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Archivos de la Sociedad Española de Oftalmología
versión impresa ISSN 0365-6691
Arch Soc Esp Oftalmol vol.80 no.7 jul. 2005
ARTÍCULO ORIGINAL
ESTUDIO COMPARATIVO ENTRE EL HIALURONATO SÓDICO AL 0,15%
Y EL ALCOHOL POLIVINÍLICO COMO TRATAMIENTO PARA EL OJO SECO
A COMPARATIVE STUDY OF 0.15% SODIUM HYALURONATE VERSUS
POLYVINYL ALCOHOL IN THE TREATMENT OF DRY EYES
VICO E1, QUEREDA A1, BENÍTEZ-DEL-CASTILLO JM2, FERNÁNDEZ C2, GARCÍA-SÁNCHEZ J2
| RESUMEN Objetivo: Evaluar la eficacia de dos lágrimas artificiales: el hialuronato sódico 0,15% y el alcohol polivinílico como tratamiento en pacientes con ojo seco. Palabras clave: Hialuronato sódico, alcohol polivinílico, tratamiento del ojo seco, lágrimas artificiales. | ABSTRACT Purpose: To evaluate the efficacy of two artificial tears for the treatment of dry eyes: 0.15% sodium hyaluronate and polyvinyl alcohol. Key words: Sodium hyaluronate, polyvinyl alcohol, dry eye treatment, artificial tears. |
Recibido: 16/2/05. Aceptado: 18/7/05.
Unidad de Superficie e Inflamación Ocular. Hospital Clínico Universitario de San Carlos. Madrid. España.
1 Licenciado en Medicina.
2 Doctor en Medicina.
Comunicación presentada parcialmente en la Reunión Anual de la Sociedad Oftalmológica de Madrid (Madrid 2004).
Los autores certifican que no tienen intereses comerciales sobre los productos que pudiera interesar el artículo.
Correspondencia:
Eva Vico Ruiz
C/. Quintana, 2, 5.º piso, puerta 6
28008 Madrid
España
E-mail: EBUSQUI@terra.es
INTRODUCCIÓN
El ojo seco es una de la enfermedades oftalmológicas más frecuentes y aunque son varias las opciones terapéuticas disponibles para esta patología, la base del tratamiento continúa siendo en muchos casos las lágrimas artificiales. Existen en el mercado una amplia variedad de substitutos lagrimales que varían en sus principios activos, concentraciones del mismo, presencia de conservantes, componentes iónicos, sustancias tampón, etc.
Podríamos definir como lágrima artificial ideal aquella que cumple una serie de requisitos. En primer lugar, tener un tiempo de permanencia prolongado sobre la superficie ocular con el fin de que tenga un efecto más duradero y así poder disminuir la frecuencia de instilación. Este tiempo de permanencia depende fundamentalmente de la capacidad de adhesión de la sustancia a la superficie ocular y de la viscosidad de la misma. Con el objetivo de aumentar la permanencia de la lágrima sobre la superficie ocular se han diseñado fármacos con alta viscosidad a pesar de que éstos son peor tolerados por el paciente (1). Esto ha llevado al desarrollo de formulaciones con polímeros que poseen propiedades reológicas no Newtonianas. Además, las lágrimas artificiales deben ser lo menos tóxicas posible para la superficie ocular. En este sentido es fundamental el uso de lágrimas sin conservantes, sobre todo en aquellos casos en los que la frecuencia de instilación del colirio sea elevada así como en aquellas situaciones que asocien cierto grado de disminución del aclaramiento lagrimal ya que el tiempo de contacto del conservante con la superficie ocular se prolonga y por tanto sus efectos tóxicos potenciales aumentan.
El alcohol polivinílico es un polímero de cadena larga sintético que tiene la capacidad de disminuir la tensión superficial del agua y de la interfase lipídico-acuosa de la película lágrimal, aumentando la estabilidad de la misma y favoreciendo su conformación. Posee propiedades reológicas Newtonianas, es decir que su viscosidad es constante e independiente del movimiento. Es de fácil esterilización, compatible con la mayoría de los fármacos oftalmológicos y tiene muy poca toxicidad epitelial.
