Esclerosis múltiple

La EM es una enfermedad inflamatoria y desmielinizante del SNC. Su prevalencia en España es de 91,2/100.000¹, constatándose un aumento en las últimas décadas. Presenta dos formas evolutivas. La EM recurrente remitente (EMRR) consiste en la aparición de “brotes” de inflamación focal y aguda del SNC que provocan nuevos síntomas con o sin acumulación irreversible de secuelas (y sin empeoramiento clínico en ausencia de brotes). La forma progresiva se define por el agravamiento del estado clínico del paciente en ausencia de brotes. El tratamiento de la enfermedad, además del abordaje sintomático y la fisioterapia, se divide en el manejo de los brotes y el uso de “modificadores del curso de la enfermedad”.

Los brotes se tratan con glucocorticoides a altas dosis en pulsos cortos, generalmente 1 gramo de metilprednisolona intravenosa al día durante 3 a 5 días. Un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado confirmó la no inferioridad de la metilprednisolona oral 1.000 mg/día/3 días comparada con la metilprednisolona intravenosa 1.000 mg/día/3 días², por lo que el tratamiento oral podría ser una alternativa a la vía intravenosa. En los casos resistentes a corticoterapia, un curso de plasmaféresis resulta eficaz en el 72% de las ocasiones³.

El tratamiento modificador del curso de la enfermedad pretende mejorar el pronóstico funcional de los pacientes a medio y largo plazo. Hasta la llegada de los tratamientos inmunomoduladores específicos para el manejo de la EM, el tratamiento consistía en el uso de inmunosupresores utilizados en otras patologías. De hecho, azatioprina y mitoxantrona tienen su indicación en ficha técnica para su uso en esta enfermedad. A partir de la aparición del interferón β1b en los años 90 del siglo xx, el tratamiento de la EM ha sufrido una revolución. Actualmente disponemos de 17 productos diferentes para el tratamiento de la enfermedad recurrente remitente, tres para el tratamiento de las formas secundariamente progresivas y uno recientemente aprobado para el tratamiento de la forma primariamente progresiva. Todos ellos han demostrado su eficacia en ensayos clínicos aleatorizados y controlados y, gracias a ello, cuentan con indicación específica en ficha técnica. En laFigura 1se presentan los principios activos utilizados para el tratamiento de la EM según el orden de aparición en el mercado. Nótese la frecuencia cada vez mayor con la que las nuevas moléculas para esta indicación van siendo aprobadas por las agencias reguladoras.

Figura 1. Moléculas aprobadas para el tratamiento de la esclerosis múltiple en orden cronológico de disponibilidad para la práctica clínica. 

Tanto los interferones β como el acetato de glatiramero se utilizan desde hace dos décadas con una eficacia moderada y un perfil de seguridad contrastado, lo que los hace idóneos como primera línea de tratamiento. Su aceptación por parte de los enfermos es sólo correcta, ya que son administrados por vía subcutánea o intramuscular. Por este motivo, se han ido buscando formulaciones de administración menos frecuente, como el interferón β pegilado o como el acetato de glatiramero 40 mg. Ampliamente utilizados, esta clase de medicamentos no siempre es eficaz o bien tolerada en todos los pacientes, por lo que la investigación se ha volcado en encontrar medicamentos más potentes y vías de administración más cómodas para el paciente.

