Editorial

Incrementando la detección de reacciones hepatotóxicas en la práctica clínica:
un compromiso de calidad

La moderna farmacoterapia ha alcanzado una cierta mayoría de edad a comienzos del siglo XXI, abandonando el lugar secundario al que había estado relegada en las últimas décadas por el más prestigioso proceso diagnóstico. En ello han tenido mucho que ver los extraordinarios avances habidos en biología celular y molecular y biotecnología que han propiciado el desarrollo -junto al de refinadas pruebas diagnósticas- de nuevos medicamentos biológicos así como el crecimiento sin precedentes de la investigación clínica dirigida a hacer posible una evaluación científica rigurosa de los beneficios terapéuticos y la toxicidad de los fármacos.

Sin embargo, uno de los aspectos que ha reclamado una mayor atención en los últimos años, es el relacionado con la seguridad de los pacientes expuestos a medicamentos. En realidad, muchos fármacos tienen una eficacia deslumbrante, pero en ocasiones son un arma de doble filo, y estos aspectos de seguridad constituyen un autentico desafío, no sólo para la comunidad científica y las agencias reguladoras, sino para la propia sociedad. La rápida expansión de medicamentos en un mercado global determina la exposición a gran escala de pacientes a nuevas moléculas con el potencial de un mayor número de efectos adversos inesperados. La constante comercialización de nuevos fármacos, el número creciente de medicamentos consumidos por la población, y el uso en aumento de "medicinas alternativas" farmacológicamente activas, son señas de identidad de la sociedad actual y favorecen la probabilidad de aparición de reacciones adversas.

Estudios recientes han contribuido a poner en primer plano la trascendencia que tienen las reacciones adversas a los fármacos. Lazarou y cols. en 1998 (1) comunicaron que la incidencia estimada de reacciones adversas graves para los pacientes hospitalizados en EE.UU. era del 6,7% (1 de cada 15 pacientes hospitalizados), en tanto que las que tuvieron consecuencia fatal suponían el 0,32%, afectando a un total de 106.000 pacientes, lo que representa entre la cuarta y la sexta causa más importante de muerte. Aun considerando estas cifras exageradas, nadie discutiría que merecen atención y políticas activas por parte de los sistemas de salud. Y es que ciertamente los verdaderos riesgos de los medicamentos se manifiestan tan sólo cuando los fármacos abandonan el escenario de la "investigación controlada del ensayo clínico" -realizados en poblaciones de menor riesgo, donde la presencia de enfermedades subyacentes o la toma de otros medicamentos constituyen criterios de exclusión y la duración de la exposición es relativamente corta- y pasan a ser administrados en un contexto de uso "naturalístico", esto es, en la práctica clínica habitual. Estas consideraciones son refrendadas en un estudio reciente realizado en EE.UU. en el que los fármacos que finalmente fueron retirados del mercado por razones de seguridad habían sido administrados hasta ese momento a 20 millones de sujetos (2). El hecho de que casi un 10% de población adulta hubiese estado expuesta a fármacos no esenciales antes de que sus efectos perjudiciales se detectasen, es una contundente prueba de la necesidad de establecer nuevos sistemas de identificación precoz del riesgo de sufrir toxicidad a los medicamentos. En esta línea, un ejemplo de primera magnitud es el caso de la reciente retirada de cerivastatina -un hipolipemiante- que ha tenido un enorme impacto mediático y que ha puesto en primer plano la enorme trascendencia que la farmacovigilancia postcomercialización tiene para alcanzar el objetivo real de un beneficio farmacoterapéutico con un riesgo aceptable.

No debe sorprender que el hígado al jugar un papel clave en el proceso de metabolización de los fármacos sea también un órgano diana de reacciones adversas. Al ser este acontecimiento adverso de enorme gravedad potencial, se ha erigido como una de las causas más frecuentes de retirada de medicamentos del mercado farmacéutico o de restricciones de indicación (3). Ejemplos de medicamentos retirados del mercado farmacéutico por hepatotoxicidad en la última década son ebrotidina, tolcapona, nefazodona, tetrabamato, nimesulida y trovafloxacino.

Una reacción adversa hepática idiosincrásica durante un tratamiento farmacológico es un evento infrecuente, oscilando para la mayoría de los fármacos entre 1/10.000 a 1/100.000 exposiciones. Durante el desarrollo preclínico se carece todavía de métodos sensibles para detectar hepatotoxinas idiosincrásicas que actúen por un mecanismo metabólico o inmunoalérgico. Una vez el fármaco en el mercado las incidencias de hepatotoxicidad son diagnosticadas básicamente por exclusión de causas alternativas al carecerse de marcadores específicos de lesión hepática de origen tóxico. Así, no debe extrañar que la hepatotoxicidad sea inusualmente reconocida y que muchos acontecimientos pasen desapercibidos. Se estima, no obstante, que la enfermedad hepática de origen tóxico supone entre 1/600 a 1/3.500 de todos los ingresos hospitalarios, aproximadamente un 2-5% de los casos de ictericia en pacientes hospitalizados y de un 10% de los casos de hepatitis (4), siendo la presentación más frecuente de una reacción adversa hepática un cuadro similar a hepatitis aguda. Un estudio multicéntrico prospectivo del grupo cooperativo "Acute Liver Failure Study Group" (5) acerca de la etiología de la insuficiencia hepática aguda, muestra que en la actualidad la tóxica encabeza el ranking del conjunto de todas las causas si se suman los casos relacionados con intoxicación por paracetamol (39%) con los de las reacciones de naturaleza idiosincrásica (13%). No obstante, todavía una proporción substancial de casos de insuficiencia hepática aguda grave permanece sin clarificar tras una evaluación diagnóstica exhaustiva. Un estudio reciente (6) en pacientes con insuficiencia hepática aguda grave idiopática demostró la presencia en suero de "aductos" paracetamol-proteína (marcador subrogado de lesión hepática por el fármaco) en un 30% de los casos, arrojando nuevas evidencias sobre la responsabilidad de los fármacos en al menos una parte de los casos de fallo hepático agudo grave de causa desconocida.