El ácido hialurónico es un glicosaminoglicano de alto peso molecular que consta de moléculas de N-acetil-D-glucosamina y ácido D-glucurónico distribuidas de forma alternante. Es una molécula larga pero flexible con reología no Newtoniana. La orientación de sus moléculas es al azar y la interacción entre ellas confiere una alta resistencia a bajas tasas de cizallamiento; en cambio a mayores tasas de cizallamiento, como ocurre durante el parpadeo, las moléculas se distribuyen de forma alineada en la dirección de las fuerzas de cizallamiento ofreciendo mucha menor resistencia. Así las soluciones se hacen menos viscosas y más fluidas al aumentar la tasa de cizallamiento. Esta capacidad pseudoplástica, que también poseen las glucoproteinas mucoides de la lágrima, hace que las soluciones con ácido hialurónico, aunque sean de alta viscosidad, sean más confortables para el ojo que aquellas soluciones con características Newtonianas con una viscosidad equivalente.
Asimismo, He et al demostraron que el ácido hialurónico tiene una gran adhesión al epitelio corneal lo que le confiere mucha estanqueidad (2). Por todo ello, el ácido hialurónico tiene un alto tiempo de permanencia sobre la superficie ocular (3). En individuos con queratoconjuntivitis seca se ha visto que los tiempos de permanencia de esta sustancia son mayores que en individuos normales (4). Esto podría deberse al grado de inflamación que presentan los pacientes con ojo seco, que hace que tengan sobre la córnea mayores cantidades de fibronectina, y ésta podría interactuar con las macromoléculas de ácido hialurónico para retener este polímero sobre la superficie ocular.
El objetivo de este estudio es analizar y comparar la eficacia de estas dos lágrimas artificiales utilizadas como tratamiento para el ojo seco: el hialuronato sódico 0,15% y el alcohol polivinílico.
MATERIAL Y MÉTODOS
Hemos realizado un estudio quasiexperimental en el que se han seleccionado 30 pacientes con ojo seco de etiología variada (síndrome de Sjögren, ojo seco acuodeficiente no síndrome de Sjögren, ojo seco lipodeficiente, etc.) considerando ambos ojos por separado (60 ojos).
Para ser incluidos en este estudio y por lo tanto diagnosticados de ojo seco debían de cumplir al menos uno de los siguientes criterios: tener un tiempo de ruptura de la película lagrimal (BUT) menor de 10 segundos, tener un test de Schirmer con anestesia menor de 10 mm o alcanzar una puntuación mayor de 12 en el cuestionario de sintomatología de ojo seco (5) (fig. 1).
Fig. 1. Cuestionario de sintomatología de ojo seco. Se realiza interrogando al paciente sobre la presencia
de los síntomas mencionados y puntuando cada uno de estos síntomas del 0 al 4 según la frecuencia
con la que lo padece. La puntuación final se obtiene con la suma de la puntuación de cada síntoma.
Los pacientes han sido distribuidos en dos grupos de 15 pacientes de forma aleatoria [los 15 primeros pacientes fueron tratados con alcohol polivinílico 14 mg/ml con cloruro de benzalconio 0,05 mg/ml (Liquifilm®, Allergan. España) y los segundos quince con hialuronidato sódico al 0,15% hipoosmolar sin conservantes (Lubristil®, Tedec-Meiji Farma, España)]. La dosis administrada fue de 5 gotas distribuidas a lo largo del día en ambos ojos durante un mes.
Una semana antes de comenzar en el estudio a los pacientes se les retiró su tratamiento previo con lágrimas artificiales, en caso de que lo tuvieran. Tras este periodo eran examinados para ver si cumplían los criterios diagnósticos de ojo seco.
Los pacientes eran vistos en consulta en dos ocasiones: al comienzo del tratamiento y al mes del mismo y los parámetros evaluados en ambas ocasiones han sido los siguientes:
- Cuestionario de sintomatología de ojo seco. Para ello utilizamos el cuestionario publicado por Donate y Benítez del Castillo en 2002 que interroga sobre la presencia de 20 síntomas y cada uno de ellos se puntúa del 0 al 4 según la gravedad y frecuencia con la que lo padeció en la última semana. La puntuación final se obtiene sumando los valores de cada uno de los síntomas de forma que si obtenemos una puntuación entre 0 y 12 se considera que el individuo no padece ojo seco y si ésta está entre 12 y 72 es muy probable que lo tenga (5) (fig. 1).
