PUESTA AL DÍA EN MEDICINA INTENSIVA: TRASPLANTES

 

Disfunción primaria del injerto tras el trasplante pulmonar

Primary graft dysfunction after lung transplantation

 

 

V.J. Suárez López^a, E. Miñambres^a, J.C. Robles Arista^b y M.A. Ballesteros^a

^aServicio Medicina Intensiva, Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, Santander, Cantabria, España
^bServicio Medicina Intensiva, Hospital Universitario Reina Sofía, Córdoba, España

Dirección para correspondencia

 

 

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RESUMEN

El trasplante pulmonar representa una opción terapéutica para procesos pulmonares en los que los tratamientos han fallado o que presenten una evolución rápidamente progresiva. Sin embargo, no está libre de complicaciones, siendo la disfunción primaria del injerto una de ellas. Se trata de una forma de lesión pulmonar aguda, y caracterizada por desarrollarse durante el postoperatorio inmediato, estar asociada a una alta morbi-mortalidad y aumentar el riesgo de bronquiolitis obliterante. Ha presentado diferentes acepciones terminológicas conduciendo a un documento de consenso que precisara su definición en el año 2005. En ese consenso se acordó considerar la disfunción primaria del injerto como edema pulmonar no cardiogénico en las primeras 72 horas de la reperfusión y debido a una alteración del propio parénquima pulmonar. Se han llevado a cabo estudios que tratan de identificar factores de riesgo y de conocer la fisiopatología subyacente para secundariamente desarrollar posibles opciones terapéuticas. Entre las opciones de tratamiento se encuentran el óxido nítrico o el surfactante pulmonar junto con las medidas de soporte como ventilación mecánica o la oxigenación extracórporea.

Palabras clave: Disfunción primaria del injerto. Trasplante pulmonar. Bronquiolitis obliterante.

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ABSTRACT

Lung transplantation is a therapeutic option for pulmonary diseases in which the other treatment options have failed or in cases of rapid disease progression. However, transplantation is not free from complications, and primary graft dysfunction is one of them. Primary graft dysfunction is a form of acute lung injury. It characteristically develops during the immediate postoperative period, being associated to high morbidity and mortality, and increased risk of bronchiolitis obliterans. Different terms have been used in reference to primary graft dysfunction, leading to a consensus document to clarify the definition in 2005. This consensus document regards primary graft dysfunction as non-cardiogenic pulmonary edema developing within 72hours of reperfusion and intrinsically attributable to alteration of the lung parenchyma. A number of studies have attempted to identify risk factors and to establish the underlying physiopathology, with a view to developing potential therapeutic options. Such options include nitric oxide and pulmonary surfactant together with supportive measures such as mechanical ventilation or oxygenation bypass.

Key words: Primary graft dysfunction. Lung transplantation. Bronchiolitis obliterans syndrome.

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Introducción

El trasplante pulmonar representa una opción terapéutica para procesos pulmonares en los que los tratamientos han fallado o que tengan una evolución rápidamente progresiva. No obstante, no está libre de complicaciones, siendo la disfunción primaria del injerto (DPI) una de ellas. Se trata de una forma de lesión pulmonar aguda, y caracterizada por desarrollarse durante el postoperatorio inmediato, estar asociada a una alta morbi-mortalidad y aumentar el riesgo de bronquiolitis obliterante^1-4. La DPI es el resultado final de una serie de hechos en los que toman parte la muerte encefálica, la preservación del injerto, la implantación del mismo y la posterior reperfusión. Ha sido tratada bajo diferentes nomenclaturas, hecho que ilustra la dificultad para su categorización académica con unos criterios clínicos unificados y estandarizados. Se han empleado términos como "Edema posreperfusión", "síndrome de isquemia-reperfusión", "respuesta de reimplantación", "edema de implantación" o "disfunción precoz del injerto".