Podría cuestionarse la utilidad práctica de establecer costosos y complejos sistemas de vigilancia para detectar lo más precozmente posible reacciones adversas que, como las hepatotóxicas, no son en su mayoría predecibles. Sin embargo, habría al menos tres razones para sostener el argumento a favor de las estrategias de detección precoz. En primer lugar, se ha demostrado que el factor más determinante en una evolución grave y posiblemente fulminante de una reacción hepatotóxica de tipo hepatocelular es la continuación del tratamiento con el agente responsable una vez iniciados los síntomas (7). En segundo término, la identificación de casos de hepatotoxicidad relevante puede permitir elaborar un perfil beneficio-riesgo del fármaco y hallar factores de riesgo de toxicidad y de susceptibilidad individual que ayuden a tomar medidas para la prevención de nuevos casos. Finalmente, existe una razón de orden práctico para el paciente que es la prevención de nuevos episodios que podrían ser de mayor gravedad que el episodio índice al exponerse de nuevo al medicamento responsable.

Existe, no obstante, una ausencia prácticamente total de estudios epidemiológicos diseñados para investigar prospectivamente la relación entre agentes farmacológicos y enfermedad hepática. Sus limitaciones provienen sustancialmente de la fuente de los datos utilizada, la definición de lesión hepática y la inherente dificultad para establecer una relación de causalidad en el contexto de un paciente polimedicado. En España funciona desde 1983 el "Programa de Notificación Espontánea de Reacciones Adversas", denominado la tarjeta amarilla, que constituye el núcleo fundamental del Sistema Español de Farmacovigilancia. Este programa pasivo de vigilancia postcomercialización ha permitido generar señales de alerta sobre nuevos riesgos, la caracterización de síndromes inducidos por fármacos o comparar perfiles de toxicidad de fármacos pertenecientes a un mismo grupo terapéutico, aunque es la infranotificación posiblemente su limitación más importante y ello a pesar de su obligatoriedad (8). Se ha llegado a estimar que, en el mejor de los casos, la notificación de reacciones adversas graves -y la hepatotoxicidad lo es- se encuentra entre el 1 y el 10% de las reales. A menor notificación de eventos mayor tiempo de demora en la detección de un problema de seguridad farmacológica. Dentro de las limitaciones de este sistema también figuraría la dificultad de obtener información fiable sobre la naturaleza y secuencia cronológica del evento y al carecer de una fuente de población definida, el denominador o población expuesta es a menudo desconocido. Esta última limitación es igualmente compartida en las publicaciones de casos o serie de casos que permiten también formular hipótesis y, por lo general, centran su atención en casos excepcionales o poblaciones de riesgo elevado.

La proporción real de casos de enfermedad hepática debida a fármacos es desconocida. El único estudio prospectivo poblacional de incidencia realizado en Francia arroja una tasa bruta anual de incidencia de 13,9 ± 2,4 por 100.000 habitantes, lo que representaría una incidencia de hepatotoxicidad 16 veces mayor que la notificada a las autoridades reguladoras (9). Las cifras de incidencia de hepatotoxicidad obtenidas en el Centro Coordinador de un Registro de Hepatotoxicidad que opera desde 1994, durante el periodo de 1998 a 2003 fueron de 34,2 ± 10,7 casos por 106 habitantes por año, siendo la tasa de reacciones que requirieron hospitalización aproximadamente la mitad (10). Estas cifras, aunque inferiores a las del estudio francés (9), son destacables y más elevadas que las comunicadas en un estudio reciente realizado en Cataluña (11).