Los medicamentos orales teriflunomida y dimetilfumarato permiten, hoy día, tratar a los pacientes con EM sin tener que recurrir a la vía parenteral. La teriflunomida⁴actúa por vía de la inhibición reversible de la enzima dihidroorotato deshidrogenasa, altamente expresada en linfocitos activados, produciendo una reducción de la proliferación de linfocitos T y B activados. Tanto en los estudios controlados y aleatorizados contra placebo como en el realizado contra interferón β1a 44 μg tres veces por semana, teriflunomida ha demostrado su eficacia en el tratamiento de la EMRR. Su perfil de seguridad es favorable pero, debido a una potencial hepatotoxicidad, se requiere una monitorización analítica estricta. No se permite su uso en mujeres embarazadas hasta dos años después de cesar su uso por un riesgo teratogénico alto, existiendo un procedimiento de eliminación acelerada que permite reducir la concentración del producto por debajo del riesgo considerado mínimo para el feto (< 0,02 μg/ml). El dimetilfumarato⁵, con un mecanismo de acción todavía no enteramente conocido, ha demostrado su eficacia en dos ensayos clínicos. Su tolerancia gastrointestinal puede ser problemática, no tanto su otro efecto secundario característico, el flushing. Se ha publicado algún caso de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) con este fármaco, lo que obliga a una monitorización periódica del recuento de linfocitos totales, recomendándose la suspensión de dimetilfumarato si el recuento está por debajo de 500/μl de forma persistente durante 6 meses seguidos.

En el sentido de encontrar fármacos más eficaces, medicamentos como alemtuzumab, fingolimod y natalizumab son los que, en una reciente revisión, se asocian con una mayor eficacia para la prevención de brotes, siendo este último el que parece relacionarse en mayor medida con una menor progresión de la discapacidad⁶. Natalizumab es un anticuerpo recombinante monoclonal humanizado que se une a la integrina α4-β1 y bloquea la interacción con la molécula de adhesión de células vasculares 1 (VCAM -1), evitando así la migración de los leucocitos mononucleares a través del endotelio de la barrera hematoencefálica hacia el SNC. Su uso se asocia a la aparición de LMP en pacientes positivos para anticuerpos antivirus JC, siendo mayor este riesgo cuanto mayor sea el tiempo de tratamiento y también si el paciente fue, con anterioridad a natalizumab, tratado con inmunosupresores. Este hecho limita de forma importante el uso de este medicamento. Alemtuzumab ha sido evaluado en tres ensayos clínicos con un comparador activo, el interferón β1a 44 μg tres veces por semana. Una evaluación de la Cochrane concluye que alemtuzumab reduce la proporción de pacientes que sufren brotes, progresión de la discapacidad y desarrollo de nuevas lesiones en la resonancia magnética a lo largo de 24 a 36 meses, comparado con interferón β⁷. Alemtuzumab no se ha visto relacionado con el desarrollo de LMP, pero se asocia a reacciones a la infusión intravenosa, a infecciones y a eventos autoinmunes potencialmente graves que obligan a una monitorización estricta. Fingolimod es un modulador del receptor de la esfingosina-1-fosfato que, administrado por vía oral, ha demostrado mediante tres ensayos clínicos de fase 3 su eficacia y seguridad en el tratamiento de la EMRR. Es más eficaz que interferón β 30 μg a la semana en la reducción de los parámetros de brotes y resonancia magnética. Dado que fingolimod interactúa también con receptores de la esfingosina-1-fostato de diversos subtipos (S1PR1, S1PR2, S1PR3, S1PR4, S1PR5), existe un riesgo de bradicardia y prolongación del intervalo QT que obliga a monitorizar al paciente durante la primera dosis. Se ha descrito incremento de la tensión arterial, edema macular, toxicidad hepática y algunos casos de LMP, lo que obliga a una monitorización cuidadosa de los pacientes⁸. Intentando mejorar el perfil de seguridad de los moduladores del receptor de la esfingosina-1-fosfato, están en fase de investigación varias moléculas con mayor selectividad por el receptor S1PR1, responsable del efecto sobre los linfocitos y exento de efectos sobre otros órganos y sistemas. Los agentes actualmente en desarrollo son siponimod, ponesimod, ozanimod, ceralifimod, GSK2018682 y MT-1303. Cabe destacar, entre todos ellos, el siponimod, por haber demostrado en un ensayo clínico de fase 3 en la forma secundariamente progresiva de la EM que es capaz de reducir, con respecto a placebo, la progresión de la discapacidad confirmada a tres meses y seis meses en un 21% y un 26%, respectivamente⁹. Estos resultados podrían hacer que siponimod pasase a ser, junto con el interferón β1a 44 μg, el interferón β1b y la mitoxantrona, el cuarto medicamento con indicación específica parar el tratamiento de la EM secundariamente progresiva.

