ORIGINAL

VALOR DE LA DENSIDAD DEL ANTÍGENO PROSTÁTICO ESPECÍFICO Y DE LA DENSIDAD DEL ANTÍGENO PROSTÁTICO ESPECÍFICO DE LA ZONA TRANSICIONAL EN EL DIAGNÓSTICO DEL CÁNCER DE PRÓSTATA

J.M. MARTÍNEZ JABALOYAS, F. GARCÍA MORATA, R. VILLAMÓN FORT,
F. PASTOR HERNÁNDEZ, M. GIL SALOM, F. GARCÍA SISAMÓN

Servicio de Urología. Hospital Clínico Universitario de Valencia. Valencia.

El antígeno prostático específico sérico (PSA), considerado como el mejor marcador tumoral para el cáncer de próstata, muestra ciertas limitaciones en su potencial diagnóstico, ya que algunos pacientes con prostatitis e hiperplasia benigna de próstata (HBP) también pueden presentar niveles elevados de PSA^1,2. Así pues, pese a tener especificidad de órgano, el PSA no es específico de cáncer y aunque la concentración es significativamente mayor en los hombres con cáncer prostático confinado al órgano que en los pacientes con HBP, se ha mostrado un solapamiento de los valores entre ambos³. El principal problema está cuando el rango de PSA está entre 4,1 y 10 ng/ml por lo que se ha establecido una serie de pruebas para mejorar su especificidad, incluyendo el PSA estratificado por edad⁴, la velocidad del PSA⁵, la densidad de PSA⁶, los cocientes PSA libre:PSA total⁷ y complejos PSA:PSA total⁸. Sin embargo, ninguna de ellas es totalmente satisfactoria.

La densidad del PSA (DPSA), se mostró en un principio como un parámetro bastante aceptable para diferenciar carcinoma de próstata de enfermedad benigna^9,10, aunque estudios posteriores presentaron resultados dispares^11,12.

Por otra parte, el PSA es secretado principalmente por las células epiteliales prostáticas. La mayor parte del PSA que difunde de la próstata a la sangre proviene de la zona transicional¹³ y el crecimiento prostático se produce, la mayoría de las veces, por crecimiento de esta zona, por lo que el uso de la densidad del PSA de la zona de transición (DPSAZT) se ha sugerido que puede mejorar la especificidad para la detección de cáncer prostático en pacientes con niveles intermedios de PSA¹⁴.

Nuestro objetivo es determinar si el cálculo de la DPSAZT, en un grupo de pacientes con cifras de PSA entre 4 y 10 ng/ml, mejora la capacidad del PSA y de la DPSA para discriminar entre enfermedad benigna y cáncer y así poder evitar la realización de biopsias innecesarias sin que se vea afectada la capacidad diagnóstica.

PACIENTES Y MÉTODO

Entre febrero de 1998 y diciembre de 2001 hemos realizado 314 biopsias prostáticas transrectales en pacientes con PSA entre 4,1 y 10 ng/ml. Los pacientes fueron remitidos de la consulta de urología y no representan un screening poblacional. Para la determinación sérica del PSA, que se realizó previamente a la realización de la biopsia prostática, se utilizó un test de inmunoanálisis (Chemiluminescent Microparticle Immunoassay) de laboratorios Abbott. Se realizó un tacto rectal antes de practicar la ecografía transrectal definiendo los hallazgos como sugestivos de malignidad o no. La ecografía transrectal la realizamos con un ecógrafo Siemens Sonoline SI-200 con sonda endorrectal poliplanar a 7.5 MHz. El paciente se coloca en decúbito lateral izquierdo. Se realizó profilaxis antibiótica con ciprofloxacino y preparación rectal con un enema cassen de 250 cc 1 hora antes del procedimiento. Se realizó estudio ecográfico transrectal de la próstata delimitando áreas sospechosas de malignidad, límites prostáticos y vesículas seminales antes de la biopsia. El volumen prostático total y de la zona transicional se calculó utilizando la fórmula del elipsoide con los 3 diámetros axiales prostáticos y de la zona de transición (anteroposterior x transversal x longitudinal x 0,52). La DPSA se calculó dividiendo la cifra de PSA por el volumen prostático. La DPSAZT se determinó dividiendo la cifra de PSA por el volumen de la zona transicional. Se realizó biopsia en sextante utilizando una pistola automática con aguja tipo tru-cut de 18 G. Biopsias extraordinarias fueron realizadas cuando se detectaron zonas sospechosas con la ecografía. Las muestras obtenidas fueron examinadas para descartar la presencia de cáncer. La neoplasia intraepitelial prostática no fue considerada como lesión maligna.

