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INTRODUCCIÓN
Los coronavirus (CoV) son virus ARN grandes que deben su nombre a su forma esférica, de la que sobresalen unas espículas en forma de corona (proteína S, básicamente conformada por cisteína y triptófano). Pueden causar patología en mamíferos, aves y humanos. Los coronavirus humanos se aislaron por primera vez en 1960. Se conocen siete tipos de coronavirus humanos; de ellos cuatro producen resfriado común (HCoV-229E, HCoV-OC43, HCoV-NL63 y HCoV-HKU1). En este siglo XXI han aparecido otros tres nuevos coronavirus cuya patogenicidad es mucho más grave y que causan el síndrome respiratorio agudo severo (SARS): el SARS-CoV (China, 2002), el MERS-CoV (Oriente Medio, 2012) y el SARS-CoV-2 1,2.
En diciembre de 2019, en Wuhan, provincia de Hubei (China), se reportó un brote de casos de neumonía causado por un nuevo coronavirus, el SARS-CoV-2 o COVID-19 3. Desde China se diseminó en 3 meses a prácticamente todo el mundo, impactando sobre la economía y la salud de los países afectados. Esta pandemia ha generado un impacto sobre los sistemas sanitarios. A día de hoy (27 de diciembre del 2020) hay 81.047.499 casos confirmados en 213 países y más de 1.770.281 muertos 4.
La actual pandemia confirma que el SARS-CoV-2 es un virus de alta infectividad y con una alta capacidad de transmisión. Se transmite a través de las gotitas de Flügge de las secreciones respiratorias de una persona infectada (al exhalar, toser o estornudar), que son capaces de transmitirse a distancias de hasta 2 metros. Al caer estas gotitas de Flügge, se depositan en las superficies, donde pueden infectar a otras personas si tocan esos objetos o superficies con la mano y luego se la llevan a los ojos, la nariz o la boca 5.
A la alta tasa de infectividad se le suma el elevado tiempo de incubación (entre 1 y 14 días), lo que le proporciona una gran transmisibilidad presintomática. Además, tras la curación, la transmisión es también posible (15 días postcuración). Existen casos de transmisión fecal-oral, que ocasiona síntomas digestivos (diarrea). No se han reportado casos de transmisión perinatal ni por la leche materna 6.
No existe hasta la fecha un tratamiento antiviral efectivo contra el SARS-CoV-2. Los fármacos antivirales y corticoides sistémicos utilizados en otras infecciones víricas no han demostrado validez para SARS-CoV-2 7. Algunos autores destacan el uso de corticoides al inicio de la respuesta hiperinflamatoria y no en fases tempranas, donde su uso precoz podría favorecer la replicación viral 8. Se ha utilizado exitosamente el remdesivir (antiviral ARN) para tratar el primer caso de SARS-CoV-2 en Estados Unidos 9. El remdesivir es el antiviral más prometedor actualmente investigado, aunque ni su eficacia ni su seguridad están establecidas 9. El lopinavir/ritonavir disminuyó significativamente la carga viral en un caso de SARS-CoV-2, aunque la eficacia de esta combinación no está establecida de forma definitiva 10. Varios estudios han encontrado que la hidroxicloroquina puede inhibir algunos pasos en la replicación de varios virus, incluido el coronavirus 11. La hidroxicloroquina tiene además efecto inmunomodulador, suprimiendo la producción y liberación de factor de necrosis tumoral α (TNF-α) e interleucina (IL) 6 12. Actualmente la eficacia, dosis y seguridad de la hidroxicloroquina para el tratamiento y prevención del SARS-CoV-2 no están establecidas, y se necesitan más datos sobre si su actividad in vitro se corresponde con la eficacia clínica 12. Una reciente publicación refiere que el uso combinado de hidroxicloroquina y azitromicina es más efectivo para la eliminación el virus 13.
Con el fin de suprimir distintas citocinas proinflamatorias se están iniciando diversos protocolos cuasi experimentales a nivel hospitalario para modular la respuesta inmunológica excesiva y así evitar el daño producido por la tormenta de citocinas, siendo en muchos casos este fenómeno el responsable en un subgrupo de pacientes del desenlace fatal en la infección por el SARS-CoV-2 14.
