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Puntos clave
Voriconazol es un antifúngico de amplio espectro de uso frecuente en nuestro entorno. Presenta una gran variabilidad interindividual de sus concentraciones plasmáticas, por lo que es habitual la aplicación de la monitorización farmacocinética para aumentar el éxito terapéutico y minimizar su toxicidad. Este estudio aporta datos de práctica clínica real, incluyendo pacientes con perfiles heterogéneos y tanto ingresados como en régimen ambulatorio. También evalúa si las recomendaciones de distintas guías sobre qué pacientes serían susceptibles de monitorización farmacocinética son apropiadas en la práctica clínica real. Los resultados expuestos podrían ser de utilidad para optimizar el cuidado de todos aquellos pacientes que necesiten tratarse con voriconazol.
Introducción
Voriconazol es un antifúngico triazólico de amplio espectro indicado principalmente para el tratamiento de aspergilosis invasiva1. Es conocida la alta variabilidad en las concentraciones plasmáticas (Cp) de voriconazol2 y la influencia que tienen diferentes factores en ellas. La edad superior a 65 años, la vía de administración intravenosa y la cirrosis se han asociado a Cp de voriconazol supraterapéuticas, mientras que una edad menor de 47 años, el género femenino y el enolismo, con infraterapéuticas2,3. Otro factor que ha demostrado explicar parte de la variabilidad farmacocinética es el polimorfismo genético asociado a la expresión y actividad de su principal enzima metabolizador (CYP2C19)1. Hay que añadir un alto riesgo de interacciones farmacológicas debido a su extenso metabolismo hepático y su fuerte efecto inhibidor de varios citocromos hepáticos, que junto con la farmacocinética no lineal dificulta su ajuste de dosis2,3.
La monitorización farmacocinética (MFC) de las Cp de voriconazol ha demostrado aumentar la probabilidad de éxito terapéutico, minimizando las reacciones adversas relacionadas3. Para ello se emplean las concentraciones mínimas (Cmin) del fármaco en estado estacionario1. El intervalo óptimo de Cmin presenta discrepancias entre guías clínicas, siendo los valores más consensuados: Cmin <0,5-2µg/mL asociados con fracaso terapéutico y Cmin >4-6µg/mL con mayor toxicidad. Estos valores también se ven modificados según la indicación o gravedad de la infección4-9.
Actualmente, tampoco existe consenso entre las diferentes guías clínicas sobre si la MFC de Cp de voriconazol debería ser un procedimiento de rutina en todo paciente bajo tratamiento4-6 o si debería indicarse en pacientes seleccionados7-9.
Por ello, el objetivo de este estudio es describir las Cmin de voriconazol determinadas de forma rutinaria en un hospital universitario de adultos de tercer nivel. Como objetivos secundarios, evaluar la asociación de diferentes variables con los valores de Cmin y relacionarlas con las recomendaciones de MFC actuales según guías clínicas.
Métodos
Diseño y pacientes
Se realizó un estudio descriptivo observacional y retrospectivo, incluyendo aquellos pacientes que en 2017 se les realizase como mínimo una determinación plasmática de voriconazol. La recogida de datos tuvo lugar entre septiembre de 2018 y julio de 2019. Los datos se obtuvieron de forma anonimizada del programa informático del Hospital. Este estudio fue aprobado por el Comité Ético de Investigación Clínica del Hospital y se adhiere a los principios básicos de la Declaración de Helsinki.
Datos demográficos, clínicos y de laboratorio
Se recogieron datos demográficos (sexo, edad, altura y peso), clínicos (consumo de enol, insuficiencia renal, pancreática o hepática, concentración de albúmina sérica) y perfil del paciente (paciente post-trasplantado, con enfermedad oncológica o hematológica, con enfermedad autoinmune, etc.).
Datos sobre voriconazol
Los datos recogidos fueron: indicación farmacoterapéutica, posología, vía de administración, duración del tratamiento y motivo de suspensión; la/s fecha/s de extracción y valores de Cmin, determinación ambulatoria u hospitalaria y posología del antifúngico después del resultado de Cmin. Se consideró dentro de margen terapéutico las Cmin entre 1-4µg/mL.