- El test de Schirmer con anestesia y el aclaramiento lagrimal lo determinamos a la vez según el procedimiento propuesto por Vico y Benítez del Castillo (6). Para ello se instila una gota de un colirio previamente preparado con fluoresceína al 0,5% más oxibuprocaína al 0,4% y se espera cinco minutos para que se aclare. A continuación se coloca una tira de Schirmer en la unión del tercio externo con los dos tercios internos del párpado inferior de ambos ojos y se deja durante 5 minutos. Posteriormente se procede a la lectura en la tira del valor del test de Schirmer y del aclaramiento. El primero se determina según la longitud de la tira que se ha humedecido y el segundo comparando el color que toma la misma una vez que se ha secado con un muestrario de diluciones de fluoresceína. Un test de Schirmer menor de 10 mm se considera patológico y es indicativo de ojo seco mientras que si su valor está por encima del mencionado está dentro de la normalidad. El aclaramiento puede tomar los valores de 1, 1/2, 1/4, 1/8, 1/16, 1/32, 1/64, 1/128 y 1/256. Se consideran normales los valores que están por encima de 1/8.
- La tinción corneal con fluoresceína se ha valorado instilando una gota de Fluotest® (Alcon, España) (fluoresceína 2,5 mg con oxibuprocaína 4 mg) en fondo de saco y cuantificando la tinión corneal con valores entre 0 y 3 (0=no tinción, 1=leve, 2=moderada y 3=intensa).
- La tinción con rosa de bengala se ha determinado según la escala de Van Bijsterveld que divide la superficie ocular en tres partes: el trígono conjuntival interno, el externo y la porción media que abarca toda la longitud de la córnea. En cada una de estas partes se valora la tinción con valores que van desde el 0 al 3, de forma que la puntuación mínima en cada ojo es de 0 y la máxima de 9 (7).
- Se ha tomado la agudeza visual con y sin estenopeico con la escala de Bayley-Lovie.
- La sensibilidad corneal se ha medido con el estesiómetro de Cochet-Bonnet cuyo valor puede oscilar entre 0 y 6.
- El tiempo de ruptura de la película lagrimal se ha estimado con la lámpara de hendidura tras intilar al paciente una gota del colirio Fluotest anteriormente mencionado y valorando si éste era superior o inferior a 10 segundos, siendo en éste último caso patológico e indicativo de ojo seco lipodeficiente.
- Por último se completó la exploración con una biomicoscopía en la que se valoró la presencia o ausencia de eritema y edema en el borde libre palpebral, de tapones grasos en las glándulas de Meibomio y de detritus en la lágrima. También se cuantificó el grado de hiperemia de la conjuntiva bulbar de ambos ojos en una escala que iba de 0 a 3 cruces (0=no tinción, 1=leve, 2=moderada y 3=intensa).
Los evaluadores no conocían a qué grupo terapéutico pertenecían los pacientes.
Las variables cuantitativas (cuestionario de sintomatología, test de Schirmer, aclaramiento lagrimal, tinción corneal con fluoresceína, tinción con rosa de bengala, agudeza visual, sensibilidad corneal, tiempo de ruptura de la película lagrimal e hiperemia conjuntival) se expresaron con su media y desviación estándar (DE). Para evaluar los cambios tras el tratamiento se utilizó el test de la t de Student para datos pareados.
Las variables cualitativas (presencia de eritema y edema palpebral, de tapones grasos en las glándulas de meibomio y de detritus en lágrima) se describen con su distribución de frecuencias. Las comparaciones pareadas de variables cualitativas se evaluaron con el test de Mc Nemar.
En todos los contrastes se rechazó la hipótesis nula con un nivel alfa de 0,05. El análisis se realizó con el paquete estadístico SPSS versión 11.5.
RESULTADOS
Inicialmente ambos grupos, tanto el tratado con hialuronato sódico como el tratado con alcohol polivinílico, eran homogéneos tanto en la edad como en el sexo. En el primer grupo el 100% de los pacientes eran mujeres con una edad media de 64,13 (DE 10,29) años y en el segundo 93,3% eran mujeres y 6,6% eran hombres con una edad media de 59,50 (DE 12,53) años. Al analizar la homogeneidad de las variables cuantitativas se observó que los grupos no eran homogéneos en relación con la variable tinción de fluoresceína (p=0,013). El resto de las variables cuantitativas así como todas las variables cualitativas si resultaron ser homogéneas en ambos grupos al inicio del tratamiento.
