INTRODUCCIÓN

Tanto las revistas científicas como los medios de comunicación de masas en general están dedicando importantes artículos a difundir el concepto de medicina de precisión, inicialmente denominado medicina personalizada. En general, y salvo algunas miradas críticas, el concepto de medicina de precisión tiene una favorable acogida y se percibe como un importante avance. En la prensa popular, en sus distintas plataformas de difusión, es donde el concepto de medicina de precisión se ha transmitido de una manera más positiva. Así, según un reciente estudio realizado por Marcon y cols. ¹ en el que investigaban la representación de la medicina de precisión o personalizada en los medios de comunicación de América del Norte durante la última década (concretamente, de enero de 2005 a marzo de 2016), tras el análisis de más de 770 publicaciones, se concluyó que este concepto se ha transmitido con profusión al consumidor, centrado, en la amplia mayoría de los casos, en reflejar sus implicaciones positivas y los beneficios que puede tener para la salud.

En la prensa científica, aunque también se ha detectado este primer mensaje de revolución positiva, en los últimos años han ido surgiendo más artículos que reflexionan sobre sus posibles limitaciones. Esto hace que resulte indispensable tener presentes tanto las ventajas como las limitaciones a la hora de llevar a cabo futuras investigaciones y de realizar su traslación a la sociedad ².

En este contexto, podemos afirmar que la medicina de precisión está de moda, pero ¿qué significa? En la actualidad no hay una definición universalmente aceptada, aunque las existentes coinciden en que se basa en considerar relevantes las características particulares de cada persona para adaptar mejor las medidas terapéuticas o preventivas de una manera más personalizada ³.

Aunque tradicionalmente, y en general, se han usado distintas características individuales de la persona (como el sexo, la edad, la obesidad y otras variables del estilo de vida), en la actualidad se considera que los datos ómicos, fundamentalmente los genómicos, son de especial relevancia para optimizar la personalización de la medicina ⁴. Tras la publicación de Francis Collins ⁴, director de los National Institutes of Health (NIH) de Estados Unidos, en la que se anunciaba una nueva era gracias a la medicina de precisión, y tras la puesta en marcha de un estudio de cohortes prospectivo en dicho país con el objetivo de reclutar y seguir a un millón de personas para generar datos ómicos y de otro tipo que permitan su implantación en la nueva medicina de precisión, se han intensificado las investigaciones con esta perspectiva de precisión en distintas disciplinas a nivel internacional. Aunque la medicina de precisión se focalizó inicialmente en Estados Unidos sobre todo en el tratamiento del cáncer, su uso no se ha restringido únicamente a esta enfermedad, sino que se pone como ejemplo de éxito de varios tratamientos que han comenzado a mostrar los beneficios de dicha personalización. De manera paralela, y en el marco de la medicina de precisión, surge el concepto de nutrición de precisión.

NUTRICIÓN DE PRECISIÓN

De manera similar a lo que ocurre con la medicina de precisión, existen múltiples definiciones de nutrición de precisión ^5,6,7,8. En general, estas definiciones coinciden en señalar que la nutrición de precisión tiene más en cuenta las características del individuo a la hora de recomendar las mejores dietas para la prevención o el tratamiento de un problema de salud. Actualmente, existe también bastante consenso en señalar que dichas características son multidimensionales, entre las que las ómicas pueden aportar una valiosa información, aunque no son las únicas variables a tener en cuenta en la nutrición de precisión.

En la Figura 1 presentamos cómo podría entenderse la nutrición de precisión aplicada a las recomendaciones nutricionales de una persona. Partimos de una representación de plato, por analogía a las conocidas recomendaciones nutricionales basadas en el denominado plato de Harvard, pero en su interior no se representan las raciones recomendadas para la población, sino que se asume que los alimentos y las porciones recomendadas de manera óptima no serán las mismas para cada persona, sino que variarán en función de sus necesidades más específicas, ya que precisamente es esta una de las principales características de la nutrición de precisión. En el plato se representan las distintas características de la persona que pueden ser relevantes para sustentar la personalización de la dieta.

Figura 1. Factores que influyen en la configuración de los hábitos alimentarios. 

