EDITORIAL

 

Hepatitis C: seguimiento a 5 años de pacientes con respuesta viral sostenida

Hepatitis C virus: five-year follow-up of patients with sustained virological response

 

 

J. J. Urquijo y M. Diago

Servicio de Aparato Digestivo. Hospital General Universitario de Valencia

 

 

La hepatitis crónica por virus C es un importante problema de salud mundial. Se estima que 170 millones de personas están infectadas. En nuestro medio, la prevalencia de la hepatitis C es de aproximadamente entre un 1,6-2,6% de la población, lo que representa que entre 480.000 y 760.000 personas puedan estar infectadas (1). Es la causa más frecuente de cirrosis hepática, hepatocarcinoma y trasplante hepático (2).

El único tratamiento disponible en la actualidad es la combinación de interferón pegilado (IFN-peg) y ribavirina (RBV) durante 24-72 semanas. El objetivo del tratamiento es alcanzar la respuesta viral sostenida (RVS) definida como la negatividad del RNA-VHC seis meses tras la finalización del tratamiento y cuyas tasas obtenidas oscilan entre un 54-56% de los ensayos clínicos (3), aunque en la actualidad se está considerando la posibilidad de adelantar este margen de tiempo a la semana 12 ya que es en el primer trimestre tras finalizar el tratamiento donde se producen la mayor parte de las recidivas.

Los pacientes que alcanzan una RVS reducen la progresión de la fibrosis, la incidencia de la cirrosis y carcinoma hepatocelular, aunque no desaparece el riesgo de presentarlo, y además presentan una mejoría histológica (4).

Los datos existentes de RVS en pacientes con tratamiento combinado a largo plazo son escasos, oscilando entre 98-100% (5-7). Un reciente trabajo en nuestro país de Puig del Castillo y cols. (8) obtienen en un estudio descriptivo de 80 pacientes en seguimiento tras 5 años una tasa de RVS de 99%, datos que concuerdan con los disponibles en la literatura y que pasamos a detallar.

Según un estudio multicéntrico de Swain y colsl. (9) en una cohorte de más de 1.300 pacientes que habían alcanzado RVS con un seguimiento de 4 años obtuvieron que el 99,1% de los mismos permanecían con un RNA-VHC indetectable en plasma. Los pacientes fueron incluidos en distintos grupos en función de si habían recibido monoterapia o terapia combinada, si estaban monoinfectados o coinfectados con el VIH, del genotipo que presentaban, del tipo de IFN-peg recibido, alfa-2a o alfa-2b, de la duración del tratamiento, y de si presentaban transaminasas normales al inicio del tratamiento. Observaron que los resultados y las tasas de permanencia de RVS eran similares en los distintos grupos de pacientes sin objetivar diferencias estadísticamente significativas.

En otro estudio multicéntrico alemán (10) de más de 2.300 pacientes se valoró la probabilidad y los factores predictivos de RVS, obteniéndose que los factores predictivos positivos de RVS eran el genotipo 2 y 3 y la baja carga viral; mientras que los factores predictivos negativos eran la edad mayor de 40 años, la elevación basal de GGT y los niveles bajos de plaquetas. Además este estudio también sugiere que el tratamiento con IFN-peg alfa-2a sería también un factor predictivo positivo frente al IFN-peg alfa-2b.

Todo lo expuesto anteriormente conlleva la controversia de si la RVS lleva a la erradicación del virus y por lo tanto no son necesarios controles virológicos sucesivos. En este sentido hay dos cuestiones que aclarar:

Por un lado hay que definir distintos conceptos. El término de recidiva hace referencia a la detección de RNA-VHC dentro de los 6 meses después de finalizar el tratamiento. El término de recurrencia hace referencia a la detección del RNA-VHC en el suero de un paciente con RVS; por lo tanto, se podría utilizar recidiva tardía y recurrencia como un mismo concepto; sin embargo, la diferencia estriba en que la recurrencia no implica que reaparezca el virus original, sino que podría deberse a una reinfección o a un falso negativo en el momento de considerarlo como RVS (11).

Por otro lado hay que tener en cuenta las técnicas de determinación del RNA-VHC y la forma de determinarlo. En cuanto a la sensibilidad de las distintas técnicas con el paso del tiempo ha ido cambiando el nivel de detección, desde un nivel de detección relativamente alto (< 600UI/ml) y por tanto de menor sensibilidad de hace unos años, al que presenta actualmente una técnica de PCR a tiempo real con una mayor sensibilidad (< 15UI/ml), por lo que pacientes de un mismo estudio que aparentemente presenten una recurrencia virológica en realidad pueden tratarse de falsos negativos en el momento de detectar la RVS, dado que el umbral de detección disponible en un momento y otro eran distintos, cosa que se podría soslayar si se dispusieran de serotecas de todos los pacientes.

En cuanto a la determinación del RNA, se han descrito otros métodos con mayor sensibilidad. La amplificación mediada de la transcripción (TMA) es superior a la PCR en detectar la mínima viremia residual (12). También hay otros autores que sugieren que se puede predecir una recidiva virológica tardía si los sueros son reanalizados haciendo una ultracentrifugación previa a la PCR (13), por lo que todo esto hace pensar que si se dispone de una técnica suficientemente sensible, los controles virológicos se pueden finalizar una vez alcanzada la RVS.

