ARTÍCULO ORIGINAL

 

Tumores del estroma gastrointestinal (GIST): serie del Hospital Central de la Defensa Gómez Ulla

Gastrointestinal stromal tumors (GIST): series of the Defense Central Hospital «Gómez Ulla»

 

 

Bodega Quiroga, I.^1a; Tejedor Togores, P.^2a; Sáez García, M.A.^1b; Peraza Casajús, J.M.^1a; Gutiérrez Ortega, C.^3c; Rosado Dawid, N.^2d y Serrano Muñoz, A.^4a

¹ Cte. Médico. ² Médico civil. ³ Biólogo civil. ⁴ Col. Médico
^a Servicio de Cirugía General y Aparato Digestivo
^b Servicio de Anatomía Patológica
^c Servicio de Medicina Preventiva
^d Servicio de Aparato Digestivo
Hospital Central de la Defensa «Gómez Ulla». Madrid

Dirección para correspondencia

 

 

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RESUMEN

Objetivo: Los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) se han diferenciado hace poco más de una década de los tumores de músculo liso y de origen neural gracias a métodos de identificación inmunohistoquímica (CD117). Al mismo tiempo, la introducción del Mesylato de Imatinib, fármaco empleado en el tratamiento de la leucemia mieloide crónica (LMC), ha mejorado la expectativa de vida, no sólo en GIST irresecables o metastáticos, sino también para aquéllos de intermedio o alto grado de malignidad como terapia adyuvante e incluso se plantea como tratamiento neoadyuvante. El objetivo de esta comunicación es estudiar los GIST diagnosticados e intervenidos quirúrgicamente en el Servicio de Cirugía General y del Aparato Digestivo del Hospital Central de la Defensa «Gómez Ulla» (Madrid) en un periodo de 9 años y realizar una revisión de la literatura enfocada fundamentalmente a los avances en el tratamiento.
Material y métodos: Estudio retrospectivo observacional de los pacientes diagnosticados de GIST e intervenidos quirúrgicamente en nuestro Servicio de 2003 a 2012. Se estudia el motivo de consulta inicial, la localización, el grado histológico y el tipo de intervención quirúrgica realizado.
Resultados: Se encontraron 11 pacientes entre Noviembre de 2003 y Abril de 2012, todos hombres. La edad media fue de 65´17 años (rango, 53-84). Hay que destacar que en 8 casos (72´7 %) el hallazgo fue incidental, sin ninguna sintomatología previa. La localización más frecuente fue el estómago en 6 casos (54´5%), y en el intestino delgado en 5 (45´5%). En cuanto al riesgo de malignidad, 5 casos (45´5%) fueron de bajo grado, 4 (36´4%) de grado intermedio, 1 (9%) de muy bajo grado y 1 (9´1%) de alto grado de malignidad. La técnica quirúrgica empleada fue la gastrectomía parcial en 6 casos (54´5%) seguida de la resección intestinal segmentaria en 5 casos (45´5%).
Conclusiones: La incidencia anual de tumores GIST intervenidos en nuestro servicio es de 1 nuevo caso/año. Las localizaciones han sido el estómago y el intestino delgado. Todos los tumores de grado bajo se han beneficiado de cirugía, con tasas de supervivencia excelentes sin tratamiento adicional. Hasta conocer los resultados de los estudios en curso sobre la terapia neoadyuvante con Imatinib, parece que en tumores GIST operables se debería realizar primero cirugía y valorar, según los hallazgos intraoperatorios, la adyuvancia y, en casos de tumores solo parcialmente resecables o metastásicos, la neoadyuvancia.

Palabras clave: Tumores del estroma gastrointestinal, Imatinib, Receptor c-kit, Neoadyuvancia.