En primer lugar, hay que tener en cuenta los objetivos que quieren conseguirse con la personalización, que pueden ser a corto o a largo plazo. Un objetivo a corto plazo puede ser perder peso, y a largo plazo puede ser minimizar el riesgo de desarrollar diabetes. Una vez establecido el objetivo o los objetivos de la personalización, hay que considerar las características fenotípicas de la persona, incluyendo las variables sexo y edad, ya que las recomendaciones pueden ser diferentes en base a estas características. Entre otros fenotipos relevantes, destacamos el índice de masa corporal (IMC), la presencia o ausencia de diabetes, insuficiencia renal, hipercolesterolemia, triglicéridos elevados, hipertensión, otros parámetros bioquímicos relevantes y otros fenotipos de enfermedad. Tras considerar estas características, también es necesario tener en cuenta otras variables del estilo de vida de la persona, entre ellas, la actividad física, el consumo de tabaco, de alcohol y de fármacos, horas de sueño y horarios de comidas, horarios de trabajo, tipo de trabajo, estrés, felicidad y otras variables relevantes del estilo de vida para esa persona concreta. Al mismo tiempo, hay que tener en cuenta las preferencias de la persona, los alimentos que le gustan y los que no, preferencias de sabores y de formas de cocción, etc. Estas variables, a pesar de dar una información crucial, no son suficientes para conseguir una nutrición de precisión exacta, ya que todavía existen características de la persona que solamente las ciencias ómicas pueden proporcionar, entre las que puede señalarse el riesgo genético.

Se ha demostrado ampliamente que variaciones en determinados genes pueden incrementar el riesgo de enfermedad ⁹, ya sean enfermedades monogénicas (obesidad monogénica, hipercolesterolemia familiar monogénica, diabetes tipo I, cáncer de mama de elevada heredabilidad, etc.) o poligénicas, en las que participan diferentes genes, como en la obesidad común, la diabetes tipo 2, dislipemias, etc. La posibilidad de realizar un análisis genético de alta densidad, o incluso una secuenciación directa del genoma a través de las nuevas tecnologías ómicas (como la genómica), y conocer la presencia o ausencia de determinadas variantes genéticas que incrementan el riesgo de enfermedad muchos años antes de que aparezca proporcionan una información única y muy valiosa para la nutrición de precisión. Por ello, la genómica se ha incluido en el plato como una de las tecnologías relevantes en función de cuyos resultados para un individuo concreto podrán perfilarse mejor las recomendaciones nutricionales.

Del mismo modo, otra tecnología ómica incluida en el plato es la epigenómica, con la que se obtiene información sobre los elementos reguladores que actúan en el ADN y que no implican un cambio de base ¹⁰. Aunque todavía existen menos estudios epigenómicos que genómicos, parece que en los próximos años asistiremos a un importante desarrollo de esta ómica y podrá ofrecernos nuevos biomarcadores particulares de cada individuo (metilación de determinados genes, perfiles de microRNAs, acetilación de histonas, etc.), que será necesario tener en cuenta para una mejor personalización de las dietas.

Entre las demás ciencias ómicas, la metabolómica ¹¹, basada en el estudio de los metabolitos de distinta naturaleza química (que constituyen el metaboloma), destaca especialmente por sus aplicaciones futuras en la nutrición de precisión. Mediante las mediciones con esta ómica, podremos disponer de datos tanto de biomarcadores de ingesta de alimentos como de riesgo de enfermedad, cuya información es complementaria a la proporcionada por la genómica y la epigenómica.

Además de otras ómicas, como transcriptómica y proteómica (que serán comentadas más adelante), en los últimos años ha surgido con fuerza la metagenómica ¹², que estudia el genoma de los microorganismos que habitan en el ser humano. Inicialmente ha resultado de gran interés la microbiota del aparato digestivo ¹², fundamentalmente medida en heces, pero los microorganismos se encuentran en distintos compartimentos y tejidos y su determinación está extendiéndose (por ejemplo, la microbiota de la piel está aportando interesantes datos) ¹³. Aunque las distintas ómicas las denominemos por separado, lo interesante es la información que puede derivarse de la integración de varias ¹⁴. Esta es un área todavía en una etapa de investigación incipiente, pero en un futuro próximo podremos disponer de biomarcadores integrados.