Varios estudios (Cuba, Italia, Alemania, Rusia y España) y años de experiencia han demostrado que el ozono es capaz de modular la inflamación y el dolor, además de haber demostrado efecto bactericida, fungicida, virucida y antiparasitario 15,16. Esas propiedades antimicrobianas han hecho que el ozono sea reconocido como un desinfectante tan efectivo que se usa en muchas plantas potabilizadoras de agua a nivel mundial 15. En este contexto, creemos razonadamente que el ozono tiene cabida en el manejo de la presente pandemia SARS-CoV-2, por lo que realizaremos una revisión sobre el tema y sus teóricas posibilidades terapéuticas.
Actualmente se están realizando cerca de 80 ensayos clínicos que buscan definir la mejor terapia para el manejo de la infección por SARS-CoV-2. De ellos, solo tres están dedicados al estudio del ozono sobre esta enfermedad y su potencial uso terapéutico 4.
El objetivo de esta revisión es analizar las bases fisiológicas y posibilidades terapéuticas del ozono sobre la infección por SARS-CoV-2 (COVID-19) según el estadio evolutivo, y quizás plantear su utilización como terapia complementaria en el tratamiento compasivo del COVID-19, usando como vía de administración sistémica la insuflación rectal, por ser la técnica más sencilla, segura y económica.
FISIOPATOLOGÍA DEL SARS-CoV-2
La respuesta inmune inducida por la infección de SARS-CoV-2 ocurre en dos fases 17: una primera en la que predomina la patogenicidad viral y una segunda en la que la patología principalmente se debe a la respuesta inmunitaria excesiva del huésped. El tránsito de una fase a otra es progresivo, tanto desde el punto de vista clínico como analítico 14.
Durante la incubación y en la fase no grave de la enfermedad, se requiere de una respuesta inmune adaptativa específica para intentar eliminar el virus y limitar la progresión a estadios más avanzados de la infección. La segunda fase comienza cuando la respuesta inmune protectora se altera. La disfunción del sistema inmunitario genera una disminución de linfocitos T CD3+ y CD4+ acompañada de un aumento de neutrófilos y un aumento del índice neutrófilos/linfocitos, especialmente en los casos más graves, por lo que es un signo predictivo de evolución tórpida 18.
La disfunción del sistema inmunitario origina una serie de respuestas inmunitarias desproporcionadas y negativas para los diferentes tejidos afectados. Se reclutan complejos de señalización que desarrollan una cascada molecular que activa el factor de transcripción nuclear Кβ (NF-Кβ), el factor regulador de interferón 3 (IRF3) y la producción de interferones tipo I (IFN-α/β), además de una serie de citocinas proinflamatorias (principalmente IL-1β, IL-6, factor estimulante de colonias de macrófagos [MCSF], IP-10, MCP-1, factor de crecimiento de hepatocitos [HGF], interferón γ [IFN-γ] y TNF-α). El perfil de citocinas que se asocia con la gravedad del COVID-19 se asemeja al que se observa en la linfohistiocitosis hemofagocítica secundaria (LHHS) 19. La LHHS es un síndrome hiperinflamatorio poco conocido caracterizado por una hipercitocinemia fulminante e insuficiencia multiorgánica mortal y que se puede presentar en el 3,7-4,3 % de los casos de sepsis viral en adultos. La LHHS cursa con fiebre mantenida, citopenia, ferritina elevada y afectación pulmonar en un 50 % de los pacientes 20. Según un estudio retrospectivo multicéntrico de 150 casos de COVID-19 en Wuhan, la mortalidad podría deberse a una hiperinflamación viral, y como marcadores de gravedad estarían el aumento de la ferritina y de la IL-6 21. Otros marcadores predictores de enfermedad grave por SARS-CoV-2 son el dímero D elevado, la linfopenia y el aumento de troponina I ultrasensible 22.
El tratamiento actual del COVID-19 es de mantenimiento, y la insuficiencia respiratoria por síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) es la principal causa de mortalidad. Un subgrupo de pacientes con COVID-19 grave podría desarrollar un síndrome de "tormenta de citocinas" 23. Es importante la identificación precoz y el tratamiento de la hiperinflamación utilizando todas las terapias existentes con perfiles de seguridad aceptables para abordar la necesidad inmediata de reducir la mortalidad 24.
