se trataba de un paciente que recibió un ciclo de retratamiento, pasados siete meses después del inicial.

En nuestra serie no observamos un incremento significativo de complicaciones habituales con la administración del retratamiento o el tratamiento de mantenimiento.

Durante el desarrollo de este último observamos la aparición de anticuerpos antinucleares (ANA) en 11 de 45 pacientes (25%), ninguno de los cuales presentó reacciones "lupus-like".

DISCUSIÓN

El tratamiento con infliximab ha demostrado una notable eficacia clínica, en el manejo de pacientes con enfermedad de Crohn (EC), en su forma puramente inflamatoria, tanto en estudios controlados con placebo (16), como en la práctica diaria, desde su comercialización.

La eficacia del infliximab en el cierre de las fístulas en la enfermedad de Crohn ha sido también evaluada (17), y se ha mostrado claramente superior al resto de tratamientos en estudios controlados, incluyendo inmunosupresores (18,19).

Analizando los resultados obtenidos con el primer ciclo de tratamiento, observamos una respuesta parcial del 55,6% (45/81). Estos resultados son ligeramente inferiores que los comunicados por autores de la Clínica Mayo (20) (69%) o los obtenidos por Farrel y cols. (21) (65%) y similares a los descritos en otras series (22). El porcentaje de pacientes que presentó una respuesta completa (44,4%) fue también similar a las series mencionadas anteriormente y superiores a los obtenidos por Cohen y cols. (23) (24% en la semana 3) debido probablemente a que en esta serie, sólo un 38% de pacientes recibieron las tres dosis completas del tratamiento con infliximab.

Con respecto a las características clínicas y analíticas de los pacientes no se encontraron diferencias significativas en la mayoría de los factores analizados entre pacientes respondedores y no respondedores, como se ha puesto de manifiesto en otros estudios (24,25). La duración de la enfermedad se aproxima a la significación, probablemente debido a un tamaño de muestra pequeño. En nuestra serie es ligeramente mayor en los no respondedores (p= 0,05).

En una publicación reciente (26) una respuesta mayor ha sido descrita en pacientes jóvenes con afectación crónica y uso concomitante de inmunosupresores. Muchos estudios muestran un mayor porcentaje de respuesta en pacientes previamente tratados con azatioprina. Otros estudios, sin embargo, han observado un mayor índice de respuesta en pacientes no fumadores, aunque no encontraron diferencias en el porcentaje inicial de respuesta (27).

En la fase de retratamiento, observamos un menor porcentaje de respuesta en el grupo 1, constituido por pacientes no-respondedores al tratamiento inicial (28%, 7/25) lo que apoyaría la idea de "dar una 2ª oportunidad a estos pacientes", aunque es importante resaltar que 3 de los 7 pacientes que presentaron respuesta, corresponden a aquellos que no habían recibido tratamiento inmunosupresor durante el 1er ciclo y que dicho porcentaje podría haber sido mayor que el observado, si se hubiera empleado previamente tratamiento combinado con azatioprina.

En el grupo 2, obtuvimos un mayor porcentaje de respuesta (92,3%, 12/13) que fue significativamente mayor que el registrado en el grupo 1. Por ello pensamos que el retratamiento de pacientes que han respondido al tratamiento con infliximab y que posteriormente han recidivado (normalmente ocurre en la mayoría de los casos, en los que sólo se realiza un ciclo inicial), tienen una alta posibilidad de nuevo cierre de las fístulas, con un 2º ciclo. El tiempo medio de respuesta en pacientes con fístulas es de alrededor de 12 semanas, después del tratamiento inicial (28).

Estudios recientes demuestran la eficacia del tratamiento de mantenimiento, especialmente en el caso de enfermedad inflamatoria activa (29), como el ACCENT-1, que es un estudio multicéntrico con una serie amplia que comprende un total de 573 pacientes (30), cuyos resultados muestran que es altamente efectivo, seguro y bien tolerado. Otras series clínicas publicadas previamente, aportaron la posibilidad de que estos resultados puedan también obtenerse en la enfermedad de Crohn fistulosa.

En nuestro estudio confirmamos esta hipótesis, ya que la mayoría de los pacientes que presentaron una respuesta inicial, y que fueron incluidos en el programa de mantenimiento, presentaron un cierre prolongado de las fístulas (88%).

Con respecto a la seguridad de la medicación, nuestros datos concuerdan con los obtenidos en ensayos clínicos controlados, series clínicas y revisiones (31). No observamos un incremento significativo en el tipo ni en el número de reacciones adversas tras la administración de dosis sucesivas del fármaco.

Un paciente presentó una reacción anafiláctica moderada, que fue controlada de forma satisfactoria con la medicación habitual. Esta paciente tenía 20 años y había recibido un ciclo previo con respuesta completa y recaída posterior, razón por la que se decidió incluir en otro ciclo 7 meses más tarde. Presentó la reacción alérgica después de la primera dosis del 2º ciclo. A fin de descender este riesgo al mínimo, se recomienda en general reducir el intervalo entre los ciclos, ya que a medida que aumenta el tiempo transcurrido entre la administración de dosis sucesivas de infliximab, parece incrementarse el porcentaje de aparición de reacciones alérgicas relacionadas con su administración (32).

En relación con el desarrollo de infecciones, existe un número significativo de casos de tuberculosis descritos en la literatura en relación con la administración del infliximab (33), por lo que es necesario tener en cuenta la posible reactivación de la tuberculosis durante el tratamiento, especialmente en países con alta prevalencia de esta enfermedad. Suele aparecer como formas diseminadas y de predominio extra-pulmonar. No obstante, desde que se realiza una búsqueda sistemática de la infección antes del tratamiento y se realiza una quimioprofilaxis adecuada en los casos tuberculin-positivos, ha disminuido notablemente la aparición de nuevos casos.

Otra complicación infecciosa significativa en nuestra serie, fue la aparición de tres abscesos perianales y dos abdominales, probablemente relacionados con que estos pacientes presentaban fístulas activas. Desde que realizamos un drenaje sistemático de los posibles abscesos perianales antes de iniciar el tratamiento con infliximab y se pautan antibióticos en todos los casos en los que se considera necesario, han disminuido notablemente estas complicaciones locales.

Otros efectos adversos fueron la aparición de un episodio de neumonía comunitaria y una candidiasis esofágica, debido probablemente al empleo de medicación inmunosupresora concomitante (como muchos autores sugieren), pese a que otros estudios muestran una mayor frecuencia de infecciones cuando se administra el infliximab sólo (34).

No observamos ningún caso de tumores linfoproliferativos. Aunque similar a otros estudios (35), el porcentaje de pacientes que presentaron positivización de los ANA durante el tratamiento con dosis repetidas (en un 25% de los casos), no se acompañó con aparición de enfermedades del colágeno asociadas (lupus o lupus-like).

Finalmente, deseamos subrayar como conclusión principal del presente trabajo, la elevada eficacia y seguridad conseguidas a medio y largo plazo con el retratamiento y la terapia de mantenimiento con infliximab en la enfermedad de Crohn complicada, alcanzando un excelente resultado en el cierre permanente de las fístulas y es lógico y deseable esperar obtener más resultados, con series más amplias y seguimientos más prolongados, para poder alcanzar conclusiones más definitivas.

AGRADECIMIENTOS

Queremos dar las gracias a David H. Wallace (Miembro de la Asociación Europea de Editores Científicos) por la traducción al inglés de este artículo.

 

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