En esta mirada hacia el futuro próximo del tratamiento de la EM, no podemos dejar de referirnos a dos medicamentos recientemente aprobados por la Agencia Europea del Medicamento, ocrelizumab y cladribina oral. Ocrelizumab es un anticuerpo monoclonal anti-CD20 humanizado que ha demostrado una alta eficacia en el tratamiento de la EMRR, basado en dos ensayos clínicos aleatorizados y controlados. También ha confirmado, y esto es un hito en el tratamiento de la EM, que es capaz de retrasar la acumulación de la discapacidad en pacientes con EM primariamente progresiva¹⁰. Así, tiene indicación para la EMRR pero también para el tratamiento de pacientes adultos con EM primaria progresiva temprana y que presenten actividad inflamatoria en las pruebas de imagen. Otros anticuerpos anti-CD20 ya han sido utilizados para el tratamiento de la EMRR, fuera de indicación de ficha técnica (rituximab) o se encuentran en fase de desarrollo clínico (ofatumumab). Cladribina oral¹¹produce una depleción de linfocitos gradual, a lo largo de semanas, no asociada a lisis celular,

con mayor impacto en células B que T, y con una reconstitución de los recuentos de dichas estirpes celulares a lo largo de meses. De esta forma, administrado en dos ciclos bimensuales separados un año, actúa como un fármaco inductor, sin producir la inmunosupresión prolongada de otros medicamentos nombrados anteriormente y que requieren un tratamiento ininterrumpido. La eficacia de cladribina ha sido demostrada en dos ensayos clínicos aleatorizados y controlados de fase 3. Su efecto secundario principal es la linfopenia, relacionada con su mecanismo de acción, pero no parece asociarse a un aumento de neoplasias ni de infecciones con respecto al control, salvo en el caso de las infecciones por herpes zóster. Cladribina está indicada en pacientes adultos con EM recurrente de alta actividad clínica o radiológica.

La vía de administración, los efectos potenciales y la monitorización recomendada de los medicamentos nombrados en esta revisión se encuentran resumidos en laTabla 2.

Tabla 2. Tratamientos inmunomoduladores: vía de administración, riesgos potenciales y monitorización recomendada. 

Anti-JCV: determinación de anticuerpos anti virus John Cunningham (JC); HTA: hipertensión arterial; IgG: inmunoglobulina G; IgM: inmunoglobulina M; LMP: leucoencefalopatía multifocal progresiva; ORL: otorrinolaringológico; RM: resonancia magnética.

Neuromielitis óptica

La NMO es una patología inflamatoria desmielinizante mediada por el anticuerpo antiaquaporina 4 (NMO-IgG). Afecta específicamente a la médula espinal y los nervios ópticos. Con una prevalencia en España de 1-5/100.000 habitantes, es menos frecuente que la EM pero potencialmente más grave en la mayoría de los casos.

El tratamiento de los brotes inflamatorios se realiza con 1 gramo de metilprednisolona intravenosa al día durante tres a cinco días, aunque la evidencia proviene de estudios de pacientes con EM o neuritis ópticas. En aquellos pacientes que no mejoran con la pauta anterior, se recurre a la plasmaféresis¹²o al uso de inmunoglobulina humana intravenosa¹³.

En cuanto al tratamiento de mantenimiento, con la intención de evitar nuevos brotes y la acumulación de discapacidad, se suele iniciar tratamiento con azatioprina o micofenolato mofetilo mientras el paciente recibe el tratamiento con metilprednisolona intravenosa, debido al tiempo que tardan en comenzar a hacer efecto estos medicamentos. Otra opción de primera línea es el rituximab¹⁴. El metotrexato quedaría reservado para los pacientes que no toleran o en los cuales no son eficaces los anteriores tratamientos¹⁵. Otros tratamientos potenciales, pero sobre los que existen más dudas en cuanto a la eficacia o la toxicidad, son tacrolimus, ciclosporina, mitoxantrona y ciclofosfamida¹⁶. Cabe aquí señalar que algunos medicamentos modificadores de la evolución de la EM, como interferón β¹⁷, natalizumab¹⁸y fingolimod¹⁹, empeoran el curso de la NMO, por lo que un adecuado diagnóstico diferencial entre las dos entidades nosológicas es fundamental.