Estudio estadístico: Se compararon las medias de PSA, DPSA y DPSAZT de los pacientes con cáncer y con enfermedad benigna mediante la t de Student. Para establecer la utilidad de dichos parámetros en la predicción del carcinoma se utilizaron las curvas de rendimiento diagnóstico ("Receiver Operating Characteristic curves" o "ROC curves"), comparando las áreas bajo la curva obtenidas y calculando la sensibilidad y especificidad para diferentes puntos de corte: el de mayor eficiencia diagnóstica, los del 90 y 100% de sensibilidad, y el valor más representativo de la literatura. El nivel de significación estadística se estableció en el 5%.

RESULTADOS

La edad media de los pacientes biopsiados fue de 66 (±7) años. El PSA medio de la muestra fue de 7,26 (±1,60) ng/ml. El 22,3 % (70/314) de las biopsias fueron positivas para carcinoma. El 16,2% de pacientes (51/314) presentaban el tacto rectal sospechoso de malignidad. Entre ellos, el 47,1% (24/51) se diagnosticaron de carcinoma, Cuando el tacto rectal fue negativo, el 17,5% de los casos (46/263) fueron carcinoma. El volumen medio de las próstatas de la muestra fue de 46 cc y el volumen medio de la zona transicional fue de 22 cc.

En la Tabla I se muestran las diferencias entre las medias en el grupo de pacientes con carcinoma y HBP. No observamos diferencias entre las medias del PSA sérico entre los pacientes con cáncer y enfermedad benigna. Tanto la DPSA y la DPSAZT muestran diferencias significativas entre ambos grupos de pacientes.

TABLA I

COMPARACIÓN DE MEDIAS DEL PSA SÉRICO, DENSIDAD DE PSA Y DENSIDAD DE PSA PARA 
LA ZONA TRANSICIONAL  EN PACIENTES CON HBP Y CÁNCER DE PRÓSTATA.

N. S. : No significativo

Para el total de la muestra el área bajo la curva de la DPSA fue mayor que la del PSA solo. A su vez el área bajo la curva de la DPSAZT fue significativamente mayor (Figura 1 y Tabla II). No se observaron diferencias entre DPSA y DPSAZT (p>0,05).

FIGURA 1. Curvas del rendimiento diagnóstico para el PSA, 
PSA densidad (DPSA) y PSA densidad de la zona
 de transición (DPSAZT) para toda la muestra.

TABLA II

VALIDEZ DE LOS PARÁMETROS RELACIONADOS CON EL PSA PARA DISCRIMINAR ENTRE CÁNCER
DE PRÓSTATA E HIPERPLASIA BENIGNA DE PRÓSTATA SEGÚN EL RESULTADO DE LAS CURVAS
 DE RENDIMIENTO DIAGNÓSTICO ("ROC CURVES")

¹Punto de corte con la mayor eficiencia diagnóstica.
²Punto de corte con sensibilidad del 90%.
³Punto de corte con sensibilidad del 100%.
⁴Respecto al PSA total.
⁵Puntos de corte habitualmente preestablecidos en la literatura.
N.S.: No significativo.

Cuando analizamos los pacientes con tacto rectal negativo, si bien las áreas bajo la curva son superiores tanto para la DPSA como la DPSAZT, sólo la DPSAZT muestra diferencias significativas (Figura 2 y Tabla II). 

FIGURA 2.Curvas del rendimiento diagnóstico para el PSA, 
PSA densidad (DPSA) y PSA densidad de la zona de transición
  (DPSAZT) para los pacientes con tacto rectal negativo.   

En la Tabla II se muestra la sensibilidad y especificidad para los diferentes puntos de corte: el de mayor eficiencia diagnóstica, los que tienen un 90% de sensibilidad y para los valores de 0,15 ng/ml/cc para la DPSA y 0,35 ng/ml/cc para la DPSAZT.