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SUMMARY

Introduction: Since a little more than a decade the gastrointestinal stromal tumors (GIST) have been differentiated from the tumors of smooth muscle and of neural origin by immunohistochemical methods (CD117). Simultaneously the introduction of imatinib mesylate, utilized in the treatment of chronic myeloid leukemia (CML), has improved the life expectancy, not only in unresectable or metastatic GIST, but also in those of high or intermediate degree of malignancy as adjuvant therapy or even as neoadjuvant therapy.
Objective: To study the GIST diagnosed and operated in the Department of General and Digestive Surgery of the Defense Central Hospital in 9 years and to review the literature mainly focused on therapeutic advances.
Material and Methods: Retrospective observational study of the GIST patients diagnosed and operated in our Department from 2003 to 2012. The reason for the initial consultation, localization, histologic grade and type of surgery performed are analyzed.
Results: Eleven patients, all male, were diagnosed between November 2003 and April 2012. Average age was 65.17 (range 53-84). It must be emphasized that in 8 cases (72.7 %) the finding was incidental, without any previous symptoms. The most frequent localization was the stomach in 6 cases (54.5%) and the small intestine in 5 (45.5%). As far as the malignancy risk is concerned 5 cases (45.5%) were low grade, 4 cases (36.4%) intermediate grade, 1 case (9%) very low grade and 1 case (9.1%) high malignancy grade. The surgical technique utilized was partial gastrectomy in 6 cases (54.5%) followed by segmental intestinal resection in 5 cases (45.5%).
Conclusions: The annual incidence of GIST tumors operated in our Department is 1 new case / year. The localizations were in the stomach and small intestine. All low grade tumors have benefited from surgery with excellent survival rates without additional treatment. Until the results of the ongoing studies about neoadjuvant therapy with imatinib are known, it seems that operable GIST tumors should first undergo surgery and assess, in accordance with intraoperative findings, the adjuvancy and for only partially resectable o metastatic tumors, the neoadjuvancy.

Key words: Gastrointestinal stromal tumors; Imatinib; c-kit receptor; Neoadjuvant therapy.

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Introducción

Hasta hace poco más de una década (aunque se conocen desde hace más de 20), los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) constituían un grupo heterogéneo de neoplasias que incluían los leiomiomas, leiomiosarcomas, leiomioblastomas y tumores nerviosos autonómicos (Schwanomas). Representan aproximadamente el 0,5-3 % de todos los tumores primarios del tracto gastrointestinal, tan sólo el 5% de los sarcomas viscerales, pero el 80% de los tumores malignos que se originan en el tracto mesenquimal¹.

Se trataba de entidades muy resistentes a quimioterapia y radioterapia convencionales. Hoy en día, gracias a métodos de identificación inmunohistoquímica (c-kit) se ha observado que los GIST expresan CD117¹ y, en ocasiones, CD34. Estos hallazgos llevaron a pensar que determinadas mutaciones del oncogén c-kit, producen la activación y proliferación incontrolada del receptor de tirosin-quinasa en los GIST. Se piensa que derivan de las células intersticiales de Cajal, presentes en los plexos mientéricos. Gracias al descubrimiento de nuevos fármacos que actúan sobre el receptor CD117, se han convertido en el primer modelo de tumor sólido que puede tratarse de forma eficaz con Imatinib. Por tanto, no sólo es importante el receptor KIT para el diagnóstico, sino que es precisamente sobre el receptor donde actúa el fármaco.

 

Objetivo

El objetivo de este trabajo es presentar la experiencia que en este tipo de tumores hemos tenido en el Hospital Central de la Defensa Gómez Ulla y, tras una revisión de la literatura, examinar el papel actual de la cirugía e Imatinib en el manejo de los GIST.

 

Material y métodos

Estudio retrospectivo observacional en el que se revisaron las historias clínicas de los 11 pacientes diagnosticados e intervenidos quirúrgicamente de GIST en el Servicio de Cirugía General y del Aparato Digestivo del Hospital Central de la Defensa Gómez Ulla desde el mes de Noviembre de 2003 hasta el mes de Abril de 2012.

Los criterios de inclusión para el estudio fueron: diagnóstico anatomopatológico de GIST y tinción inmunohistoquímica positiva para CD117 y/o CD117 negativo con alta sospecha de GIST y DOG1 positivo.

Como métodos de diagnóstico se empleó Tomografía Computarizada (TC) abdominal en todos los casos (Fig. 1). Se utilizaron también la endoscopia, ecografía, ecoendoscopia (Fig. 2), y Resonancia Magnética Nuclear dependiendo de la sospecha clínica y la localización del tumor.

Figura 1. TC abdominal de GIST gástrico.

 

Figura 2. Ecoendoscopia de GIST gástrico.

 

Se revisó la base de datos del Servicio de Anatomía Patológica y, con objeto de unificar los criterios y homogeneizar el grupo, se añadieron o repitieron las técnicas de inmunohistoquímica de los marcadores CD117 (c-kit), DOG1, CD34, Actina de músculo liso, Desmina, Vimentina y Proteína S-100. Como marcador del índice de proliferación se realizó inmunotinción con Ki67. Se contabilizó el número de mitosis por 50 campos de gran aumento (CGA). Los datos se muestran en la tabla 1, incluyendo el tamaño del tumor, la localización y el grado.

 

Resultados

Se encontraron 11 pacientes entre Noviembre de 2003 y Abril de 2012, todos ellos hombres. La edad media fue de 65´17 años (rango: 53-84). Hay que destacar que en 8 casos (72,7 %) el hallazgo fue incidental, sin ninguna sintomatología previa. En los otros tres pacientes el modo de presentación fue hemorragia digestiva alta, dolor abdominal y anemia.