 

Aproximación terminológica

En la literatura es posible hallar referencias desde ángulos bastante diversos. Khan SU et al.⁵ describieron la "pulmonary re-implantation response" como hipoxemia en el contexto de condensaciones alveolares descartado fallo cardiaco izquierdo, rechazo o infección. Christie JD et al.^6-8 hacían referencia a infiltrados radiológicos e hipoxemia (PaO₂/FiO₂ < 200) en las primeras 24 horas, sin otra etiología explicable. Chatilla WM et al.⁹ analizaron pacientes trasplantados con ventilación mecánica durante más de 48 horas o que requirieron reintubación y determinaron unos criterios homogéneos para lo que denominaron daño isquémico de reperfusión. King RC et al.¹⁰ evaluaron pacientes trasplantados con daño por reperfusión objetivando correlación con la hipertensión pulmonar pero no con los tiempos de isquemia. Thabut G et al.¹¹ establecieron unos criterios similares de hipoxemia (PaO2/FiO2 < 200) e infiltrados radiológicos excluyendo otras causas. Ver tabla 1.

Ante esta diversidad terminológica, la International Society of Heart and lung transplantation (ISHLT) objetivó la necesidad de unificar criterios, para lograr estandarizar y comparar resultados. Para ello se desarrolló en el año 2005 un documento de consenso sobre los criterios diagnósticos. En él se estableció la definición de DPI como edema pulmonar no cardiogénico en las primeras 72 horas de la reperfusión y debido a una alteración del propio parénquima pulmonar¹². Se propusieron 3 momentos para la valoración (6 horas de iniciada la perfusión del injerto, 24, 48 y 72 horas) con el fin de precisar la afectación pulmonar (tabla 2). Es obligado excluir otras posibles causas, que supongan un diagnóstico alternativo.

 

 

Epidemiología

La DFI es una de las principales causas de morbi-mortalidad en la fase precoz del trasplante pulmonar, estimándose que afecta entre el 10-25% de los pacientes trasplantados y según datos de la ISHLT tiene relación con un 30% de éxitus en el postoperatorio inmediato. Se ha asociado la presencia de DFI con la mortalidad al mes de la cirugía, llegando incluso a superar en algunas series el 50%^1,6,8,10-15.

 

Fisiopatología

La patogenia de la DPI es multifactorial, no obstante la isquemia-reperfusión es la principal causa. El insulto inicial se origina del continuo isquemia-reperfusión con la generación de especies reactivas de oxígeno. El "órgano" diana es el endotelio y su alteración se traducirá en edema. Bajo la isquemia-reperfusión subyace la activación de una respuesta inflamatoria que puede estar desencadenada por diversas causas relacionadas con el donante y con la preservación (fig. 1).

 

Figura 1. Facetas del proceso de trasplante pulmonar que pueden
contribuir al desarrollo de la DPI.

 

Con un fin académico podemos distinguir 3 apartados para la aproximación fisiopatológica de la DPI.

Muerte encefálica

Acontecida la muerte encefálica, tiene lugar una alteración de la homeostasis celular al producirse cambios en la función endocrina junto con una intensa reacción inflamatoria. Estas alteraciones reducen la tolerancia del injerto a la isquemia.

Isquemia-Hipoxia

Durante la isquemia aumenta el nivel de xantina por la degradación de moléculas de ATP. La isquemia activa los macrófagos los cuales liberan citocinas proinflamatorias (IL-8, IL-12, IL-18, TNF-alfa, y IFN-gamma). Estas citocinas activan los linfocitos T y los neutrófilos durante la reperfusión. La activación y acúmulo celular de neutrófilos, liberación de radicales libres del oxígeno y activación de enzimas proteolíticas va a lesionar la célula endotelial provocando alteración en su permeabilidad y edema. El surfactante pulmonar se altera por la isquemia y la reperfusión provocando colapso alveolar, alteración de la relación ventilación/perfusión y descenso de la oxigenación.

Por otro lado, la hipoxia causa una depleción en los niveles de ATP. Se produce un incremento de los productos de degradación de la hipoxantina, lo que genera radicales superóxido cuando el oxígeno es introducido durante la ventilación-perfusión (fig. 2).

 

Figura 2. Patogénesis de la DPI.