De las variables cuantitativas estudiadas sólo se encontró mejoría estadísticamente significativa tras el tratamiento en el grupo de pacientes tratados con hialuronato sódico en el cuestionario con un descenso medio de la puntuación tras el tratamiento de 12,64 (DE 7,34) (p=0,0001), así como en la tinción con fluoresceína con un descenso medio de 0,32 (DE 0,55) (p=0,004) y en la tinción con rosa de bengala en el que el descenso medio fue de 1,23 (DE 1,95) (p=0,003). En el grupo de pacientes tratados con alcohol polivinílico no encontramos mejoría estadísticamente significativa en estas variables tras el tratamiento, siendo el descenso medio de 4,13 (DE 7,92) (p=0,063) para el cuestionario, de 0,06 (DE 0,59) (p= 0,537) para la tinción con fluoresceína y de 0,47 (DE 1,46) (p=0,090) para la tinción con rosa de bengala. En el resto de las variables cuantitativas que se estudiaron no se encontró mejoría estadísticamente significativa tras el tratamiento en ninguno de los grupos (tabla I).
De las variables cualitativas valoradas no encontramos mejoría estadísticamente significativa en ninguna de ellas tanto en el grupo de pacientes tratados con hialuronato sódico como en el tratado con alcohol polivinílico (tabla II).
DISCUSIÓN
El alcohol polivinílico, a pesar de ser una de las lágrimas artificiales más comercializadas hoy día, por sus características físico-químicas ha resultado ser menos eficaz en el tratamiento del ojo seco que el hialuronato sódico, cuyas propiedades y ventajas han sido ampliamente demostradas hasta la fecha.
El hialuronidato sódico, al igual que los mucopolisacáridos (2), es capaz de retener grandes cantidades de agua en la superficie ocular aumentando la humidificación corneal (8). Esta acción se atribuye fundamentalmente a la estructura «esponjosa» de su cadena de polisacáridos que sería la encargada de retener el agua.
En individuos normales se ha observado un aumento inicial de la tasa de evaporación desde la superficie ocular que acontece tras la instilación de una gota de este sustituto lagrimal (8). Esta evaporación disminuye posteriormente de forma muy gradual hasta alcanzar los valores normales. Si lo que instilamos es solamente el vehículo del colirio, aunque inicialmente también ocurre un aumento, el tiempo que tarda la tasa de evaporación en volver a la normalidad es mucho menor. Se cree que esta diferencia se debe al acúmulo de grandes cantidades de agua sobre la superficie ocular que acontece tras la administración de ácido hialurónico. En los individuos con ojo seco se ha observado que la tasa de evaporación es significativamente menor que en sujetos normales.
También se ha visto que el ácido hialurónico posee un efecto citoprotector antioxidante sobre las células del epitelio corneal y reduce los efectos tóxicos de los conservantes, por lo que administrado junto a otros colirios con conservantes necesarios para el tratamiento de enfermedades ayuda a aumentar la tolerancia ocular a estos últimos (9).
Es una molécula que mejora la función de la barrera epitelial corneal. Esto fue estudiado por Yokoi et al que comprobaron que la utilización de ácido hialurónico al 0,1% disminuía la disrrupción epitelial en pacientes con ojo seco valorado con fluorofotómetro. Esta mejoría ocurría primero en la parte inferior de la córnea y si se prolongaba el tratamiento hasta 4 semanas también se observaba en la porción central de la misma (10).
Inoue y Katakami en 1993 demostraron que el ácido hialurónico estimulaba la proliferación de las células epiteliales corneales favoreciendo la cicatrización de las heridas corneales (11). Este efecto no tiene una relación lineal proporcional con la concentración del principio activo y para que ocurra debe añadirse al medio de cultivo al menos una concentración de 400 microgramos/ml. Asimismo, en cultivos celulares se ha visto como es capaz de estimular la migración del epitelio corneal (12), siendo este efecto dosis-dependiente y requiriendo un tiempo mínimo de exposición del cultivo celular al ácido hialurónico de 6 horas para que se produzca. Se ha comprobado que este efecto estimulador no se ve frenado por la adición de anticuerpos contra la fibronectina o contra el factor de crecimiento epitelial (12), ambos estimuladores de la cicatrización epitelial, lo que hace pensar que este efecto tiene un mecanismo de acción independiente al de estas dos sustancias. Se deduce por ello que el efecto del ácido hialurónico esta mediado no sólo por un papel mecánico protector en las células epiteliales, gracias a su consistencia viscoelástica, sino también por una función biológica en las células del epitelio corneal. Probablemente existan receptores para el ácido hialurónico en las células del epitelio corneal por medio de los cuales éste sea capaz de actuar.