PRESENTACIÓN CLÍNICA DEL SARS-CoV-2
La infección por SARS-CoV-2 no progresa de forma similar en todas las personas que entran en contacto con él. Un pequeño porcentaje de personas expuestas no se infectan ni desarrollan síntomas clínicos (30 %). El interés en la clasificación clínica reside en poder proponer el abordaje terapéutico más adecuado para cada paciente según la fase en la que se encuentre 14.
Siddiqi y Mehra han propuesto clasificar las fases de la enfermedad en tres periodos 25:
Estadio I (leve o infección temprana). Abarca desde la inoculación hasta el establecimiento temprano de la enfermedad. Se caracteriza por síntomas inespecíficos como malestar, fiebre, tos seca, cefalea, anosmia o ageusia. El hemograma puede revelar linfopenia y neutrofilia, sin otras anormalidades significativas (Tabla 1) 25.
Estadio II (moderado, con afectación respiratoria sin hipoxemia [IIa] o con hipoxemia [IIb]). Establecimiento de enfermedad respiratoria con empeoramiento de síntomas y aparición de signos radiológicos de neumonía viral (infiltrados u opacidades "en vidrio deslustrado" característicamente bilaterales) y analíticos (agudización de la linfocitopenia, elevación moderada del dímero D y de las transaminasas), así como el comienzo de elevación de marcadores sistémicos de inflamación pero no de forma exagerada (procalcitonina normal o baja). En esta etapa la mayoría de los pacientes con COVID-19 necesitarían ser hospitalizados para su observación y tratamiento (un 15 %). Un aspecto clínico relevante en este periodo es la aparición de hipoxemia como marcador del progreso de la infección y la necesidad de ventilación mecánica fruto de la hiperrespuesta inflamatoria pulmonar, que, de no ser interrumpida, llevará al siguiente estadio (Tabla 1) 25).
Estadio III (grave o de hiperinflamación sistémica). Clínicamente en esta fase se observa en muchos pacientes una afectación multiorgánica con una evolución progresiva hacia el empeoramiento e inestabilidad hemodinámica y sepsis. Este periodo se caracteriza por una elevación significativa de marcadores de inflamación sistémica (IL-2, IL-6, IL-7, factor estimulante de colonias de granulocitos, proteína inflamatoria de macrófagos 1-α, TNF-α, proteína Creactiva [PCR], ferritina y dímero-D). La ferritina es el indicador clave de activación macrofágica. El dímero D se eleva de manera similar a lo que ocurre en el síndrome antifosfolípido, junto con plaquetopenia y alteraciones de la coagulación (Tabla 1) 25.
OZONO Y PROPIEDADES MEDICINALES
El ozono es el tercer agente oxidante más fuerte, después del flúor y del persulfato, un hecho que explica su alta reactividad 26. Es la forma alotrópica o inestable de oxígeno 27. Se usa para tratar varias enfermedades infecciosas, autoinmunes, degenerativas y ortopédicas 28,29,30. Se postula que el ozono tiene propiedades analgésicas, antinflamatorias, inmunomoduladoras y tróficas 26).
El ozono se descompone espontáneamente y, por lo tanto, apenas es almacenable. La concentración de ozono se reduce a la mitad a 30 °C en 25 minutos, a 20 °C en 40 minutos y a -50 °C en 3 meses 26. El ozono se descompone rápidamente, dividiéndose en O2 y O- (O monoatómico), que es muy reactivo y tiene propiedades antiinfecciosas, antivirales, antiparasitarias, antifúngicas y antitóxicas 31.
El ozono no es un medicamento homeopático; por el contrario, tiene una relación dosis/efecto 26,32. La mayoría de los generadores médicos generan concentraciones de ozono desde 1 hasta 70-100 µg/ml. La dosis total de ozono es equivalente al volumen de gas (ml) multiplicado por la concentración de ozono (µg/ml). Se deben conocer las dosis óptimas del ozono para las diferentes aplicaciones médicas 26. Sin embargo, la ventana terapéutica está entre 10 y 80 µg/ml 31.