Desde un punto de vista holístico, no podemos contemplar a la persona como un ser aislado de su entorno, por lo que en la nutrición de precisión también hemos considerado relevante destacar como punto importante los entornos social, cultural y tecnológico en los que se encuentra el individuo (representados por los cubiertos a cada lado del plato; en este caso, el cuchillo y la cuchara), ya que tendrá una gran influencia en la personalización de las dietas. En estos entornos será muy relevante la gastronomía, entendida como "el conjunto de conocimientos y actividades relacionadas con la comida concebida casi como un arte".

De manera paralela, la nutrición de precisión tiene que tener en cuenta los recursos disponibles y la sostenibilidad ^15,16, representados, en este caso, por el tenedor.

Tras esta presentación resumida de las distintas ómicas, pasamos a analizar con más detalle las más relevantes, indicando sus fortalezas y debilidades en la nutrición de precisión.

PRINCIPALES ÓMICAS EN NUTRICIÓN DE PRECISIÓN

Las ómicas nos proporcionan la tecnología y la metodología para medir nuevos biomarcadores cuya información pueda incorporarse a la nutrición de precisión. Entendemos, pues, que la nutrición de precisión es la aplicación práctica de la investigación previamente realizada en el marco de la genómica nutricional ¹⁷, incluyendo tanto estudios de nutrigenética como de nutrigenómica ^18,19.

Los estudios de nutrigenética se han entendido tradicionalmente como los que estudian la diferente respuesta a la dieta según el genotipo, mientras que los estudios de nutrigenómica implican una investigación más profunda de los mecanismos por los que pueden explicarse las observaciones nutrigenéticas ¹⁸. Sin embargo, y como todavía persiste algo de confusión en estas denominaciones, resulta más práctico referirnos a los estudios de genómica nutricional, que es el marco más grande que engloba tanto los estudios de nutrigenética como los de nutrigenómica.

Los estudios de genómica nutricional son los que proporcionan los conocimientos necesarios para incorporar a la denominada nutrición de precisión. Por lo tanto, tienen que sumar de manera prioritaria los diseños epidemiológicos que proporcionen un mayor nivel de evidencia científica, ya que, en la actualidad, la mayoría de la información generada en los estudios de genómica nutricional procede de estudios observacionales que hay que complementar con estudios de intervención dietética ¹⁹. Sin embargo, los estudios de intervención dietética controlados y aleatorios son caros de realizar y tienen muchas dificultades logísticas, sobre todo si se trata de estudios de intervención a largo plazo. Una debilidad de los estudios de genómica nutricional es precisamente la escasez de estudios de intervención a largo plazo. Sin un buen diseño epidemiológico, por mucho que se incorporen y se integren las principales ómicas, los resultados no alcanzarán un alto nivel de evidencia, lo que supone actualmente la principal limitación para aplicar los resultados de la genómica nutricional a la nutrición de precisión.

Antes de comentar con detalle las principales ómicas en nutrición de precisión, en la tabla I se presenta una breve descripción.

Tabla I. Definición de las principales ómicas en nutrición de precisión 

GENÓMICA EN LA NUTRICIÓN DE PRECISIÓN

La primera ómica que se incorporó a los estudios de genómica nutricional fue la genómica. Tras la finalización del Proyecto Genoma Humano, se disponía de la tecnología para aislar fácilmente el ADN de los participantes en los estudios epidemiológicos y para determinar algunas variantes en el ADN, fundamentalmente las denominadas polimorfismos de un solo nucleótido (más conocidas por sus siglas en inglés: SNP -Single Nucleotide Polymorphisms-). De esta manera, se iniciaron los primeros estudios de genómica nutricional dirigidos a identificar las denominadas interacciones gen-dieta ¹⁷. Mediante el estudio de estas interacciones, se obtenían datos estadísticos sobre si una misma dieta tenía efectos diferentes dependiendo del genotipo. Entre estos primeros estudios, podemos destacar el que llevó a cabo nuestro grupo entre los participantes del Framingham Study ²⁰, en el que analizamos un polimorfismo en el promotor del gen de la lipasa hepática (LIPC) y la ingesta de grasa de la dieta en las concentraciones de colesterol-HDL y del tamaño de las partículas HDL. Encontramos una alta interacción estadísticamente significativa (p < 0,001), de manera que los portadores de la variante alélica (T) del polimorfismo -514C>T en LIPC presentaban concentraciones significativamente mayores de c-HDL solo en personas que consumían menos del 30% de la energía de la dieta procedente de la grasa. Sin embargo, cuando la ingesta de grasa total fue superior al 30%, el alelo T no se asoció a mayores concentraciones de c-HDL. Efectos similares se observaron al analizar el diámetro de las HDL.