Otros estudios comparativos previos entre el hialuronato sódico y el alcohol polivinílico han coincidido, en la mayoría de los casos, en la superioridad del primero (13,14) por los beneficios que aporta en el tratamiento del ojo seco. Sólo Nelson y Farris no encontraron diferencias estadísticamente significativas entre ambos en un estudio que realizaron comparando hialuronato sódico al 0,1% y alcohol polivinílico al 1,4% (15).
Diversos autores han elegido el hialuronato sódico como alternativa terapeutica con el fin de estudiar su eficacia en la mejoría de síntomas y signos secundarios al ojo seco. Condon et al lo utilizaron a concentraciones del 0,1% y entre los parámetros estudiados, observaron que tras el tratamiento se producía mejoría en el test de Schirmer, en la tinción con rosa de bengala y en la sintomatología subjetiva del paciente (16). Shimmura et al usando la misma concentración de hialuronato sódico sólo encontraron mejoría estadísticamente significativa en la tinción con fluoresceína tras 4 semanas de tratamiento, mientras que no observaron mejoría en la tinción con rosa de bengala ni en la sintomatología (17). Iester et al al utilizar concentraciones del 0,4% pudieron demostrar mejoría del Schirmer, el BUT, en la sintomatología, en las tinciones con fluoresceína , rosa de bengala y en la citología de impresión (18).
En nuestro estudio el hialuronato sódico 0,15% resultó ser más eficaz en la mejoría de los síntomas en el tratamiento de los pacientes con ojo seco. Asimismo, también parece tener un efecto protector del epitelio corneal como demuestra la reducción en la tinción corneal con fluoresceína y con rosa de bengala que hemos observado en el grupo de pacientes tratados con esta sustancia.
Los resultados obtenidos en los diferentes estudios muestran una gran disparidad en cuanto a la mejoría de los diversos parámetros evaluados. Estas discrepancias pueden deberse a multitud de causas, entre ellas el diferente grado de gravedad del ojo seco en los pacientes estudiados, variaciones en las concentraciones de hialuronato sódico utilizadas, tonicidad y en la posología del mismo, variaciones en las técnicas de examen y en la valoración de las mismas así como el diferente número de pacientes evaluados en cada caso (19). El hialuronidato sódico hipoosmolar se ha visto que posee un efecto más beneficioso sobre el epitelio corneoconjuntival que las soluciones isotónicas (18,19) aunque su efecto es similar en la mejoría de los síntomas (20).
La ventaja de utilizar una lágrima artificial viscosa como el ácido hialurónico frente a otra mucho menos viscosa como el alcohol polivinílico está en que la primera se distribuye de forma mucho más regular sobre la superficie corneal que la segunda. Shimmura et al utilizaron un paquímetro para estudiar esta diferencia en la película precorneal entre lágrimas de diferente viscosidad, siendo una de ellas el ácido hialurónico al 0,3%. Estos autores encontraron que tras la instilación de la lágrima poco viscosa el espesor de la película lagrimal precorneal era mayor en la mitad superior de la cornea que en la inferior, mientras que tras la instilación del ácido hialurónico no existían diferencias en dicho espesor entre las dos mitades corneales, por lo que la mitad inferior se beneficia más de la utilización de lágrimas cuando ésta es más viscosa (21).
Snibson et al demostraron con estudios cuantitativos de gamma-escintografía que el tiempo de permanencia medio sobre la superficie ocular del hialuronato sódico al 0,2% era muy superior (321 sg) al del alcohol polivinílico (39 sg) con una p 0,013 (14).
Podríamos concluir diciendo que el hialuronato sódico es un fármaco que por sus propiedades fisico-químicas-biológicas resulta de gran utilidad para el tratamiento de pacientes con ojo seco siendo por ello superior a otros tipos de sustitutos lagrimales como el alcohol polivinílico.
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