Adicionalmente, se revisaron aquellas interacciones farmacológicas potenciales que pudieran afectar a las concentraciones resultantes de voriconazol, recogiendo datos de medicación concomitante en el día de la extracción. Fueron fuentes de consulta, la ficha técnica de voriconazol y las bases de datos IBM Micromedex® y Medscape®1,10,11
Determinación de la concentración plasmática de voriconazol
Las Cmin de voriconazol en plasma fueron analizadas mediante un método de cromatografía líquida de alta eficacia adaptado a un detector ultravioleta visible (UPLC/UV) desarrollado y validado siguiendo la guía de la European Medicines Agency (EMA)12. Este método tiene un límite inferior de cuantificación de 0,05 μg/mL de voriconazol y es lineal entre 0,05 μg/mL y 10 μg/mL. La precisión del método presenta un coeficiente de variación (CV) <6,7% interserie y un CV < 3,5% intraserie.
Análisis estadístico
Los resultados se analizaron mediante estadística descriptiva expresándolos como promedio y desviación estándar (DE) o mediana y rango intercuartílico (IQR). Se realizó el test ANOVA para el análisis de variables continuas. Para las variables categóricas se aplicaron las pruebas no paramétricas de Kruskal Wallis y U de Mann-Whitney para el análisis de 2 y más de 2 variables, respectivamente. Se utilizó SPSS Statistics® versión 25.0 (IBM Corp., Armonk, NY) para el análisis estadístico y se aceptó como significativo un valor de p<0,05.
Resultados
Pacientes
Se incluyó un total de 51 pacientes. La Tabla 1 muestra en detalle los datos demográficos, epidemiológicos y clínicos de la población de estudio, además de las indicaciones de prescripción de voriconazol y datos de seguimiento del fármaco.
Tabla 1: Datos de los pacientes (demográficos, analíticos y clínicos) y de voriconazol (prescripción y monitorización).
| Parámetro | Valor |
|---|---|
| Datos demográficos y analíticos | |
| Sexo masculino, n (%) | 31 (60,8) |
| Edad (años), mediana (IQR) | 65,2 (54,5-71,3) |
| Peso (kg), mediana (IQR) | 70,0 (62,0-81,0) |
| IMC, mediana (IQR) | 25,6 (22,3-29,6) |
| Antecedentes patológicos | |
| Insuficiencia renal, n (%) | 10 (19,6) |
| Enolismo crónico, n (%) | 6 (11,8) |
| Insuficiencia hepática, n (%) | 1 (2,0) |
| Pancreatitis, n (%) | 2 (3,9) |
| Perfil del paciente | |
| Enfermedad hematológica, n (%) | 19 (37,2) |
| Post trasplantado, n (%) | 13 (25,5) |
| Post cirugía, n (%) | 9 (17,6) |
| Enfermedad oncológica, n (%) | 6 (11,8) |
| Enfermedad autoinmune, n (%) | 3 (5,9) |
| Sin antecedentes, n (%) | 1 (2,0) |
| Indicación del fármaco | |
| Aspergilosis invasiva (tratamiento empírico), n (%) | 24 (47,1) |
| Aspergilosis invasiva (tratamiento dirigido), n (%) | 17 (33,3) |
| Candidemia en pacientes no neutropénicos, n (%) | 4 (7,8) |
| Fuera indicación, n (%) | 4 (7,8) |
| Infecciones no invasivas graves por Candida sp. resistente a fluconazol, n (%) | 1 (2,0) |
| Profilaxis de los receptores de trasplante de células madres hematopoyéticas, n (%) | 1 (2,0) |
| Vía de administración en el momento de monitorización | |
| Oral, n (%) | 151 (91,5) |
| Intravenosa, n (%) | 14 (8,5) |
| Tipo de forma farmacéutica oral usada según paciente | |
| Comprimidos, n (%) | 40 (78,4) |
| Suspensión oral, n (%) | 11 (21,6) |
| Paciente hospitalizado / ambulatorio, n (%) | 95 (57,6) / 70 (42,4) |
| Determinaciones (det.) por paciente de Cmin de voriconazol | |
| 1, n (%) | 21 (41,2) |
| 2, n (%) | 10 (19,6) |
| 3, n (%) | 3 (5,9) |
| 4, n (%) | 8 (15,7) |
| 5-9, n (%) | 5 (9,8) |
| ≥10, n (%) | 4 (7,8) |
| Duración del tratamiento (días), mediana (IQR) | |