 

Reperfusión

La reperfusión conduce a la liberación de neutrófilos, a la obstrucción capilar y a la iniciación y propagación de la cascada inflamatoria. La llegada del oxígeno acarrea la generación de radicales de O₂ tal como se ha descrito con anterioridad, incrementando el daño tisular. La activación del complemento aumenta los daños tisulares a través de diferentes vías.

De forma reciente algunos autores están estudiando el papel de la autoinmunidad en el desarrollo del DPI, concretamente en la existencia de inmunidad humoral en el receptor^16,17. Yoshida S et al.¹⁸ han observado que la inmunidad celular específica ante el colágeno tipo v puede tener impacto en el desarrollo de DPI.

El aumento de la permeabilidad capilar con edema alveolo-intersticial, el aumento de las resistencias vasculares pulmonares y la pérdida de compliance pulmonar conllevarán indefectiblemente a un deterioro de la ventilación, hipoxia, hipercapnia y eventualmente a fallo cardiaco derecho.

 

Factores de riesgo

Se han tratado de identificar los factores de riesgo asociados al desarrollo del fallo primario del injerto^19-22. Este campo despierta mucho interés clínico dado que la identificación de los pacientes más proclives podría facilitar la toma de medidas precoces minimizando los efectos deletéreos que conlleva esta entidad clínica. Sin embargo, los estudios llevados al efecto presentan limitaciones debido a que no son multicéntricos, presentan pequeños tamaños de muestra y no son homogéneos porque están efectuados en épocas distintas caracterizadas por diferentes manejos del trasplante pulmonar²⁰.

Con relación al donante parece que existe mayor incidencia de DPI en el género femenino, la raza negra afroamericana y las edades extremas. Se ha relacionado la ventilación mecánica prolongada, la inestabilidad hemodinámica y los procesos neumónicos aspirativos con el desarrollo de DPI²¹.

Los factores de riesgo asociados al receptor incluyen la hipertensión pulmonar y aquellas circunstancias que supongan un mayor trauma quirúrgico. La presencia de hipertensión pulmonar previa al trasplante o durante el proceso quirúrgico se ha relacionado con el desarrollo de DPI^8,20,21.

Respecto a la técnica quirúrgica, diversos estudios multicéntricos han objetivado una asociación independiente entre la administración de productos sanguíneos y el aumento del riesgo de DPI, si bien la relación exacta entre ambos no está clara^20,23 (tabla 3).

 

 

Medidas preventivas

Las medidas preventivas van dirigidas a factores potencialmente modificables, centrándose en optimizar la preservación pulmonar, minimizar los tiempos de isquemia y evitar el barotrauma durante el mantenimiento del donante pulmonar. En este sentido, el médico intensivista desempeña un papel crucial en el manejo del donante pulmonar, debiendo adoptar una actitud activa persiguiendo la mejor preservación del injerto pulmonar. Una vez diagnosticada la muerte encefálica se ha propuesto la administración de corticoesteroides (metilprednisolona 15mg/kg) con el fin de proteger al pulmón de la disregulación y de la tendencia proinflamatoria que lo rodea. Algunos autores postulan el empleo de hormona tiroidea, así como el uso de drogas vasoactivas de forma precoz para lograr una estabilidad hemodinámica^24-26. El manejo de fluidos es otro elemento importante recomendando mantener a estos pacientes con presiones venosas centrales<10mmHg y/o ELWI<10ml/kg para proteger la fuga de líquido por la alteración capilar pulmonar²⁷.

Producido el explante la hipotermia es necesaria para la preservación, pues enlentece la actividad enzimática y proteolítica, pero también tiene un efecto deletérero para los tejidos. Se considera recomendable 4^oC, si bien experimentalmente 10^oC serían más adecuados, pero obligarían a un aporte continuo de nutrientes ante una tasa metabólica más activa.