En cuanto a nuevas opciones terapéuticas, se están evaluando varios anticuerpos monoclonales para su uso en la NMO. El tocilizumab, un anticuerpo recombinante humanizado bloqueador de la interleucina-6 que produce una depleción de plasmablastos (que son CD20- y por lo tanto no se ven influidos por el rituximab) ha mostrado eficacia en casos aislados^{20 21 22 23-24}y en un estudio de fase 4²⁵. Por su parte, el eculizumab inhibe la vía del complemento impidiendo la escisión de C5 a C5a y C5b y, por ese motivo, impide la formación del complejo de ataque a la membrana (C5b-C9). Esta molécula ha mostrado potencial en el tratamiento de la NMO en un estudio piloto y abierto de 14 pacientes²⁶.

Otras opciones terapéuticas potencialmente válidas pero pendientes de una adecuada evaluación serían el aquaporumab (anticuerpo monoclonal humanizado NMO-IgG de alta afinidad que podría impedir la unión de la aquoporina-4 patógena al fragmento Fc), el alemtuzumab (anti-CD52 descrito previamente en el tratamiento de la EM) y el infliximab (anticuerpo monoclonal quimérico anti-TNFα)²⁷.

Migraña

La migraña es una enfermedad neurológica de altísima prevalencia. Un 14,7% de la población mundial la sufre. Es la tercera patología humana más frecuente tras la caries y la cefalea tensional²⁸. Su tratamiento se basa en el cese del brote agudo de dolor (con antiinflamatorios no esteroideos y triptanes, principalmente) pero también, en aquellos pacientes en que la frecuencia y la intensidad de los dolores lo justifica, en el uso de medicamentos preventivos de nuevas crisis. A día de hoy, estos últimos provienen de fármacos contra la hipertensión (betabloqueantes), la depresión (antidepresivos tricíclicos) y la epilepsia (topiramato, ácido valproico), entre otros²⁹. En algunos casos también se utiliza la toxina botulínica^{30 31-32}.

En la última década, el bloqueo del péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP en su acrónimo en inglés) ha sido postulado como una nueva diana terapéutica para la prevención de las crisis de migraña. Esto se debe al hallazgo de que los niveles de CGRP se incrementaban durante las crisis de migraña y se veían reducidos tras el uso de triptanes³³. Además, la administración intravenosa de CGRP provocaba ataques de migraña en pacientes migrañosos³⁴. Para modificar esta respuesta CGRP se han diseñado dos clases de fármacos. Por un lado, los antagonistas del receptor CGRP, la familia de los “gepantes”. Por otro, los anticuerpos monoclonales dirigidos al CGRP o a su receptor. Todos ellos han demostrado eficacia en ensayos clínicos controlados y aleatorizados, con una eficacia al menos igual que las de los tratamientos preventivos actuales. En laFigura 2se resume la eficacia en ensayos clínicos de los anticuerpos monoclonales en la prevención de la migraña episódica y crónica^{35 36 37 38 39-40}.

Figura 2. Eficacia de los anticuerpos monoclonales en el tratamiento preventivo de la migraña: reducción de días de migraña por mes (media). Todos los resultados son estadísticamente significativos (p < 0,05). IV: administración intravenosa; SC: administración subcutánea. 

