INTRODUCCIÓN

El metotrexato (MTX) es un antimetabolito del ácido fólico que actúa como falso sustrato en el proceso de síntesis de los constituyentes esenciales de los ácidos nucleicos, provocando la síntesis de un ADN anómalo e impidiendo la síntesis de ácidos nucleicos. Es utilizado en dosis altas en varias neoplasias malignas, como en la leucemia aguda linfoblástica (LAL). La dosificación debe realizarse según la superficie corporal (SC) del paciente y se elimina principalmente vía renal¹. Cuando se produce un retraso en la excreción de MTX la exposición del paciente a concentraciones tóxicas de éste se prolonga, lo que puede repercutir negativamente en la morbimortalidad. Es por ello que la monitorización de MTX, junto con unas adecuadas medidas de soporte para su eliminación, es clave para asegurar su correcta utilización².

DESCRIPCIÓN DEL CASO

Varón de 32 años (SC=2.156 m²) diagnosticado de una LAL Pro-T, sin antecedentes personales de interés. Ingresa de forma programada para la administración del primer bloque de consolidación del protocolo PETHEMA LAL AR 2011 para formas T (tabla 1).

Tabla 1. Protocolo de Pethema LAL-AR-2011 (Adultos)⁴. 

El día +1 se inició la perfusión de MTX a una dosis de 5.000 mg/m² durante 24 horas (h). La dosis total administrada fue de 10.780 mg. La infusión comenzó a las 20 h del día +1 hasta las 20 h del día +2. A las 30 h del inicio de la perfusión se midieron los niveles plasmáticos de MTX y se obtuvo una concentración plasmática (Cp) de 208,26 µmol. Se extrajo una segunda muestra a las 36 h de la infusión obteniendo una Cp_36h:172,35 µmol. Con estos datos se calculó la semivida de eliminación (t_1/2), siendo ésta de 22,64 h, una semivida muy larga.

Ante estos elevados niveles plasmáticos de MTX, desde el Servicio de Farmacia se recomendó un aumento de la hidratación hasta a 3000 ml/m²/día y se inició una alcalinización urinaria con la administración de bicarbonato sódico para facilitar la eliminación renal de MTX.

Por protocolo, a las 36 h de la infusión se comenzó con el rescate con ácido folínico (AF). El farmacéutico recomendó comenzar el rescate con una dosis de 75 mg/m² de AF (162 mg), seguido de una dosis 30 mg/m² (65 mg) 3 h después y continuar con 30 mg/6 h hasta que los niveles de MTX disminuyeran por debajo de 0,2 µmol. El día +3, a las 48 h desde el inicio de la infusión de MTX, se volvió a obtener una alta Cp_48h: 126,9 µmol, volviendo a aumentar la dosis de AF (30mg/3h) según el Nomograma de Bleyer. A las 60 h, la Cp_60h fue de 50,79 µmol, por lo que ante niveles de MTX tan elevados se decidió incrementar la dosis de AF a 2g/6h, siguiendo el Nomograma de Bleyer. A las 72 h se reforzó el rescate con resincolestiramina 3g/6h.

En el día +5, a pesar de las medidas de rescate empleadas, la Cp de MTX continuaba en niveles tóxicos. En la sesión clínica realizada conjuntamente con el Servicio de Hematología, tras una revisión bibliográfica, se decidió realizar al paciente ciclos de hemodiálisis³. Se comentó con Nefrología, y el primer ciclo se realizó en el día +7 y se repitió en el día +8. Durante este periodo los niveles plasmáticos de MTX disminuyeron hasta Cp_156h:1,55 µmol, por lo que se optó por no dializar en el día +9. En la siguiente monitorización, se observó un aumento de la Cp, Cp_168h:1,65 µmol y Cp_180h:1,94 µmol, por ello se realizó una sesión más de hemodiálisis en el día +10. A partir del día +11, con una Cp_216h:0,80 µmol, se decidió en sesión clínica conjunta con Hematología realizar hemoperfusión, consiguiéndose disminuir la pauta de AF a 200mg/6h. En el día +12 se suspendió la resincolestiramina y se redujo a 100mg/3h la pauta de AF, llegando a 30mg/3h al día siguiente. En el día +14 se realizó una segunda hemoperfusión, obteniendo unos niveles Cp_312h:0,23 µmol. Posteriormente, una vez alcanzada una Cp_384h: 0,11 µmol se redujo el AF a 30mg/6h. Finalmente, con una Cp_482h:0,08 µmol, se consiguió dar el alta hospitalaria al paciente, con 4 dosis de AF 30mg/12h via oral, finalizándose la monitorización de MTX (tabla 2).

Tabla 2. Concentraciones plasmáticas de MTX a diferentes tiempos de muestreo. 

DISCUSIÓN

La monitorización de MTX permite observar cómo se comporta el fármaco de manera individualizada, y así poder evitar un posible daño a las células sanas del paciente y generar una toxicidad no deseada. Por ello, la protocolización en la monitorización y una adecuada formación del personal sanitario implicado disminuyen considerablemente las probabilidades de generar toxicidad en el paciente.

A la vista del caso expuesto, las Cp de MTX obtenidas tras la finalización de la perfusión pueden ser extremadamente elevadas, y por ello es necesario actuar con rapidez y exactitud a la hora del rescate con AF, la hiperhidratación y alcalinización de la orina, entre otras medidas.

En este caso, al alcanzarse concentraciones tan elevadas de MTX ha resultado muy costoso disminuirlas, por lo que es esencial realizar una correcta monitorización de los niveles plasmáticos desde las primeras horas de infusión. De esta manera, se ha propuesto comenzar a medir niveles de MTX a las 12 y a las 24 h desde el inicio de la administración del fármaco, para poder hacer una predicción de los niveles con estas Cp mediante el programa PKS®, estimando las Cp que se alcanzarían en el momento del comienzo del rescate y poder tomar medidas (mayor hidratación del paciente, estrecha vigilancia del pH urinario, comenzar con un rescate de AF mayor al estándar, etc.) lo antes posible en el caso de que los niveles se prevean más altos de lo esperado o, incluso, tóxicos. Cabe destacar otras medidas que han resultado efectivas en la eliminación de niveles tóxicos de MTX, como la hemodiálisis y la hemoperfusión. Las dosis elevadas de AF también han resultado útiles en el control de la toxicidad por MTX, ya que el paciente no llegó a desarrollar toxicidad hematológica.

CONCLUSIÓN

Fruto del trabajo multidisciplinar, se ha conseguido manejar correctamente un caso complejo de intoxicación por MTX, basándose en la evidencia científica discutida en las sesiones clínicas con el Servicio de Hematología.