El ozono disuelto en el agua plasmática reacciona inmediatamente con una serie de biomoléculas y desaparece. Hay dos compuestos (especies reactivas de oxígeno o ROS y productos de oxidación lipídica o LOP) que representan los "mensajeros del ozono" y son los responsables de los efectos biológicos y terapéuticos. Los ROS se producen inmediatamente, en la fase inicial (principalmente peróxido de hidrógeno o H2O2), y son los responsables de los efectos biológicos tempranos sobre la sangre (eritrocitos, leucocitos, plaquetas). Por el contrario, los LOP, que se producen simultáneamente, tienen una vida media más larga, alcanzan el sistema vascular e interactúan con varios órganos, donde desencadenan efectos tardíos. Algunos de estos órganos diana son el hígado (en la hepatitis crónica) y el sistema vascular (en vasculopatías), mientras que otros órganos probablemente están involucrados en la restauración de la homeostasis normal (sistema nervioso central, tracto gastrointestinal, tejido linfoide asociado a la mucosa) 26,30,32.
Los efectos biológicos del ozono provocados durante la exposición al plasma se deben a la formación de ROS y LOP (mensajeros de ozono). Los ROS mejoran la entrega de oxígeno en los eritrocitos. También estimulan los leucocitos y activan el sistema inmune. En las plaquetas el ozono favorece la liberación de citocinas (hormonas locales) y de factores de crecimiento. Los LOP aumentan la liberación de óxido nítrico en el endotelio. Los LOP favorecen la generación de eritrocitos superdotados y la liberación de células madre en la médula ósea. Finalmente, los LOP actúan sobre otros órganos, activando la regulación positiva de proteínas de choque oxidativo (OSP) y enzimas antioxidantes (superóxido dismutasa, catalasa y glutatión-peroxidasa) 26,32.
El ozono es un agente capaz de modular eficazmente el estrés oxidativo, estabilizando el equilibrio prooxidante y antioxidante y también la inflamación 31. En resumen, el ozono podría aumentar las propiedades reológicas de la sangre y podría mejorar la entrega de oxígeno, la producción endotelial de óxido nítrico y la modulación de la inmunidad vía inducción de citocinas. En este sentido, el ozono es el inductor de citocinas "ideal" (Tabla 2) 26,32.
PROPIEDADES POTENCIALES TEÓRICAS DEL OZONO SOBRE EL SARS-COV-2
El ozono tiene muchas propiedades que podrían ser útiles frente a la infección por COVID-19 y sobre los diferentes estadios evolutivos de la infección. Babior y cols. han demostrado que nuestro sistema inmune es capaz de producir ozono para desarrollar la actividad bactericida 33. Bocci ha demostrado que el ozono es además activo frente a virus, hongos, levaduras y protozoarios 26,32.
Se postulan cuatro propiedades teóricas por las que el ozono podría ser útil en el manejo del SARS-CoV-2, que se describen a continuación.
Propiedad 1
En una revisión de modelos experimentales, Rowen y cols. describen que el ozono es capaz de inactivar directamente muchos virus (virus de Norwalk, virus de hepatitis A, poliovirus y el colífago MS3) 34. La explicación del efecto "virucida" es que el ozono es capaz de oxidar la glucoproteína de su membrana, transformándola de la forma reducida (R-S-H) a la forma oxidada (R-S-S-R). El virus normalmente requiere la forma reducida para entrar en las células e infectarlas (34). Mirazmi ha observado que el citomegalovirus pierde infectividad si su grupo tiol o sulfhidrilo (R-S-H) se oxida (R-S-S-R), como lo observó Rowen. Los coronavirus, así como el virus del Ébola, tienen en su proteína S de membrana (Spike) regiones ricas en cisteína y triptófano 34,35. Rowen y Eren teóricamente postulan que el ozono oxidaría directamente los grupos tiol (R-S-H) de cisteína y triptófano a la forma R-S-S-H, inactivándolos y bloqueando su fusión directamente. Si el ozono no llega directamente, sus mensajeros (ozónidos) tipo ROS o LOP (H2O2, superóxido, óxido nítrico, etc.) aún mantienen su poder oxidante para inactivar a los virus (Figura 1) 34,35,36,37,38,39. Si el ozono, por el proceso de peroxidación, daña la cápside, el ciclo reproductivo del virus se altera; ahí radicaría el teórico efecto terapéutico del ozono en la fase inicial (estadio 1) de la infección temprana (Tabla 1 y Figura 2).
Fig. 1. El coronavirus debe su nombre a la proteína que lleva a su alrededor, que tiene forma de corona (proteína S, Spike) y que está constituida por cisteína y triptófano. El ozono o sus mediadores (ozónidos [ROS, LOP]) podrían ser potencialmente capaces de oxidar esos residuos, impidiendo su unión al receptor de ACE2 (angiotensin converting enzyme type 2) del neumocito tipo 2. Tomada de Fernández-Cuadros y cols. 39.