En cuanto a la seguridad, se han visto problemas de toxicidad hepática con alguno de los gepantes, lo que no parece suceder con los anticuerpos monoclonales⁴¹. En relación con estos últimos, en ausencia de datos a largo plazo, algunas dudas se pueden plantear en cuanto al sistema cardiovascular (hipertensión arterial (HTA), eventos isquémicos), a la función pituitaria, al sistema gastrointestinal (estreñimiento/diarrea, ulcus, colon irritable) y a la piel (eritema, inflamación, interferencia en la cicatrización de heridas)⁴¹. La posible presencia de anticuerpos neutralizantes que limiten en el tiempo el efecto de los anticuerpos monoclonales y el coste del tratamiento pueden ser factores a tener también en consideración respecto a su uso en una enfermedad extraordinariamente prevalente.

Trastornos del movimiento

Los trastornos del movimiento provocados por una fisiopatología autoinmune pueden aparecer de forma aislada o dentro de un proceso encefalopático más amplio que incluya manifestaciones epilépticas y/o deterioro cognitivo. Clásicamente, los trastornos del movimiento se clasifican en “hipercinéticos” (mioclonus, corea, tics, pseudoatetosis, distonía y otros fenómenos) e “hipocinéticos” (parkinsonismo, stiff-person syndrome, encefalomielitis progresiva con rigidez y mioclonus). Son patologías de muy baja prevalencia (stiff-person 1/1.250.000). En su tratamiento, aparte de determinar si existe una neoplasia causal y de erradicarla, el tratamiento pasa por el uso de metilprednisolona intravenosa, inmunoglobulina humana intravenosa o plasmaféresis en la fase aguda, y por azatioprina y micofenolato mofetilo como terapia de mantenimiento^42,43.

Cabe en este apartado hacer una breve referencia a posibles dianas terapéuticas en la enfermedad de Parkinson idiopática, una enfermedad de importante prevalencia (1-2/1.000)⁴⁴. Los conocimientos fisiopatológicos llevan a considerar la α-sincleína una molécula clave en la muerte neuronal en la enfermedad de Parkinson al agregarse en formas tóxicas, salir al espacio extracelular y “contaminar” las neuronas adyacentes, perpetuando el proceso patogénico. De esta forma, estrategias de inmunoterapia activa o pasiva que pretendan disminuir el nivel de agregados extracelulares tóxicos de α-sincleína podrían reducir o evitar la progresión de la enfermedad. Los diversos productos en estudio se encuentran aún en fases 1 y 2 de desarrollo clínico^45,46.

Epilepsia autoinmune

Además de las epilepsias relacionadas con trastornos autoinmunes sistémicos tales como el lupus eritematoso sistémico, la encefalopatía de Hashimoto, la sarcoidosis o la celiaquía, hay trastornos mediados por autoanticuerpos que producen cuadros epilépticos como una de sus principales manifestaciones clínicas. Dichos anticuerpos se pueden clasificar en aquéllos que fijan antígenos intracelulares y aquéllos que se unen a proteínas de superficie neuronal. Entre los primeros se encuentran los anticuerpos Hu, Ma2, CRMP5 y anfifisina. Son las patologías derivadas de los antígenos intracelulares las que peor van a responder a la inmunoterapia⁴⁷. En general, el tratamiento inmune se basa en una primera línea formada por metilprednisolona intravenosa 500-1.000 mg/día/5 días, quedando la inmunoglobulina intravenosa o la plasmaféresis para pacientes resistentes a los esteroides⁴⁸. El tratamiento de segunda línea se debe iniciar en el plazo máximo de dos semanas si no ha habido una reducción superior al 50% de las crisis con los agentes de primera línea^48,49. Se utilizan entonces ciclofosfamida⁴⁸, rituximab⁵⁰, ciclofosfamida + rituximab, micofenolato mofetilo o azatioprina^48,49.