| Todos los pacientes (días), mediana (IQR) | 62,0 (20,5-141,5) |
| Pacientes con 1 det. (días), mediana (IQR) | 11 (7-23,5) |
| Pacientes con 2 det. (días), mediana (IQR) | 85 (67-141,5) |
| Pacientes con >2 det. (días), mediana (IQR) | 145 (67-179) |
| mg/kg/día voriconazol, mediana (IQR) | 5,8 (5,0-6,6) |
| Causas finalización tratamiento | |
| Curación, n (%) | 17 (30,9) |
| Efectos adversos, n (%) | 9 (16,4) |
| Exitus o limitación del esfuerzo terapéutico, n (%) | 8 (14,5) |
| Cultivo negativo en tratamiento empírico, n (%) | 7 (12,7) |
| Cambio por otro antifúngico por fallo terapéutico o baja adherencia, n (%) | 5 (9,1) |
| Otras razones, n (%) | 9 (16,4) |
Nota: aunque la muestra total es de 51 pacientes, en el periodo del mismo año, cuatro pacientes con aspergilosis invasiva iniciaron y finalizaron tratamiento con voriconazol en dos ocasiones distintas.
Concentraciones plasmáticas de voriconazol
Se analizaron 165 Cmin de voriconazol. La mediana de Cmin (IQR) fue de 2,4 µg/mL (1,4-3,6). El 63,6% (n=105) de Cmin estaban dentro del margen terapéutico mientras que el 15,8% (n=26) mostraron valores <1µg/mL y el 20,6% restante (n=34) >4 µg/mL.
El 94,1% (n=48) de los pacientes iniciaron tratamiento con voriconazol según las recomendaciones posológicas por ficha técnica1. El 41,2% (n=21) de las Cmin iniciales estaban fuera del margen terapéutico. Del 58,8% (n=30) de los casos restantes en que la primera Cmin estuvo dentro del intervalo terapéutico, el 30% (n=9) mostró como mínimo una Cmin posterior fuera del intervalo óptimo.
De las Cmin consideradas fuera de margen terapéutico, la dosis se ajustó en diez de los 26 casos con Cmin infraterapéutica y en cinco de los 34 casos con Cmin supraterapéutica. Tras el ajuste, se consiguió que el 66,7% de las Cmin estuvieran dentro del intervalo recomendado. De nuestra cohorte de pacientes, a 30 de los 51 (58,8%) pacientes se les realizó más de una determinación de concentraciones plasmáticas. En el 40% de estos casos (12 pacientes), fue debido a un cambio en la posología de voriconazol derivado de un valor de Cmin fuera del intervalo terapéutico óptimo. En el 60% de los casos (18 pacientes) restantes, se realizó más de una determinación debido a que la duración del tratamiento en estos pacientes fue mayor, como se puede observar en los resultados expuestos en la tabla 1.
Se detectó una potencial interacción farmacológica, con rifampicina, sin un impacto en la posterior Cmin de voriconazol, ya que la interacción farmacológica fue detectada rápidamente y se suspendió el tratamiento con rifampicina. Por otro lado, en el 43,0% de las ocasiones, los pacientes recibían medicación concomitante con corticoides.
El 47,1% de la cohorte estudiada (n=24) era mayor de 65 años y, por otra parte, en un 13,3% (n=22) de las monitorizaciones, correspondientes a 11 pacientes (21,6%), la concentración de albúmina en el momento de la determinación fue inferior a 27 g/L. Se encontró una asociación estadísticamente significativa entre Cmin de voriconazol mayores y edades >65 años o valores de albúmina sérica <27 g/L (p=0,006 y p<0,001, respectivamente). No hubo diferencias estadísticamente significativas en las Cmin de voriconazol entre sexos (p=0,383), peso (p=0,552), antecedentes de enolismo (p=0,053), vía de administración (p=0,535), ni tratamiento concomitante con corticosteroides (p=0,263). No obstante, en este último caso, se apreció que en el subgrupo de población con Cmin<1 µg/mL había una tendencia a presentar Cmin de voriconazol inferiores (p=0,052).