Propiedad 2
El ozono, mediante segundos mensajeros (H2O2), es capaz de estimular la inmunidad celular y humoral a través de la vía de señalización NFAT (nuclear factor activated T-cells) y de la vía AP-1 (activated protein-1) 40. Estas vías son factores de transcripción cruciales, ya que inducirían la expresión de genes para liberar citocinas inflamatorias (IL-2, IL-6, IL-8, TNF-α e IFN-γ) que producirán la inflamación que reclutará a los neutrófilos, linfocitos y macrófagos, a fin de realizar la fagocitosis para limitar la infección a ese nivel, matando a los patógenos locales 26,40). Esta propiedad del ozono permitiría actuar en la fase de respuesta viral (estadio 1 y estadio 2a) de la infección viral (Tabla 1 y Figura 2).
Fig. 2. Efectos potenciales del ozono (O3): 1) Oxidación a nivel de la proteína S (Spike) rica en cisteína y triptófano. 2) Estimulación de la inmunidad celular y humoral (llamada a neutrófilos, macrófagos, etc.). 3) Inhibición de IL-1, IL-6, TNF-α (vía NRf2, vía NF-Кβ). 4) Mejoría de la hipoxemia (por disociación 2,3-DPG) y por mejoría de las propiedades reológicas de los glóbulos rojos 39.
Propiedad 3
El ozono, a dosis terapéuticas, modula el factor nuclear eritroide tipo 2 (Nrf2) y NF-Кβ e induce el reequilibrio del ambiente antioxidante 40,41,42,43,44,45. El Nrf2 es el transcriptor clave que controla diversos aspectos relacionados con la homeostasis celular como respuesta a los agentes tóxicos u oxidantes. En particular, los efectos del Nrf2 median la transcripción basal o inducida de enzimas antioxidantes de fase II (produce las enzimas catalasa, glutatión-peroxidasa y superóxido-dismutasa), que son las enzimas responsables de la eliminación de ROS. Durante los procesos inflamatorios agudos, para incrementar la magnitud de la respuesta, el NF-kB promueve el aumento de la actividad de la NADPH-oxidasa mitocondrial, la principal fuente endógena del radical anión superóxido. En la actualidad queda claro que existen fuertes nexos entre la actividad coordinada de activación de genes por parte de ambos factores de transcripción (NF-kB y Nrf2) para dar solución a procesos inflamatorios a nivel celular y de los tejidos. Un desequilibrio entre las rutas del NF-kB y Nrf2 se asocia con un gran número de enfermedades, como es el caso de las complicaciones del COVID-19 44,45. Fernández-Cuadros y cols. han descrito que el ozono podría bloquear la vía NF-Кβ, disminuyendo las citocinas proinflamatorias IL-1, IL-6 y TNF-α, y estimular las citocinas antiinflamatorias IL-4 e IL-10 46,47. Además, en un reciente estudio, Fernández-Cuadros y cols. han observado que el ozono es capaz de modular la inflamación disminuyendo marcadores de inflamación como la PCR y la VSG (velocidad de sedimentación globular) 16. Por estas características, creemos que el ozono podría modular la inflamación y podría tener un papel terapéutico en la fase de hiperinflamación, actuando sobre la tormenta de citocinas (Tabla 1 y Figura 2).
Propiedad 4
El ozono podría mejorar la circulación y perfusión pulmonar y de todos los órganos en estado de hipoxia. Mejora el metabolismo del oxígeno 15,26. Los eritrocitos ozonizados muestran una glucólisis mejorada con un aumento de los niveles de trifosfato de adenosina (ATP) y 2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG), que pueden desplazar la curva de disociación de HbO2 hacia la derecha, aumentar la PO2 arterial y disminuir la PO2 venosa (efecto Bhor), mejorando el suministro de oxígeno a los tejidos isquémicos 15,26. Aplicaciones continuas de ozono estimulan la médula ósea y la inducen a generar nuevos eritrocitos "superdotados" con incremento en el contenido de 2,3-DPG, así como una elevación de la glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa, lo que puede posibilitar una profunda modificación de las actividades funcionales conduciendo a los tejidos y órganos de un estado hipóxico a uno normóxico 15,26. Los pacientes con SARS-CoV-2 son propensos a tener hepatitis leve no específica, fibrosis pulmonar e insuficiencia renal 48. La terapia con ozono estabiliza el metabolismo hepático, y los niveles plasmáticos de fibrinógeno y protrombina tienden a normalizarse en pacientes infectados, lo que sugiere una mejora en la síntesis de proteínas hepáticas 48. Hay bastantes investigaciones que demuestran el efecto protector del ozono para prevenir el daño oxidativo al corazón, hígado, pulmón y tejido renal 48. Por estos motivos, creemos que el ozono tendría utilidad en la fase de hiperinflamación y fallo multiorgánico, restaurando la hipoxemia (Tabla 1 y Figura 2).