Demencia y encefalopatías autoinmunes

Sus formas de presentación varían desde la encefalitis límbica aguda a formas subagudas o crónicas de difícil diagnóstico diferencial con los procesos primariamente neurodegenerativos. Su etiología es primariamente idiopática autoinmune o en el contexto de un fenómeno paraneoplásico. En cuanto al tratamiento, en el caso de los procesos paraneoplásicos, el objetivo principal es, si resulta posible, retirar por completo el tumor causal. Para cualquiera de los dos mecanismos fisiopatológicos, sin embargo, el tratamiento agudo de los síntomas neurológicos es, como en otras patologías autoinmunes, el uso de metilprednisolona intravenosa en altas dosis o de inmunoglobulina humana intravenosa. La mejoría con el tratamiento agudo puede justificar el uso de una terapia de mantenimiento con corticoides, azatioprina, micofenolato mofetilo, metotrexato o tacrolimus, entre otros agentes. En algunas patologías, como la encefalitis antirreceptor de N-metil-D-aspartato, agentes como el rituximab o la ciclofosfamida pueden considerarse de segunda línea cuando no hay respuesta o ésta es escasa a los agentes mencionados con anterioridad^51,52. La encefalomielitis aguda diseminada, más frecuente en la edad pediátrica, es una enfermedad más comúnmente monofásica, por lo que el tratamiento suele limitarse al tratamiento agudo con metilprednisolona intravenosa en altas dosis, inmunoglobulina humana intravenosa o plasmaféresis⁵³.

Enfermedad de Alzheimer

La prevalencia de la enfermedad de Alzheimer se incrementa con la edad. En una estimación realizada para los Estados Unidos de América para el año 2017, presentan la enfermedad el 4% de los menores de 65 años, el 16% de las personas entre 65 y 74 años, el 44% entre 75 y 84 años, y el 38% en los mayores de 85 años. Se espera que, a nivel mundial, el número de casos de Alzheimer se triplique para el año 2050⁵⁴. En una sociedad que envejece como la española, la enfermedad de Alzheimer está suponiendo ya, y supondrá aún más en el futuro, un importante problema sociosanitario.

El tratamiento de la enfermedad de Alzheimer se basa en los puntos considerados clave de su fisiopatología, todavía sólo en parte conocida (Tabla 3). Un evento clave en esta patología es la pérdida de neuronas colinérgicas, la cual ha promovido la prescripción de anticolinesterásicos tales como el donepezilo o la rivastigmina. Otro elemento relevante es el incremento de la actividad glutamatérgica, que ha consolidado la indicación de bloqueadores del receptor de N-metil-D-aspartato como la memantina.

Tabla 3. Puntos fisiopatológicos clave de la enfermedad de Alzheimer y estrategias terapéuticas asociadas 

Ambos grupos terapéuticos son de uso corriente en la práctica clínica actual. Otros tres mecanismos fisiopatológicos pueden abrir nuevas dianas terapéuticas, esta vez por vía del uso de inmunoterapias. La acumulación de placas neuríticas (β-amiloide), de ovillos neurofibrilares (proteína τ) y la inflamación local promovida por la microglía, son potenciales objetivos terapéuticos que se están evaluando en los últimos años⁵⁵.

El β-amiloide se forma en dos pasos desde la proteína precursora de amiloide (APP en su acrónimo en inglés), por vía de los complejos enzimáticos de la β-secretasa y de la γ - secretasa. Se piensa que el depósito de β -amiloide tendría un importante papel en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer⁵⁶. Con esta hipótesis en mente, se han desarrollado, por un lado, terapias que puedan reducir la actividad de los complejos β-secretasa y γ-secretasa, con el objetivo de producir menos β -amiloide y, por otro, tratamientos inmunológicos que puedan aumentar la eliminación del β-amiloide patógeno ya formado.