La localización más frecuente fue el estómago en 6 casos (54´5%), y en el intestino delgado en 5 (45´5%) (Tabla 1).

Todos los tumores fueron DOG1 positivos. El 90´9% (10) fueron CD117 positivos. El CD34 y la actina fueron positivos en el 36´3% (4) y 54´5% (6) respectivamente. Todos se tiñeron con vimentina y ninguno lo hizo con desmina ni S100 (Tabla 2; Figura 3).

 

En cuanto al riesgo de malignidad, según los criterios de consenso de pronóstico de Fletcher² (Tabla 3), clasificación que combina tamaño y número de mitosis, 5 casos (45´5%) fueron de bajo grado, 4 (36´4%) de grado intermedio, 1 (9%) de muy bajo grado y 1 (9´1%) de alto grado de malignidad.

 

La técnica quirúrgica empleada fue la gastrectomía parcial en 6 casos (54´5%) seguida de la resección intestinal segmentaria en 5 casos (45´5%). Uno de los pacientes que presentaba un GIST de localización gástrica fue operado por laparoscopia en el año 2012; el resto de pacientes fueron sometidos a cirugía abierta.

En el seguimiento, todos los pacientes con tumores de bajo y muy bajo grado están en la actualidad asintomáticos y libres de enfermedad. Hay un paciente con GIST de riesgo intermedio con origen en el intestino delgado que es el único que ha seguido tratamiento con Imatinib a dosis de 400 mg/día. Han fallecido tres pacientes: el que presentó un tumor de alto grado en localización intestinal y dos de grado intermedio con localización gástrica e intestinal respectivamente. Los pacientes fallecidos presentaban, según la clasificación de Fletcher, tumores de intermedio o alto riesgo de malignidad.

 

Discusión

La incidencia de los tumores GIST no está del todo bien definida. Se estima que, en los EEUU, se diagnostican anualmente entre 5.000-6.000 casos, lo que supone 10-20 casos nuevos por millón de habitantes^2,3. La incidencia anual de tumores GIST intervenidos en nuestro servicio es difícil de calcular, puesto que la población de referencia ha cambiado en los últimos años de 30.000-50.000 a los 120.000-130.000 individuos actuales. Esto supondría una incidencia aproximada de 1 caso por 100.000 habitantes-año aunque hemos observado una tendencia al alza en los últimos 3 años, probablemente debido al cambio de población a la que se da asistencia al haber pasado a dar cobertura a un área sanitaria de la Comunidad de Madrid. Los GIST son más frecuentes en hombres que en mujeres y la edad media de presentación son los 60 años, lo que concuerda con nuestros resultados. De hecho todos los pacientes de nuestra serie son varones y la edad media es de 65´17 años. Se han descrito en todos los grupos de edad pero son muy infrecuentes por debajo de los 30 años. La localización más frecuente, según la mayoría de las series, es el estómago, seguido del intestino delgado (Fig. 4), que coincide con los datos observados en la nuestra. Los síntomas más comunes de presentación suelen ser hemorragia, dolor abdominal y obstrucción intestinal, aunque existen GIST que se diagnostican de manera incidental y parecen tener un curso más benigno⁴. En nuestra serie, en cambio, la mayoría se han presentado como hallazgo incidental y efectivamente resultan ser los de menor grado de malignidad. Sólo 1 de los 7 que se presentaron de manera incidental fue metastásico.

Figura 4. GIST situado en el borde antimesentérico del primer asa yeyunal.

 

Al ser la mayoría de los GIST submucosos, no son accesibles a la toma de biopsias por endoscopia, por lo que el diagnóstico definitivo no se suele establecer hasta después de la cirugía. Además, la punción aspiración con aguja fina (PAAF) no está indicada en principio, ya que aumenta el riesgo de siembra y diseminación tumoral y puede no aportar nada al diagnóstico si se obtiene material hemorrágico o necrótico. Podría estar indicada en los casos en que se plantee neoadyuvancia o en casos de duda diagnóstica en pacientes de alto riesgo⁵.

Existen tres patrones histopatológicos de este tipo de tumores. El más frecuente es el de células fusiformes, seguido del epitelioide y del mixto². Los hallazgos histológicos están íntimamente relacionados con la localización del tumor. Los tumores gástricos son de células fusiformes en la mayoría de los casos. Encontrar un tumor de células epitelioides en intestino delgado se asocia a peor pronóstico⁶.

