Editorial

Hierro, virus C y esteatosis hepática

La esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) es una entidad clínico-patológica caracterizada por la presencia de lesiones histológicas de hepatopatía alcohólica en pacientes que no consumen alcohol en exceso (1). En la actualidad se considera que la EHNA forma parte de un amplio espectro de lesiones denominadas "enfermedad hepática no alcohólica por depósito de grasa" (NAFLD) que también incluye al hígado graso (esteatosis hepática), a la esteatosis con inflamación lobulillar, la degeneración hidrópica, la fibrosis sinusoidal y los cuerpos de Mallory (EHNA) y a la cirrosis hepática (2-4). La NAFLD es un nuevo problema que está surgiendo a nivel mundial, que supone el hallazgo histológico más frecuente en pacientes con alteraciones inexplicadas de la analítica hepática. En algunos países occidentales, la presencia de la NAFLD en la población general es de aproximadamente el 20% y la prevalencia de la EHNA oscila entre el 1,2 y el 4,8% (5). La EHNA se asocia a un gran número de trastornos metabólicos, quirúrgicos y tóxicos. Sin embargo, los principales factores de riesgo asociados con esta entidad son la obesidad, la diabetes, la diabetes mellitus del tipo 2, la dislipemia y otras circunstancias caracterizadas por existir resistencia a la insulina e hiperinsulinemia (6). En el presente número de la Revista Española de Enfermedades Digestivas, Fernández-Salazar y cols. (7) publican un estudio de 53 pacientes con hepatitis crónica C (HCC) en el que encuentran esteatosis hepática en el 50% de estos pacientes y que los factores asociados independientemente con su presencia fueron la sobrecarga de hierro y la infección por el genotipo 3 del virus de la hepatitis C (VHC).

Se ha prestado gran interés al papel que juega el depósito de hierro en la patogenia de la NAFLD (8). Moriand y cols. (9) fueron los primeros en asociar la sobrecarga hepática de hierro con la resistencia a la insulina. En este sentido, Facchini y cols. mostraron que las sangrías pueden mejorar la sensibilidad a la insulina de los pacientes con NAFLD (10). Además, en el 43 al 62% de estos pacientes, se encuentran tasas elevadas de ferritina sérica y algunos autores han encontrado que la prevalencia de la mutación C282Y del gen HFE está aumentada en estos enfermos (11-13). El que el hierro provoque estrés oxidativo fue otro argumento que hizo pensar en el papel patogénico del hierro en la EHNA. Este papel fue apoyado, además, por la asociación existente entre el hierro y la fibrosis hepática (13). No obstante, existe aún mucha controversia en torno a las relaciones existentes entre las tasas de ferritina sérica, los depósitos de hierro, las mutaciones del gen HFE y la EHNA. Como mencionábamos más arriba, en un gran número de pacientes con NAFLD se encuentran tasas elevadas de ferritina sérica (14,15). En nuestra experiencia, encontramos hiperferritinemia en el 37% de los pacientes con EHNA, mientras que la saturación de transferrina la hallamos elevada menos frecuentemente, sólo en el 3% de los pacientes (16). Aunque George y cols. (13) y Bonkovsky y cols. (11) encontraron elevación del hierro almacenado en un porcentaje significativo de pacientes con EHNA, otros investigadores no han podido comprobar este hallazgo (12,17,18). En nuestra serie de pacientes con EHNA, en el 16,4% de los casos encontramos siderosis hepática, 12,9% de grados 1 y 3,5 de grado 2. Por último, Fernández-Salazar y cols. (7) hallan siderosis de los grados 2 y 3 en el 19,2% de los pacientes esteatosis hepática, aunque todos ellos padecían una infección por el VHC y el 34,5% consumían alcohol. En el 11% de los pacientes con HCC se han encontrado altas cantidades de hierro en el hígado (19). Hay pocos estudios en los que se haya cuantificado el contenido hepático en hierro usando métodos bioquímicos, pero la mayoría de ellos no han podido demostrar que en los pacientes con NAFLD exista un exceso de hierro en el hígado una vez excluido el consumo alcohólico (20,21). La mayoría de los autores consideran que 20 g es el límite máximo aceptable de consumo diario de etanol. Además, estos estudios no confirman que exista una relación entre la concentración hepática de hierro y la fibrosis hepática. Esta falta de relación puede ser atribuida a que el exceso de hierro está muy por debajo del que se considera su umbral fibrogénico (22). En relación con las mutaciones del gen HFE, Chitturi y cols. (12) y George y cols. (13), ambos de Australia, y Bonkovsky y cols. (11), en los Estados Unidos, hallaron que la prevalencia de la mutación C282Y estaba aumentada en la población de pacientes con EHNA. Por el contrario, otros investigadores, tanto de los Estados Unidos como de otros países, no han podido confirmar estos hallazgos (17,18,21). En nuestra serie de pacientes con EHNA, la prevalencia de estas mutaciones tampoco estaba aumentada significativamente (C282Y +/-, 1,6%; H63D +/+, 5%; H63D +/-, 30%) (16).