En esta línea, el artículo de Ruiz-Montero y cols. (12) publicado en este número de la Revista Española de Enfermedades Digestivas, presenta una estrategia activa para incrementar la detección de enfermedad hepática de naturaleza tóxica en pacientes hospitalizados mediante la selección de una serie de Servicios diana, con la finalidad de aproximar el número de reacciones identificadas a la incidencia real. La metodología de este estudio va encaminada a sensibilizar al profesional sanitario situándolo en una posición de "alerta" permanente como medio más eficaz de acrecentar el número de casos de hepatotoxicidad comunicados. Mediante la aplicación de este procedimiento los autores obtienen una incidencia de hepatotoxicidad estimada en su medio de 6,74 casos por 100.000 habitantes. Aun considerando que esta tasa infraestima la incidencia real de hepatotoxicidad en el área de influencia, y ello debido al propio diseño del estudio en el que no estaban incluidos todos los Servicios hospitalarios, representa, no obstante, una incidencia cuatro veces superior a la notificada a las autoridades sanitarias durante ese mismo periodo de estudio. Otro aspecto que merece comentario sería el valor añadido que el Servicio de Farmacología Clínica ha brindado en la consecución de este objetivo. Su actuación de forma coordinada en cada área con hepatólogos y especialistas afines, aportando la metodología fármaco-epidemiológica que le es propia, contribuyó sin duda al entrenamiento del clínico para incrementar su sospecha diagnóstica y facilitó la recogida de una información detallada para establecer causalidad y todo ello sin sobrecargar el trabajo diario de los médicos, tal y como los propios autores citan textualmente.

Una estimación válida de la incidencia de una reacción adversa en una población debe observar unos requisitos básicos, incluyendo una documentación exhaustiva del evento, un método de cribado sensible y específico y una población de origen perfectamente delimitada. Estudios prospectivos que han utilizado señales automáticas generadas a partir de parámetros de laboratorio -un sistema de monitorización que podría posteriormente establecerse de forma permanente en el hospital- sugieren que la aparición de una reacción adversa en pacientes hospitalizados es un fenómeno frecuente. Este procedimiento, que podría ser teóricamente aplicable a la identificación de otras alteraciones de laboratorio tales como casos de agranulocitosis o de aplasia medular asociado a fármacos, ha sido evaluado en la detección de reacciones adversas hepatotóxicas y su proporción relativa con respecto a otras etiologías de enfermedad hepática en algunos estudios, cuyo análisis conjunto se dificulta por las diferencias en la definición de daño hepático. En un estudio llevado a cabo en un área de salud del Reino Unido, al aplicar el criterio de incremento en las concentraciones séricas de aspartato aminotransferasa superiores a 400 UI/L, se halló que la hepatitis isquémica y las enfermedades pancreatobiliares suponían el 74% de tales elevaciones, en tanto que la hepatotoxicidad era responsable del 8,8% (13). Estas señales fueron en el 52% de los casos incorrectamente interpretadas o diagnosticadas. Si bien, en otro estudio llevado a cabo en Francia, que utilizó como definición de daño hepático un incremento superior a 2 veces el valor de normalidad de la actividad sérica de alanino aminotransferasa, se encontraron unas cifras idénticas de lesión hepática atribuible a fármacos (14), en nuestro medio (15), y utilizando los mismos criterios internacionalmente aceptados de lesión hepática (16), hallamos una prevalencia de hepatotoxicidad del 4%. En este último estudio las causas más frecuentes de alteración de la bioquímica hepática fueron las pancreatobiliares, neoplásicas e isquémicas (15). Una limitación que tiene este tipo de diseño es su dudosa trascendencia clínica, a menos que se seleccionen parámetros robustos de lesión hepática (por ejemplo, concentraciones séricas de alanino aminotransferasa entre 5 y 10 veces el valor superior de normalidad, o mejor aún un valor de bilirrubina sérica en la frontera de la expresividad clínica; 3 mg/dL). De no hacerlo así, se podrían estar detectando pacientes con alteraciones menores del perfil hepático, debidas o no a fármacos, pero que incluso en este último caso es posible que muchos de estos sujetos se "adaptaran" a pesar de la continuación del tratamiento y nunca llegaran a desarrollar un cuadro franco de hepatotoxicidad, como se ha demostrado para algunos fármacos (estatinas, isoniazida).

Las reflexión que podría hacerse a la vista de los datos presentados es la pobre rentabilidad que tiene esta metodología para detectar reacciones adversas hepatotóxicas por su escasa frecuencia real, aunque no pueden obviarse los beneficios inherentes del entrenamiento que supone a efectos de sensibilizar al clínico, al que como ya se ha comentado a menudo le pasan desapercibidas estas alteraciones o no las clasifica correctamente.

En definitiva, cualquier iniciativa tendente a crear una "cultura fármaco-epidemiológica" en los profesionales sanitarios debe ser bienvenida. No debe olvidarse que el diagnóstico de hepatotoxicidad, a diferencia del de otras enfermedades, no se ha beneficiado aún de los extraordinarios avances habidos en la genómica, proteómica y radiodiagnóstico y sigue gravitando, por tanto, en una anamnesis minuciosa y una correcta interpretación de las manifestaciones clínicas y los datos de laboratorio del paciente. El objetivo final de cualquier estrategia para identificar y conocer mejor las reacciones adversas hepatotóxicas podría seguir resumiéndose en el viejo aforismo hipocrático "primun non nocere".

M. I. Lucena y R. J. Andrade¹

Servicio de Farmacología Clínica. ¹Unidad de Hepatología. Servicio de Aparato
Digestivo. Hospital Universitario Virgen de la Victoria. Facultad de Medicina.
Málaga

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