Discusión
Los resultados de este estudio confirman la existencia de una alta variabilidad interindividual en las Cmin de voriconazol determinadas en práctica clínica pertenecientes a una población heterogénea.
Es relevante destacar que, a pesar de seguir las recomendaciones de dosificación por ficha técnica, un porcentaje nada despreciable de Cmin (36,4%) resultó estar fuera del intervalo terapéutico recomendado. A pesar de que se han identificado diferentes variables que influencian la farmacocinética de voriconazol2,3, no existen unas recomendaciones posológicas basadas en dichas variables, a excepción de las propuestas según polimorfismo genético de CYP2C1913. Por ese motivo, se sigue abogando por la MFC de Cmin del fármaco para la optimización de dosis.
Sin embargo, existen discrepancias entre guías sobre cuándo implementar la MFC (expuestas en la tabla 2). De las guías que aconsejan realizar la MFC sólo en casos determinados7-9, coinciden en el siguiente: (i) coadministración con fármacos con potencial de interaccionar, (ii) sospecha de toxicidad o ineficacia, (iii) disfunción hepática e (iv) infección grave o diseminada7-9. En el caso de haber aplicado en nuestro centro la MFC sólo a los pacientes que cumplieran algunas de las citadas recomendaciones y no a la totalidad, sólo se hubiesen detectado un 30,3% de todas las Cmin fuera de rango preestablecido.
No obstante, de haber aplicado además los criterios mencionadas en la guía europea (ESCMID-ECMM-ERS)9, se hubiesen detectado casi la totalidad de Cmin fuera de rango (91,1%). Es destacable que, de seguir estas recomendaciones, un 11,7% (n=6) de nuestros pacientes no cumplirían criterios para realizar MFC.
Tabla 2: Recomendaciones de monitorización farmacocinética (MFC) de la concentración plasmática de voriconazol según guías
| Sociedad científica (año de publicación)(referencia) | Recomendación sobre cuándo realizar MFC |
|---|---|
| British society for medical mycology (2014)4 | Todo paciente en tratamiento con voriconazol |
| Infectious diseases society of America (2016)5 | Todo paciente en tratamiento con voriconazol |
| Grupo de Estudio de Micología Médica (GEMICOMED) de la Sociedad Española de Enfermedad Infeccioses y Microbiología Clínica (SEIMC) (2019)6 | Todo paciente en tratamiento con voriconazol |
| Japanese Society of Chemotherapy and the Japanese Society of Therapeutic Drug Monitoring (2013)7 | - Sospecha de ineficacia o toxicidad - Infección grave o invasiva - Concomitancia con fármacos metabolizados por CYP450 - Profilaxis en trasplante hematopoyético de medula ósea - Paciente pediátrico |
| Division of therapeutic drug monitoring, Chinese pharmacological society (2018)8 | - Sospecha de ineficacia o toxicidad - Infección grave o invasiva - Concomitancia con fármacos metabolizados por CYP450 - Pacientes con CYP450 2C19 o con disfunción hepática. |
| The European Society for Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID), the European Confederation of Medical Mycology (ECMM) and the European Respiratory Society (ERS) (2018)9 | - Sospecha de ineficacia, toxicidad o mala adherencia - Infección grave o invasiva - Concomitancia con fármacos metabolizados por CYP450 - Paciente pediátrico o mayor de 65 años - Paciente crítico, obeso o con reciente trasplante hematopoyético. - Cambio en la función gastrointestinal o hepática del paciente. - Cambio en la posología o en la vía de administración. |
Otro hallazgo importante es que el 75,0% de las determinaciones que se encontraban fuera del intervalo terapéutico no resultaron en un cambio posológico del fármaco. Es probable que, por un lado, la falta de consenso en el margen terapéutico recomendado para las Cmin de voriconazol4-9, y, por otro lado, su farmacocinética no lineal, dificultan el ajuste posológico y la toma de decisiones en práctica clínica4-9.