En conclusión, aunque la tasa sérica de ferritina se encuentra frecuentemente elevada en los pacientes con NAFLD, este cambio, habitualmente, no es expresión de un aumento del hierro hepático. En estos pacientes, la hiperferritinemia en presencia de una saturación normal de la transferrina debe ser atribuida a la inflamación, las necrosis hepatocelulares, al abuso alcohólico, a la resistencia a la insulina, a factores dietéticos o a mutaciones del gen de la ferritina (23,24). En efecto, se ha descrito hiperferritinemia en pacientes con hiperferritinemia hereditaria sin sobrecarga de hierro (25-27), una entidad que cursa con cataratas por mutaciones puntuales en el elemento de respuesta al hierro del gen de la ferritina. Además, aumento de la ferritina sérica en presencia de una saturación normal de transferrina puede ocurrir en la denominada "sobrecarga hepática de hierro con resistencia a la insulina" (28). Los pacientes con este síndrome comparten uno o varios componentes del síndrome metabólico, tienen lesiones histológicas de NAFLD y ligera sobrecarga de hierro (9,29). Además, se ha descrito hiperferritinemia en la diabetes mellitas (30) y en sujetos con un síndrome complejo atribuido a la resistencia a la insulina y caracterizado por la coincidencia de diferentes alteraciones metabólicas (31). Por ello, el aumento de la ferritina sérica que se encuentra en las pacientes con NAFLD puede ser simplemente expresión del trastorno metabólico originado por la resistencia a la insulina (21,32). En un gran número de pacientes con EHNA, la hiperferritinemia puede deberse a factores dietéticos. Fargion y cols. (18) demostraron que en la mayoría de los pacientes con NAFLD las tasas séricas de ferritina se normalizaban cuando a estos enfermos se les sometía a una dieta hipocalórica y pobre en grasa. Además de la resistencia a la insulina, en los pacientes con NAFLD, la hiperferritinemia puede ser secundaria a la lesión hepática, ya que la activación de citoquinas inflamatorias puede aumentar la transcripción del gen de la ferritina en los macrófagos (21). La posibilidad de este mecanismo es aún mayor cuando la NAFLD se asocia con HCC, como es el caso de los pacientes descritos por Fernández-Salazar y cols. (7). Blumberg y cols. (33) fueron los primeros en observar que existe una asociación entre el hierro y la hepatitis viral, pero son muchos los autores que han comprobado tasas elevadas de ferritina sérica en pacientes con HCC (34-36). La mayoría de esos pacientes no tenían aumentada la concentración hepática de hierro o, si estaba elevada, se trataba de ascensos ligeros e insuficientes para ser hepatotóxico (35).