Este artículo se considera relevante en genómica nutricional porque su publicación tuvo una gran repercusión a nivel científico en Estados Unidos y supuso un gran impulso para que se apoyara la investigación en genómica nutricional, al mismo tiempo que otros grupos de investigadores iniciaron líneas de investigación basadas en genómica nutricional.

A medida que fue avanzando la tecnología genómica, se consiguió reducir el coste de las determinaciones de SNP y pudo determinarse cada vez un mayor número de ellas a través de los denominados chips de genotipado denso, lo que permitió, en primer lugar, realizar los llamados estudios de asociación de genoma completo ²¹, más conocidos por sus siglas en inglés (GWAS, Genome-Wide Association Study), identificando las variantes genéticas más asociadas a cada fenotipo de enfermedad, y, en segundo lugar, realizar estudios de interacción gen-dieta con dichas variantes genéticas.

Básicamente, en un GWAS el objetivo es identificar nuevos genes asociados con el fenotipo de interés a través de un cribado completo del genoma; es decir, analizar polimorfismos en todos los cromosomas, con una densidad que dependerá del tipo de chip. Inicialmente se consideró que un estudio podía denominarse de genoma completo cuando el chip incluía 10.000 SNP. Posteriormente, se utilizaron chips de 100.000 SNP y, actualmente, estamos utilizando ya chips que permiten analizar más de un millón de SNP. A media que aumenta la densidad de genotipado, el análisis de asociación es más completo.

En los análisis estadísticos de asociación entre el genotipado de genoma completo y el fenotipo de interés se utilizan frecuentemente los gráficos denominados Manhattan Plot, por analogía a los rascacielos de la isla de Manhattan, en Nueva York. En estos gráficos, se representa el valor del menos logaritmo en base 10 de la P de asociación entre cada SNP y el fenotipo de interés (en el eje vertical), y en el eje horizontal se representa la posición que ocupa cada SNP en el cromosoma. Cada punto de la gráfica es un SNP. Cuanto más alto queda un SNP, más asociado se encuentra al fenotipo de interés. Para considerar una asociación como estadísticamente significativa a nivel de GWA, no se utiliza el valor nominal de p < 0,05, sino que se corrige dicho valor por el gran número de comparaciones realizadas para minimizar los falsos positivos. El valor comúnmente aceptado como umbral para considerar una asociación como estadísticamente significativa a nivel de GWA es p < 5 x 10-8. Un mayor detalle sobre este tipo de estudios puede encontrarse en una revisión previa de nuestro grupo ²².

Recientemente ha disminuido mucho el coste y el tiempo de ejecución de la secuenciación directa del genoma, denominada Next Generation Sequencing (NGS) ²³, debido a la utilización de mejores métodos que los inicialmente utilizados en el Proyecto Genoma Humano. Estas tecnologías permitirán secuenciar completamente un genoma humano por unos 1.000 dólares, o incluso menos, con las denominadas tecnologías de tercera generación ²⁴. Actualmente, la secuenciación de exomas ²⁵ como alternativa a la secuenciación del genoma completo, incluyendo intrones y exones, ya está bastante extendida en algunos consorcios de enfermedad cardiovascular, obesidad y diabetes ^26,27, y, paulatinamente, lo hará la NGS.

Tras los resultados de estos estudios, que proporcionan los marcadores genéticos de riesgo de enfermedad, tanto de alta densidad de SNP como de secuenciación directa, tienen que realizarse investigaciones sobre las interacciones gen-dieta para investigar qué tipo de dieta puede modular el mayor riesgo conferido por la susceptibilidad genética en los distintos fenotipos analizados. Estos estudios de interacciones gen-dieta tienen que tener en cuenta también el carácter holístico de la genómica nutricional y proporcionar información adicional de la homogeneidad o heterogeneidad por sexo, edad, actividad física y otras variables del estilo de vida para que posteriormente estos resultados tengan mayor utilidad en nutrición de precisión.