DISCUSIÓN

El hecho de que la hipertrofia benigna de próstata (HBP) incrementa los niveles séricos de PSA¹⁵ ocasionó que se intentara mejorar la sensibilidad y especificidad diagnóstica de este refiriéndolo al volumen prostático, con lo que se introdujo el concepto de DPSA⁶. Posteriormente, mediante análisis discriminante, se calculó la probabilidad de biopsia positiva para cáncer, de tal forma que para pacientes con tacto rectal normal y DPSA menor de 0,15 ng/ml/cc no estaría indicada la biopsia, ya que la probabilidad de cáncer sería menor del 6% y lo adecuado sería establecer un seguimiento con controles periódicos de PSA y tacto rectal¹⁶.

En un estudio prospectivo, mediante curvas de rendimiento diagnóstico (ROC curves), se determinó 0,15 como valor más adecuado para la indicación de biopsia prostática, con una sensibilidad del 91,3% y especificidad del 63,0%¹⁷, corroborándose estos resultados en estudios posteriores^18-20. Este valor de la DPSA ha sido el más utilizado para indicar la realización de una biopsia prostática.

En nuestro estudio, a pesar de que observamos diferencias significativas en la DPSA del grupo de pacientes con cáncer y sin él, estableciendo el límite inferior de PSA en 0,15 ng/ml/cc para la indicación de biopsia, evitaríamos realizar un 45% de estas pero dejaríamos de diagnosticar un 25% de neoplasias. Igualmente Catalona et al., para el valor de 0,15, describen una sensibilidad del 59%, recomendando un punto de corte de 0,078 para conseguir una sensibilidad del 95% con una especificidad del 19%²¹. Brawer y cols. no encuentran diferencias estadísticas entre los grupos con biopsia prostática positiva y negativa con valores medios de DPSA de 0,192 y 0,174 para cada grupo respectivamente y sin diferencias en las curvas ROC¹² y al igual que otros estudios^22,23 no consiguen reafirmar la utilidad de la DPSA, respecto al PSA total, para la detección del cáncer prostático.

La síntesis del PSA depende principalmente de las células del epitelio glandular prostático. La hipertrofia de la zona de transición supone un mayor incremento de las células productoras de PSA por lo que ajustar su nivel plasmático al volumen de la zona de transición puede ser mejor que ajustarlo al volumen prostático total¹⁴. Zlotta et al muestran que la capacidad para distinguir entre HBP y carcinoma de próstata fue significativamente mayor para la DPSAZT que para la DPSA y que para PSA solo, estableciendo un punto de corte de 0,35 ng/ml/cc²⁴. En nuestro estudio observamos que, para toda la muestra, la DPSAZT mejora al PSA solo pero sin que existan diferencias entre DPSA y DPSAZT. Cuando el tacto rectal no es sospechoso de malignidad, aunque la DPSAZT es ligeramente mejor que la DPSA respecto al PSA solo, presenta una baja exactitud (área bajo la curva de 0,67). Así para un punto de corte de 0,35 ng/ml/cc, sólo diagnosticamos el 67,4% de los cánceres, evitando el 52% de biopsias, debiendo disminuirlo a 0,25 ng/ml/cc para poder diagnosticar el 90%, pero a expensas de evitar únicamente el 26% de las biopsias. Maeda et al., mostraron que la DPSAZT puede evitar el 50% de biopsias, detectando un 25% menos de tumores con un punto de corte de 0,3 ng/ml/cc para valores de PSA entre 4 y 10 ng/ml²⁵. En un estudio prospectivo, para conseguir una sensibilidad del 95% y un 47% de especificidad se establece el punto de corte en 0,25 ng/ml/cc, mientras para conseguir esa sensibilidad utilizando la DPSA la especificidad descendía al 21,6%. En este estudio, el punto de corte ideal se establecería en 0,35 ng/ml/cc, logrando una elevada especificidad (72%), pero a costa de que la sensibilidad descienda al 79,7%²⁶.

También se ha descrito que la DPSAZT no es mejor que PSAD, aunque es superior al PSA solo^27,28 En un estudio de screening de cáncer de próstata, DPSA y DPSAZT mostraron un área bajo la curva significativamente mayor que PSA sola, sin que hubiera diferencias entre ellas. El uso de un punto de corte de 0,15 puede evitar un 73,8% de biopsias pero con un coste de un 43,8% de cánceres no detectados, mientras que para la DPSAZT un punto de corte de 0,35 evita un 72,9% pero con un 42,4% de cánceres no detectados. Con un punto de corte de 0,275 un 60% de biopsias se evitan pero con pérdida del 28,5% de cánceres²⁹.