La vía de administración de voriconazol mayoritaria en el momento de la monitorización fue la vía oral. Esta variable parece influir en las Cmin de voriconazol, observándose valores superiores cuando se emplea la vía endovenosa2)(14. Nuestros datos concuerdan con la literatura, aunque las diferencias no resultaron ser estadísticamente significativas. Entre las presentaciones orales, se usaron de forma preferente los comprimidos frente a la suspensión oral. No obstante, no se espera una diferencia en las Cmin, ya que ambas presentaciones son bioequivalentes con una biodisponibilidad del 96%10.
La ficha técnica de voriconazol hace referencia a fármacos en los que su administración concomitante está contraindicada1 Además, en base a la experiencia clínica, se han observado otros fármacos cuyo impacto en las Cmin de voriconazol podría ser significativo. Por ejemplo, varios trabajos retrospectivos14,15 han asociado el uso concomitante con corticoides con Cmin de voriconazol inferiores. Una hipótesis es que los glucocorticoides inducen el CYP2C19 y posiblemente, también de CYP3A4, provocando un incremento del metabolismo de voriconazol14. En nuestra cohorte de pacientes, se apreciaron Cmin inferiores en el subgrupo de pacientes con Cmin <1 µg/mL si recibían tratamiento concomitante con corticosteroides. Sin embargo, esta diferencia no se pudo detectar en los otros subgrupos de pacientes, probablemente por una limitación del tamaño muestral.
Finalmente, en nuestra población de estudio encontramos una tendencia a presentar Cmin de voriconazol significativamente superiores en pacientes >65 años o con albúmina sérica <27g/L. En el paciente geriátrico, la expresión de las enzimas de biotransformación y el porcentaje de agua disminuye, mientras que el de grasa aumenta. Esto conlleva a una distribución aparente mayor y un metabolismo menos eficaz, por lo que las Cmin aumentan3. Respecto la hipoalbuminemia, considerando la alta unión a proteínas plasmáticas de voriconazol, una explicación plausible es que el aumento de fármaco libre en plasma derivado de la disminución de albúmina sérica no sería eliminado ni distribuido instantáneamente, debido a la saturación del metabolismo y a que sólo un 2% del fármaco se excreta por orina sin metabolizar2,3.
Este estudio cuenta con las limitaciones propias de los estudios retrospectivos, a parte del pequeño tamaño muestral, que probablemente haya impedido la identificación de otras variables con impacto sobre las Cmin. Para el análisis de concentraciones no se han tenido en cuenta factores importantes como el polimorfismo genético del paciente o posibles interacciones farmacológicas. Como puntos fuertes, ofrece una visión real del uso de este fármaco en un hospital de tercer nivel y se analizan pacientes con diferentes perfiles clínicos. Creemos que, gracias a la gran variedad de perfiles de pacientes encontrados en el año de estudio, no habría grandes diferencias con resultados obtenidos con cohortes más actuales.
A la vista de los resultados obtenidos, sería interesante establecer en nuestro hospital un protocolo consensuado entre todas las especialidades clínicas implicadas sobre monitorización de voriconazol. En éste, se podrían utilizar las recomendaciones de la guía ESCMID-ECMM-ERS sobre cuándo monitorizar, así como también el intervalo terapéutico óptimo a conseguir y los ajustes de dosis a realizar en caso de obtener valores plasmáticos fuera del intervalo óptimo.
En conclusión, nuestro estudio confirma la alta variabilidad interindividual en las Cmin de voriconazol en una población heterogénea, con un 36,4% de los casos con Cp fuera del intervalo óptimo. También identificamos la edad y la concentración de albúmina como factores que influencian las Cmin de voriconazol y observamos que las condiciones descritas en las guías ESCMID-ECMM-ERS permiten detectar casi la totalidad de Cmin de voriconazol fuera de rango terapéutico, evitando realizar MFC a todos los pacientes en tratamiento.