Tanto los GWA como la secuenciación directa nos permiten conocer los principales SNP asociados con el fenotipo de interés de manera separada. Sin embargo, sabemos que en las enfermedades poligénicas una persona puede poseer variantes de riesgo en muchos SNP en genes relevantes. Para conocer su contribución conjunta, utilizamos las denominadas puntuaciones de riesgo genético, más conocidas por sus siglas en inglés (GRS -Genetic Risk Scores-). En la figura 2 se presenta el cálculo de las GRS en sus dos principales modalidades: a) no ponderadas y b) ponderadas. En el primer caso, para el cálculo solo se tiene en cuenta el número de alelos de riesgo que posee una persona para cada SNP. Si, por ejemplo, tenemos 4 SNP en 4 genes que entran a formar parte de una GRS, si la persona es heterocigota en el primer SNP, homocigota mutada en el segundo y tercer SNP y sin ninguna variante de riesgo en el cuarto SNP, su GRS no ponderada será de 1 + 2 + 2 + 0 = 5. Sin embargo, cada SNP puede tener una magnitud de asociación distinta con la enfermedad, y unos SNP pueden estar más asociados que otros. Este efecto también puede incluirse en las puntuaciones de riego genético multiplicando el número de alelos de cada SNP por el efecto de cada SNP (información que puede obtenerse de estudios previos o de la misma población) y realizando el sumatorio. Actualmente se utilizan mucho las GRS (ponderadas o no ponderadas) para la evaluación del riesgo poligénico, y se han descrito GRS para varios fenotipos. Las ventajas y las limitaciones del cálculo de GRS pueden consultarse con más detalle en esta revisión ²⁸. Estas GRS se incorporan a los estudios de genómica nutricional y, a partir de ellas, se analiza su interacción con los componentes de la dieta para ver si esta es capaz de modificar el riesgo genético de enfermedad.

Figura 2. Cálculo de las puntuaciones de riesgo genético ponderadas y no ponderadas. 

Seguidamente, presentamos dos ejemplos seleccionados de aplicación de las GRS al estudio de las interacciones gen-dieta en el genotipo de obesidad. Uno de ellos es un estudio transversal realizado por el grupo del Dr. Ordovás utilizando una puntuación de riesgo genético ponderada incluyendo 64 SNP relacionados con la obesidad ²⁹. Esta GRS se asoció significativamente con un mayor riesgo de obesidad a mayor puntuación en las dos poblaciones independientes analizadas (los participantes en el estudio GODLN y los participantes en el estudio MESA). Además, se encontró una interacción gen-dieta estadísticamente significativa entre el riesgo genético y la ingesta de ácidos grasos saturados determinando el riesgo de obesidad, de manera que las personas con GRS elevados, pero con ingesta de grasa saturada baja, disminuían su riesgo de obesidad, que se incrementaba en personas con riesgo genético alto e ingesta de grasa saturada elevada. El segundo de ellos es un estudio reciente utilizando una GRS de 77 SNP de obesidad que ha añadido un componente longitudinal en el estudio de la interacción gen-dieta ³⁰. Este estudio, realizado también en dos poblaciones americanas (la cohorte de las enfermeras y la de los médicos), ha demostrado que la adherencia a una dieta saludable es capaz de modificar el incremento de peso en el tiempo que confiere un mayor riesgo genético ³⁰. Estas dos publicaciones son solo dos ejemplos de los muchos estudios sobre interacciones gen-dieta que están publicándose en la actualidad. En ambos estudios se utiliza una cohorte de replicación, contribuyendo a añadir más evidencia a los resultados obtenidos, ya que actualmente uno de los mayores problemas en la aplicación de los resultados de los estudios de genómica nutricional a la nutrición de precisión es la baja replicación. Además del problema de replicación de muchos de los estudios publicados, y de la necesidad de realizar más estudios experimentales, la utilización de las GRS para el análisis de las interacciones gen-dieta no está exenta de otras limitaciones, ya que frecuentemente se indica que la utilización de una GRS resta precisión a la nutrición de precisión, pues no se sabe qué SNP son los que verdaderamente están interaccionando y cuáles son sus mecanismos. Una discusión más detallada sobre las limitaciones de las GRS en las interacciones gen-dieta, así como las propuestas de alternativa de mejora, puede encontrarse en una reciente revisión del problema ¹⁹.