La preservación mediante soluciones tipo Perfadex ha resultado beneficiosa debido a la combinación de bajas concentraciones de potasio y a la presencia de dextrano. Esos niveles bajos de potasio permiten mantener la integridad estructural y funcional de las células endoteliales, pues se liberan menos vasoconstrictores pulmonares y se producen menos oxidantes. El dextrano es una macromolécula que evita la agregación plaquetaria, mejora la deformidad del hematíe y tiene un efecto antitrombótico. Estos efectos mejoran la microcirculación pulmonar y preservan la barrera endotelial reduciendo la extravasación de proteínas y agua durante la reprefusión. El empleo de Perfadex frente a otros líquidos de preservación se ha asociado con un descenso en la incidencia de la disfunción del injerto²⁸.

Los vasodilatadores pulmonares como las prostaglandinas (prostaglandina E1) han mostrado ser beneficiosas, debido a su papel inmunomodulador, a sus propiedades vasodilatadoras y antiinflamatorias y a sus efectos sobre la agregación plaquetaria. Se han empleado en el líquido de preservación del injerto y en el receptor pulmonar tanto en la fase de reperfusión como en el postoperatorio inmediato²⁹. Son necesarios estudios randomizados que evalúen si el empleo rutinario de este vasodilatador durante el postoperatorio precoz puede reducir los efectos deletéreos de la DPI y presentar un efecto global positivo sin repercusiones sistémicas²¹.

 

Tratamiento

Con la lesión ya establecida, las estrategias de tratamiento son similares a la que se emplean en el manejo de pacientes con síndrome de distrés respiratorio del adulto. Los objetivos son mejorar la oxigenación y el soporte hemodinámico, procurando volúmenes corrientes bajos y niveles de PEEP óptimos y utilizando FiO₂ lo menos tóxicas posibles, para preservar al parénquima de la agresión ventilatoria.

El óxido nítrico inhalado (10-20ppm) puede ser beneficioso en el tratamiento del DPI^30-32. Sus efectos se atribuyen a la mejora la ventilación, disminución de la presión pulmonar media y a la reducción del tiempo de ventilación mecánica³³. Sin embargo, los resultados contradictorios aportados por otros autores, junto con la ausencia de estudios clínicos randomizados, impide que su uso sea generalizado. Estaría indicado en casos seleccionados de hipoxemia grave, acompañada de hipertensión arterial pulmonar^34,35.

El surfactante pulmonar hoy en día está en desuso ante la falta de evidencia en su eficacia. Son necesarios más estudios randomizados que determinen su utilidad.

En casos muy graves, con hipoxia refractaria se pueden emplear membranas de oxigenación extracorpórea (ECMO), permitiendo en caso de inestabilidad hemodinámica y compromiso cardiaco, soporte cardiovascular asociado^33,36,37. La modalidad veno-venosa sería preferible a tenor de su menor incidencia de complicaciones; sin embargo, hay trabajos que no han encontrado diferencias en cuanto a supervivencia en función de la modalidad del soporte (veno-venosa versus veno-arterial)³⁷. El grupo de Toronto presentó una revisión de 151 trasplantados pulmonares que habían desarrollado DPI y que fueron manejados ECMO³⁶. Objetivaron una supervivencia hospitalaria del 42%. Esta supervivencia resultó menor en aquellos que precisaron el soporte extracorpóreo por un periodo superior a una semana. En nuestra experiencia su uso es una herramienta útil cuando las demás medidas no son suficientes.

Otras terapias como los antagonistas del factor estimulante plaquetario, captopril, antitrombina iii o inhibidores de la metaloproteinasa, el desarrollo de terapias de modulación con administración de antioxidantes, inhibidores de la proteasa y depleción de neutrófilos se encuentran en fase experimental.

El retrasplante puede ser una opción en casos muy seleccionados, en ausencia de otros fallos orgánicos y siendo pacientes de muy alto riesgo que se acompañan de una pobre perspectiva vital³⁸.