MÉTODO DE ADMINISTRACIÓN
El ozono se puede administrar por diferentes vías, ya sean sistémicas (autohemoterapia mayor, autohemoterapia menor, solución salina saturada, insuflación rectal y vaginal) o no sistémicas (ozonoterapia por bolsa) 26,31. Existen de momento tres ensayos clínicos que se están llevando a cabo en China y buscan valorar la efectividad de la autohemoterapia mayor sobre el SARS-CoV-2 4. No existe ningún estudio experimental que esté valorando la administración de ozono sistémico por técnica de insuflación rectal. En esta revisión proponemos que una vía sistémica de fácil realización para la administración de ozono es la rectal.
El método de insuflación rectal es una técnica de aplicación sistémica del ozono que entrega un 95-5 % de oxígeno-ozono, pero sin los riesgos ni las dificultades técnicas que implica la extracción venosa, la ozonización y la reinfusión venosa. La técnica propuesta, de acuerdo con la Declaración Internacional de Ozonoterapia de Madrid, es administrar un volumen de 100-300 ml de ozono rectal a una concentración de 10 µg/ml, para ir subiendo progresivamente cada 3 días hasta alcanzar una concentración máxima de 35-39 µg/ml en un tiempo previsto de diez sesiones totales (empezar a bajas concentraciones y subir lentamente) 49. Basados en estas recomendaciones, proponemos un volumen de 100 ml y una concentración de 35 µg/ml a fin de no superar los valores que establece la Declaración de Madrid 49.
El Dr. Rowen, con la misma técnica de administración (ozono rectal), aplicada a cinco pacientes con ébola (enfermedad que presenta una mortalidad del 60 %), ha reportado una tasa de éxito del 100 %. Rowen observó mejoría desde la primera insuflación, aunque completó hasta cinco sesiones de tratamiento. Este alentador reporte justifica la realización de ensayos clínicos para valorar las propiedades teóricas del ozono en el manejo del SARS-CoV-2 50.
CONCLUSIONES
No existe a la fecha un tratamiento definitivo para la nueva pandemia SARS-CoV-2. Hay en marcha 80 ensayos experimentales internacionales que buscan un tratamiento efectivo para la pandemia COVID-19. De ellos, solo hay tres que consideran como alternativa de tratamiento la ozonoterapia (autohemoterapia mayor). No existe ningún estudio que evalúe la insuflación rectal de ozono, a pesar de ser una técnica segura, barata, sin riesgos y de ser una vía de administración sistémica (ozono 95-96 %), lo que justifica la realización de ensayos clínicos para valorar las propiedades teóricas del ozono en el manejo del SARS-CoV-2, dados los excelentes resultados observados en el manejo del ébola.
El ozono tiene demostradas cuatro propiedades biológicas que podrían permitir su uso como terapia complementaria en las diferentes fases de la infección por SARS-CoV-2. El ozono podría inactivar el virus teóricamente por oxidación indirecta (ROS y LOP) y podría estimular el sistema inmune celular y humoral, siendo útil en la fase de infección temprana (estadios 1 y 2a). El ozono mejora el intercambio gaseoso, reduce la inflamación y modula el sistema antioxidante, por lo que sería útil en la fase de hiperinflamación o "tormenta de citocinas", y en la fase de hipoxemia y/o fallo multiorgánico (estadios 2b y estadio 3).
Dada la actual pandemia, urge llevar a cabo un estudio experimental que confirme o descarte las propiedades biológicas del ozono y permita así que sea una terapia complementaria o compasiva para el manejo efectivo de la infección por SARS-CoV-2.