En cuanto a la forma de determinar el RNA-VHC, disponemos de estudios que detectan la presencia de RNA-VHC en células mononucleares y tejido hepático tras la RVS (14-16). En un estudio español (17) se estudiaron pacientes en RVS observándose la presencia de RNA-VHC en tejido hepático en la mayoría de ellos, en una proporción importante de los mismos en células mononucleares periféricas; y sin embargo, en ninguno de ellos se detectó en plasma. Por todo esto, algunos autores sugieren el concepto de infección subclínica definida como la detección del virus de la hepatitis C en cualquier tejido en los pacientes considerados como RVS por cualquiera de las técnicas de determinación del RNA-VHC disponibles, aunque esto no ha tenido traducción en la práctica clínica.

Podemos concluir, que en general los pacientes tratados con IFN-peg y RBV en RVS la tasa de recidiva a largo plazo es muy baja, y que el concepto de RVS definido inicialmente de forma empírica a los 6 meses ha sido muy acertado puesto que la negatividad del RNA-VHC al sexto mes supone la curación.

 

Bibliografía

1. Bruguera M, Forns X. Hepatitis C in Spain. Med. Clin. (Barc.) 2006; 127: 113-117.         [ Links ]

2. Dienstag JL, McHutchison JG. American Gastroenterological Association technical review on the management of hepatitis C. Gastroenterology 2006; 130: 231-264.         [ Links ]

3. Hadziyannis Sj, Sette H, Jr., Morgan TR, Balan V, Diago M, Marcellin P, et al. Peginterferon-alpha2a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C: a randomized study of treatment duration and ribavirin dose. Ann Intern Med.2004; 140: 346-355.         [ Links ]

4. Shiratori Y, Imazeki F, Moriyama M, Yano M, Arakawa Y, Yokosuka O, et al. Histologic improvement of fibrosis in patients with hepatitis C who have sustained response to interferon therapy. Ann Inter Med 2000; 132:517-524.         [ Links ]

5. George SL, Bacon BR, Brunt EM, Mihindukulasuriya KL, Hoffmann J, Di Bisceglie AM. Clinical, virologic, histologic, and biochemical outcomes after successful HCV therapy: a 5-year follow-up of 150 patients. Hepatology 2009; 49: 729-738.         [ Links ]

6. Veldt BJ, Saracco G, Boyer N, Camma C, Bellobuono A, Hopf U, et al. Long term clinical outcome of chronic hepatitis C patients with sustained virological response to interferon monotherapy. Gut 2004; 53:1504-1508.         [ Links ]

7. Kelly D, Haber B, Gonzalez-Peralta RP, Murray KF, Jonas MM, Molleston JP, et al. Sustained virological response to interferon alfa-2b plus ribavirin predicts long-term clearance of HCV in pediatric patients at 5 year follow-up. Journal of Hepatology 2008; 48: 298-299.         [ Links ]

8. Puig del Castillo I, Miquel M, Vergara M, Cebollero A, Gallach M, Dalmau B, et al. Seguimiento a 5 años de pacientes con hepatitis crónica C y respuesta viral sostenida. Rev Esp Enferm Dig. 2011; 103: 56-61.         [ Links ]

9. Mark G. Swain, Ming-Yang Lai, Mitchell L. Shiffman, W, Graham E. et al. A sustained virologic response is durable in patients with chronic hepatitis C treated with peginterferon alfa-2a and ribavirin. Gastroenterology 2010; 139:1593-1601.         [ Links ]

10. Mauss S, Hueppe D, John C, Goelz J, Heyne R, Moeller B, et al. Estimating the likelihood of sustained virological response in chronic hepatitis C therapy. J Viral Hepat. 2010 Sep 16. doi: 10.1111/j. 1365-2893.2010. 01372.x (disponible on line).         [ Links ]

11. Sánchez Tapias J. Sustained virological reponse and clinical outcomes in chronic hepatitis C. En Arroyo V, Abraldes JG, Sánchez Tapias JM, Forns X, Bataller R, Rodés J, eds. Treatment of liver disease. 2009. p. 67-72.         [ Links ]

12. Gerotto M, Dal PF, Bortoletto G, Ferrari A, Pistis R, Sebastiani G, Fagiuoli S, et al. Hepatitis C minimal residual viremia (MRV) detected buy TMA at the end of Peg-IFN plus ribavirin therapy predicts post-treatment relapse. J Hepatol 2006; 44: 83-87.         [ Links ]

13. Castillo I, Bartolomé J, Quiroga JA, Barril G, Carreño V. Presence of HCV-RNA after ultracentrifugation of serum samples during the follow-up of chronic hepatitis C patients with a sustained virological response may predict reactivation of hepatitis C virus infection. Aliment. Pharmacol. Ther. 2009; 30:477-486.         [ Links ]

14. Maylin S, Martinot-Peignoux M, Moucari R, Boyer N, Ripault MP, Cazals-Hatem D, et al. Erradication of hepatitis C virus in patients successfully treated for chronic hepatitis C. Gastroenterology 2008; 135:821-829.         [ Links ]

15. Radkowski M, Gallegos-Orozco JF, Jablonska J, Colby TV, Waleswska-Zielecka B, Kubicka J, et al. Persistence of hepatitis C virus in patients successfully treated for chronic hepatitis C. Hepatology 2005; 41:106-114.         [ Links ]

16. Gallegos-Orozco JF, Rakela J, Rosati MJ, Vargas HE, Balan V. Persistence of hepatitis C virus in peripheral blood mononuclear cells of sustained viral responders to pegylated interferon and ribavirin therapy. Dig Dis Sci 2008; 53: 2564-2568.         [ Links ]

17. Castillo I, Rodriguez-Iñigo E, Lopez Alcorocho JM, Pardo M, Bartolome J, Carreño V. Hepatitis C virus replicates in the liver of patients who have a sustained response to antiviral treatment. Clin Infect Dis 2006; 43:1277-1283.         [ Links ]