Así, se han desarrollado dos estrategias, la inmunoterapia activa y la inmunoterapia pasiva. Uno de los primeros ensayos clínicos de inmunoterapia activa se realizó con AN1792, un péptido amiloide sintético (Aβ42) que induce la producción de anticuerpos contra el β-amiloide⁵⁷. El ensayo clínico fase 2 fue detenido por la aparición de meningoencefalitis en el 6% de los sujetos del estudio. Además, en los que no desarrollaron meningoencefalitis, a pesar de una clara reducción de los depósitos de placas seniles, no se demostró un retraso en la evolución del deterioro cognitivo. En vista de estos resultados, se argumentó que los pacientes incluidos en el estudio fueron pacientes con enfermedad de Alzheimer moderada/grave, por lo que, quizás, el tratamiento con fármacos que promueven la eliminación de placas seniles deba ser indicado en fases más precoces de la patología. Con esta recomendación, se están evaluando otras moléculas que promueven una inmunidad activa para eliminar las placas amiloides. Entre ellas, el agente CAD106, seguro y bien tolerado, sin datos de meningoencefalitis y que se mantiene en estudio⁵⁸. En cuanto a la inmunoterapia pasiva, se han desarrollado varias moléculas que están siendo evaluadas. Bapineuzumab, cuya diana es el extremo N-terminal del β-amiloide, ha sido abandonado por su escasa eficacia y negativo perfil de seguridad en fase 3^59,60. Solanezumab, cuyo objetivo es el β-amiloide monomérico soluble, sí que ha presentado un adecuado perfil de seguridad y se está evaluando en pacientes con formas muy precoces de la enfermedad de Alzheimer. Ha demostrado un aumento de proteína β-amiloide-42 soluble en el líquido cefalorraquídeo de los pacientes, efecto dosis -dependiente, lo que avalaría su mecanismo de acción de eliminación de los depósitos de β-amiloide. Sin embargo, no ha demostrado eficacia clínica en la enfermedad de Alzheimer leve⁶¹. Aducanumab también se encuentra en fase 3 de ensayos clínicos, siendo utilizado en la enfermedad de Alzheimer leve pero también en fase de deterioro cognitivo leve. Finalmente, gantenerumab, cuya función es interactuar con las fibrillas β-amiloides para reclutar microglía, activar la fagocitosis y degradar las placas neuríticas, está en fases precoces del desarrollo clínico, con un adecuado perfil de seguridad, y pendientes de resultados de eficacia en la enfermedad de Alzheimer leve y el deterioro cognitivo leve⁶².

De la misma forma que con las placas neuríticas, la presencia de ovillos neurofibrilares, formados por proteína τ hiperfosforilada, parece ser uno de los elementos clave responsables de la patogenia en la enfermedad de Alzheimer. La proteína τ agregada es citotóxica, por lo que evitar su producción o favorecer su eliminación podría tener un efecto clínico sobre los pacientes. Tal y como se ha comentado para la proteína β-amiloide, existen moléculas que, por vía de la inmunoterapia activa, podrían favorecer la eliminación de la proteína τ patogénica. AADvac -1, una vacuna activa con una forma natural truncada de τ, se encuentra en fase 2 tras haber mostrado un buen perfil de seguridad. C2N8E12 es un anticuerpo humanizado anti-τ que está actualmente en fase 2 y se esperan resultados de seguridad y eficacia para 2020⁶³.

Además de las placas neuríticas (β -amiloide) y de los ovillos neurofibrilares (τ), la neuroinflamación es uno de los puntos clave de la fisiopatología de la enfermedad de Alzheimer. Se ha evidenciado una clara astrogliosis, entre otros signos de inflamación, alrededor de las placas de amiloide y varios estudios sugieren una relación entre la activación de la microglía, la formación de placas neuríticas y la progresión clínica de la enfermedad. Por este motivo, una terapia dirigida a inhibir la activación de la microglía podría ser de utilidad. Sin embargo, resultados negativos con tramiprosato (falta de eficacia en fase 3), ibuprofeno y r-flurbiprofeno han reducido las expectativas en este grupo terapéutico/mecanismo de acción. En ensayo clínico fase 2 permanece CHF 5074, un modulador de microglía, para pacientes con deterioro cognitivo leve⁶³.

Por último, cabe señalar que la inmunoglobulina humana intravenosa parece ser eficaz en el mantenimiento de la capacidad cognitiva de los pacientes con enfermedad de Alzheimer leve a moderada en ensayos clínicos de fase 3⁶⁴.

Sistema nervioso periférico