El estudio de Fernández-Salazar y cols. (7) muestra también que la presencia de esteatosis hepática en la HCC se asocia con la infección por el VHC de genotipo 3. En la HCC, es frecuente el hallazgo de esteatosis hepática e hialina de Mallory, hasta el punto que han sido propuestos como marcadores histológicos de infección por el VHC (37-39). En estos pacientes, muchos factores, incluyendo el abuso alcohólico, la obesidad, la diabetes y los fármacos, pueden ser responsables de la acumulación de grasa en el hígado. Sin embargo, es posible encontrar esteatosis hepática en pacientes con HCC en quienes no existe ninguno de estos factores de riesgo (40). Por ello, se ha sugerido que la esteatosis hepática pudiera ser consecuencia de un efecto citopático directo del VHC (40). Sin embargo, debido a que la NAFLD y la infección por el VHC son frecuentes en los países occidentales, existen muchas posibilidades de que coincida la infiltración grasa y la HCC. En un estudio prospectivo que incluyó 98 pacientes consecutivos con HCC, nosotros hallamos que los factores de riesgo de EHNA [aumento del índice de masa corporal (IMC), de los triglicéridos y glucosa sérica, la frecuencia de diabetes mellitas y de síndrome metabólico] eran más frecuentes en presencia de lesiones de EHNA que en su ausencia. En este estudio que no incluyó pacientes bebedores, el IMC y el genotipo 3 del VHC, pero no el hierro ni la ferritina sérica, fueron los únicos factores asociados con la esteatosis hepática. Estos resultados coinciden con los publicados recientemente por Patton y cols. (41) y sugieren que en estos pacientes, además del sobrepeso, la infección viral, particularmente por el genotipo 3, puede jugar un papel importante en la patogenia de la esteatosis. De hecho, el grado de esteatosis se ha correlacionado con la replicación viral en pacientes infectados con el VHC de genotipo 3 (42,43) y con la cuantía de la expresión hepática de la proteína "core" de este virus (44). En este sentido, esta proteína puede provocar esteatosis en células transfectadas y en ratones transgénicos (45-47). Además, mientras que numerosos autores han observado una mejoría de la esteatosis tras la erradicación del VHC mediante tratamiento antiviral (41-43,48), también se ha comprobado que la reinfección del hígado trasplantado por el VHC se sigue de la aparición de la esteatosis hepática (49).

No se sabe bien cuál es el mecanismo por el que el VHC induce la esteatosis hepática. Hipotéticamente se ha mencionado que la "proteína de transporte microsomal de triglicéridos" (MTP) pudiera jugar un papel importante en la patogenia de la EHNA. Esta proteína transporta triglicéridos a la apolipoproteína B, dando lugar a la formación de la lipoproteína de muy baja densidad y a la movilización de los lípidos de las células hepáticas. Un descenso de la actividad de la MTP se traduce en una menor secreción de lípidos desde el hígado y en esteatosis hepática. En la abetalipoproteinemia congénita, una enfermedad causada por la mutación del gen de la MTP, existe también marcada esteatosis (50). En este sentido, Charlton y cols. (51) halló que la síntesis de apolipoproteína B está descendida en pacientes con EHNA y Namikawa y cols. (52) y Bernard y cols. (53), respectivamente, demostraron mutaciones del gen de la MTP en pacientes con EHNA o diabetes del tipo 2. Es interesante señalar que la insulina disminuye la expresión del gen de la MTP en las células hepáticas (54). Igualmente, en los pacientes infectados por el VHC, en especial con genotipo 3, se ha observado que la esteatosis hepática se asocia con hipobetalipoproteinemia (55,56). Además, en modelos animales de esteatosis viral, se ha observado que la proteína "core" del VHC disminuye la actividad de la MTP, altera la secreción de las lipoproteínas de muy baja densidad y provoca esteatosis hepática (47).

Aunque se puede considerar que la infección por el VHC de genotipo 3 es principalmente un factor etiológico de esteatosis, nuestro estudio mostró que únicamente el IMC, pero no la carga viral ni el genotipo 3 del VHC, se asocia independientemente con las lesiones de EHNA (degeneración hidrópica, cuerpos de Mallory, fibrosis pericelular) en pacientes con infección por el VHC. Aunque la patogenia de la EHNA es incierta, existen evidencias que sugieren que el desarrollo de la EHNA requiere una "doble agresión". Mientras que el depósito de grasa en el hígado sería la "primera agresión", la "segunda agresión" se relacionaría con el estrés oxidativo, la peroxidación de los lípidos, la producción de aldehído malónico, de 4-hidroxinonenal, de citoquinas proinflamatorias, la activación de la células estrelladas del hígado y el estímulo de la fibrogénesis (57,58). La disfunción mitocondrial juega un papel central en la inducción de este estrés (59). Nosotros hemos mostrado recientemente que la actividad de la cadena respiratoria mitocondrial está disminuida en los pacientes con EHNA (60) y que esta disfunción se correlacionaba con el IMC. Esta correlación puede ser atribuida al hecho de que el tejido adiposo es la fuente principal del factor de necrosis tumoral alfa (61). Esta citoquina provoca alteraciones mitocondriales, reduce la actividad de la cadena respiratoria mitocondrial (62) y ha sido implicada en la patogenia de la EHNA (63). Así, nuestro estudio sugiere que en los pacientes con HCC, el sobrepeso puede ser la "segunda agresión" necesaria para la progresión de la esteatosis a EHNA.

J. A. Solís Herruzo y P. Solís-Muñoz

Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid

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