EPIGENÓMICA Y NUTRICIÓN DE PRECISIÓN

Aunque la genómica puede proporcionar información muy relevante para guiar la nutrición de precisión, no solamente son re­­levantes los cambios de base en el genoma como reguladores de la expresión de genes. Existen otros elementos reguladores de la expresión, y, por tanto, susceptibles de estar relacionados con los estados de salud-enfermedad, que no implican un cambio de base en la secuencia del ADN. Así, la epigenómica estudia los elementos funcionales claves que regulan la expresión génica en una célula que no implican cambio de base en la secuencia ³¹. Una limitación de la epigenómica en comparación con la genómica es que el genoma es el mismo en todas las células somáticas; sin embargo, el epigenoma es específico de cada tipo celular, lo que añade más complejidad al estudio y hace muy relevante el origen de la muestra que se ha tomado para su análisis ³².

Existen varios tipos de modificaciones epigenéticas. Las más estudiadas son las metilaciones y las regulaciones por ARN no codificantes (que incluyen microARN, ARN no codificantes largos, etc.). También las modificaciones de histonas son otro tipo de regulación epigenética, pero han sido menos estudiadas en genómica nutricional porque tienen un mayor nivel de complejidad. A diferencia de las variaciones en el genoma que implican un cambio de bases (los anteriormente mencionados SNP), las regulaciones epigenéticas son dinámicas y pueden cambiar con el tiempo. Por lo tanto, el conocimiento de los factores que influyen en una modificación favorable de las marcas epigenéticas resulta de especial interés en la prevención y el tratamiento de la enfermedad. Además, varios autores indican que la dieta puede ser un regulador epigenómico muy relevante ^33,34.

Debido a la complejidad del estudio conjunto de las modificaciones epigenómicas, estas están estudiándose de manera separada, aunque en un futuro próximo lo ideal sería poder analizarlas conjuntamente, así como también su integración con otras ómicas, pero de momento nos encontramos con limitaciones tanto de coste y tamaño de muestra de los estudios como computacionales y de bioinformática que no permiten este grado avanzado de modelización. Por ello, pasaremos a describir de una manera breve las principales modificaciones epigenómicas de interés actual en nutrición.

TRANSCRIPTÓMICA, PROTEÓMICA Y METABOLÓMICA EN LA NUTRICIÓN DE PRECISIÓN

La transcriptómica ha sido crucial en el inicio de la genómica nutricional, ya que los primeros estudios en esta disciplina se centraron también en cómo los alimentos y nutrientes afectaban a la expresión de los genes ⁴⁶. También en transcriptómica se ha avanzado desde el estudio de la expresión de genes concretos a la realización de estudios de transcriptoma completo mediante arrays que contienen todos los genes.

Al igual que sucede con la epigenómica, una limitación de la transcriptómica es que es tejido dependiente y, además, la obtención del ARN de buena calidad no siempre es posible, ni siquiera en los casos en que se estudien células de la sangre que son las más fáciles de conseguir (además de la saliva) en los estudios epidemiológicos.

En la actualidad, la transcriptómica se utiliza integrada con otras tecnologías ómicas ⁴⁷ y está aportando información importante para la nutrición de precisión. La proteómica también está experimentando un importante desarrollo, superadas las limitaciones tecnológicas iniciales, y la metabolómica es una de las ómicas con más futuro y aplicaciones en nutrición de precisión ⁴⁸.

Por limitaciones de espacio no podemos comentar con detalle los recientes avances en estas ómicas, pero todas ellas están contribuyendo a generar un conocimiento sin precedentes, que está siendo muy valioso para sus futuras aplicaciones en nutrición de precisión. Hemos comentado anteriormente que la integración de las ómicas, denominada por algunos como panómica en sentido amplio ⁴⁹, contribuirá de manera exponencial al incremento del conocimiento. Un documento de consenso de expertos internacionales sobre el tema de la integración de ómicas en nutrición de precisión ⁵⁰ puede servir de guía para conocer con más detalle las fortalezas y debilidades de las distintas ómicas, así como las expectativas de futuro.