 

Pronóstico

La DPI es responsable de una importante morbi-mortalidad en los trasplantados pulmonares³⁹. Christie JD et al.⁷ objetivaron en una serie retrospectiva de 255 trasplantados de pulmón, que la incidencia de DPI fue de 11,8%. En esta subpoblación la mortalidad al mes alcanzó el 63% (frente al 9% en pacientes que no desarrollaron DPI), presentaron una mayor estancia hospitalaria, mayor duración de ventilación mecánica y una disminución de la función pulmonar posterior. En este sentido, la clasificación de la ISHLT se ha estudiado para determinar si es de utilidad como factor predictivo. En un estudio retrospectivo de 402 pacientes se observó que el T score a las 48 horas se correlaciona con una mayor mortalidad a corto y largo plazo así como mayor estancia hospitalaria en el DPI de grado 3⁴⁰. Whitson BA et al.⁴¹ observaron una correlación entre la severidad de DPI y un mayor desarrollo de bronquiolitis obliterante, en un estudio retrospectivo de 374 pacientes. Este hallazgo sugiere una asociación entre el desarrollo de rechazo crónico y una mayor actividad inmunitaria potenciada por la respuesta inflamatoria generada por la isquemia-reperfusión⁴². No obstante, el mecanismo exacto por el que la DPI conduce a bronquiolitis obliterante no es conocido.

La identificación y desarrollo de marcadores que predigan el desarrollo de DPI es una de las líneas de investigación futuras. Comprender la patogénesis de la DPI es fundamental para el desarrollo de marcadores clínicos, genéticos o bioquímicos.

El estudio de la cascada inflamatoria y de la autoinmunidad están en el punto de mira, puesto que aportarían información sobre la patogenia que acontece y permitiría el desarrollo de posible dianas terapéuticas así como marcadores. Dada la pluralidad en la patogenia de la DPI, el empleo de paneles de marcadores está adquiriendo interés.

 

Nuevos conceptos en donación

Dada la escasez de donantes pulmonares, se están haciendo esfuerzos por aumentar y optimizar los posibles donantes extendiendo los criterios de donación con buenos resultados⁴³. Asimismo, cada vez cobra más importancia la donación a corazón parado ante el descenso de donantes óptimos por muerte encefálica. Esto supone nuevos retos y superar dificultades técnicas de preservación y conservación. Conceptos como la isquemia caliente conlleva precisar el tiempo óptimo de la misma. El tiempo de isquemia caliente es el tiempo transcurrido desde que se produce la parada cardiorrespiratoria hasta el momento en que se inicia la infusión de líquidos fríos en tórax. Se ha postulado que el tiempo de isquemia tolerable para el injerto pulmonar es de aproximadamente 120 minutos. Hasta la fecha se han publicado algunos trabajos tratando de relacionar la DPI con el tipo de donación. De Vleeschauwer S et al.⁴⁴ compararon 5 injertos pulmonares obtenidos de donantes en asistolia con 10 obtenidos de donantes en muerte encefálica. Observaron una tendencia hacia menor tiempo de ventilación mecánica, menor índice de infección y mejoría de las pruebas de función pulmonar a los 30 días, en el primero grupo respecto al segundo.

En un intento de limitar el daño derivado de la preservación en hipotermia se están desarrollando técnicas normotérmica de perfusión ex vivo, aportando oxígeno y nutrientes para optimizar el manejo y conservación del injerto pulmonar⁴⁵. La experiencia creciente acumulada y los esfuerzos técnicos para mejorar las técnicas de preservación, permitirán precisar y minimizar las consecuencias de la isquemia caliente.

La DPI representa una de las causas más importantes de morbi-mortalidad en el paciente trasplantado pulmonar. Caracterizada por una etiopatogenia compleja y multifactorial, aumenta el riesgo del desarrollo de bronquiolitis obliterante (rechazo crónico). Se hace necesaria una mejor compresión de dichos mecanismos para el desarrollo de marcadores y de dianas terapéuticas. Las nuevas formas de donación y el empleo de donantes marginales obligan a proseguir con los estudios sobre la DPI. Asimismo, la concreción de unos criterios diagnósticos y de gradación permitirá llevar a cabo investigaciones de calidad que reflejen el verdadero impacto de esta entidad.

 

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

 

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Dirección para correspondencia:
Correo electrónico: gelesballesteros@yahoo.com
(M.A. Ballesteros)