Kikuchi et al., mediante un estudio prospectivo, establecen que el área bajo la curva de la DPSAZT es mayor que PSA, DPSA, y las formas moleculares del PSA (PSA libre y PSA-ACT). Con PSA entre 4 y 10 ng/ml, para una sensibilidad del 90% y especificidad del 58% se establece un punto de corte de 0,365³⁰. Defiende este parámetro ya que aunque sea una técnica invasiva si se utiliza en pacientes que acuden a la consulta del urólogo con sintomatología miccional, se realiza una ecografía para diagnosticar la HBP. Sin embargo, en nuestro medio es más habitual realizar una ecografía abdominal que transrectal para el diagnóstico del paciente prostático, reservándose la ecografía transrectal para la realización de biopsia. Así aunque está descrita la correlación entre el volumen prostático calculado mediante ecografía abdominal y el determinado con planimetría transrectal³¹, no es posible medir adecuadamente el volumen de la zona transicional mediante ecografía abdominal. Además, el hecho de que la ecografía urológica, en determinadas circunstancias, la realicen los radiólogos, hace inadecuado el cálculo de la DPSA por la elevada variabilidad que puede existir al medir los diámetros prostáticos.

Moon et al describen que la DPSAZT y cociente PSA libre/total son útiles en la detección del cáncer de próstata en hombres con niveles intermedios de PSA minimizando el número de biopsias innecesarias. En pacientes con próstatas mayores de 40 ml la DPSAZT es más efectiva para distinguir carcinoma de próstata de HBP. Para la DPSA el valor de 0,15 tiene una sensibilidad del 57% y una especificidad del 81%. Para un valor de DPSAZT de 0,35 la sensibilidad es del 82% y la especificidad del 87%. No hay diferencias en el área bajo la curva entre DPSAZT y cociente PSA libre/total³². La ventaja del PSA libre es que no se realiza una ecografía transrectal para determinar el volumen prostático y se puede realizar con la misma extracción que la determinación de PSA.

Las discrepancias obtenidas en los estudios se basan en razones de diseño, en razones poblacionales, métodos estadísticos utilizados, así como las diferentes formas de calcular el volumen prostático, ya que no existe un método estandarizado para obtener mediciones lineales de la glándula. Se ha considerado que las diferencias en la especificidad de la DPSA y DPSAZT son probablemente debidas a la aplicación de los mismos puntos de corte a poblaciones de diferente volumen prostático, y que el uso de puntos de corte específicos para cada volumen es más reproducible para la especificidad, de tal forma que próstatas mayores de 30 g precisan puntos de corte más elevados que las próstatas pequeñas³³.

Aunque DPSA y DPSAZT mejoren el rendimiento diagnóstico del PSA solo, observamos en nuestro estudio una exactitud relativamente baja de estos parámetros (áreas bajo la curva menores del 0,7), tanto en la muestra total como en los pacientes con tacto rectal negativo. Además, cuando consideramos la posibilidad de aplicar la DPSA o la DPSAZT en los programas de detección, la necesidad de realizar una ecografía transrectal en cada caso constituye un serio problema logístico, económico y de incomodidad para el paciente.

Como conclusión, aunque ajustar el PSA al volumen prostático es una práctica común entre los urólogos, observamos que sólo es útil si obviamos la realización de un tacto rectal. Utilizar la DPSAZT aporta escasas ventajas a la DPSA. Hay que tener en cuenta que utilizando la DPSA evitamos la realización de biopsias pero siempre a expensas de dejar sin diagnosticar un número de cánceres. Aunque otros estudios abogan por su uso, incluso en algunos casos puede mejorar el rendimiento diagnóstico del PSA libre, la disparidad de resultados ponen en entredicho su utilidad. La DPSA solamente puede ser utilizado cuando estemos dispuestos a correr el riesgo de que un número de pacientes con cáncer no se diagnostiquen y con la consideración de que, según nuestros resultados y para una sensibilidad del 90%, es conveniente reducir el umbral de 0,15 a 0,11 ng/ml/cc.

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Dr. J.Mª Martínez Jabaloyas
Servicio de Urología. Hosp. Clín. Univ. de Valencia
Avda. Blasco Ibáñez, 17
46010 Valencia

(Trabajo recibido el 24 marzo de 2003)