El diagnóstico definitivo de GIST viene dado por la expresión de c-kit en un tumor gastrointestinal de origen mesenquimal con datos anatomopatológicos característicos de este tipo de tumores. El 85 % de los tumores clasificados como GIST presentan mutaciones en uno o ambos receptores de tirosin-kinasa, que son el gen KIT o el factor de crecimiento alfa derivado de plaquetas (PDGFR-α)⁷. La tirosin-kinasa es detectada inmunohistoquímicamente por reactividad con el antígeno CD117, que produce una fuerte y difusa tinción citoplasmática. Una pequeña proporción de GIST no reaccionan al CD117 por lo que en algunas ocasiones, es necesario llevar a cabo estudios de mutaciones del receptor, sobre todo si no está claro el diagnóstico o cuando es absolutamente necesario para la instauración del tratamiento⁸. Lo más frecuente es la mutación del exón 11, seguido de la mutación del 9^6,9.En ambos casos podemos encontrar también mutaciones secundarias de los exones 13, 14, 17 ó 18⁷.

Recientemente se ha descubierto un nuevo marcador, que resulta ser independiente de las mutaciones KIT o PDGFR-α. Se trata de una proteína del canal regulador de calcio y cloro denominada DOG1 cuya presencia parece tener la misma sensibilidad diagnóstica que las mutaciones que se han estado empleando hasta ahora. DOG1 se considera especialmente útil en casos de GIST con tinción CD117 negativa y alta sospecha, o si se piensa en la posibilidad de un falso positivo en la tinción^10,11. Se ha observado negatividad para ambos marcadores (DOG1 y KIT) en el 2.6 % de los GIST del tracto gastrointestinal¹⁰.

Es probable que la protein-kinasa C theta sea expresada en todos los GISTs independientemente de su estado mutacional^12,13 y pueda utilizarse en un futuro para el diagnóstico de ese 2´6% de GIST DOG1 y CD117 negativos.

La importancia del diagnóstico preciso radica en la posibilidad de tratamiento satisfactorio en GIST CD117- con Imatinib. El problema estriba en la falta de disponibilidad de los reactivos necesarios en muchos de los hospitales de nuestro entorno.

Los criterios de consenso, establecidos por Fletcher en el 2002, para evaluar el riesgo de los tumores GIST se basan en el tamaño del tumor y en la tasa mitótica² (Tabla 2). Existe una clara correlación entre un tumor de 5 o más cm. y una actividad mitótica aumentada (más de 5 mitosis por 50 CGA) y una mala evolución del paciente con recurrencia local, metástasis y supervivencia reducida⁸. En el mismo año, Miettinen trató de mejorar dicha escala de riesgo añadiendo la localización del tumor¹⁴, puesto que es un factor de riesgo independiente del tamaño tumoral o el índice mitótico².

Los factores pronósticos de mala evolución del tumor debido a la cirugía son la perforación intraoperatoria y la presencia de enfermedad macroscópica residual¹⁵. Así, en el 2006 Miettinen y Lasota trataron de incluir estos hallazgos intraoperatorios y la localización del tumor en los criterios de Fletcher, en un intento de mejorar la identificación de aquellos pacientes que pudieran beneficiarse del tratamiento adyuvante⁶.

Del año 2009 a la actualidad se han propuesto nuevos métodos de estadificación para valorar el riesgo de progresión, tales como un nomograma publicado por Gold y cols.¹⁶, una clasificación TGM por estadios¹⁷ (donde T depende del tamaño del tumor, G del grado de diferenciación y M de la aparición o no de metástasis), y una clasificación TNM presentada en 2010 por la Unión Internacional Contra el Cáncer (UICC)¹⁸. Sin embargo, ninguno de estos ha sido aún aceptado y consensuado como lo fue en su momento el sistema de Fletcher.

El tratamiento de elección en la enfermedad primaria es la resección quirúrgica completa (R0: Resección completa sin márgenes afectos, microscópica ni macroscópicamente), ya sea mediante cirugía abierta o cirugía laparoscópica⁵. No son necesarios amplios márgenes de resección, ni linfadenectomías extensas, ya que aunque es muy frecuente la afectación peritoneal y hepática, es improbable la diseminación vía linfática. En ocasiones puede ser necesario realizar resecciones extensas e intervenciones de gran complejidad (amputación abdominoperineal de Miles, Intervención de Whipple) debido, no tanto al tamaño del tumor, como a su localización^5,8. Este tipo de cirugía tiene una morbimortalidad alta y está asociada a complicaciones graves, como infecciones intraabdominales o dehiscencias anastomóticas⁸. Lo más importante durante la cirugía es evitar la rotura tumoral durante la manipulación, para no provocar implantes tumorales¹. La rotura del tumor es equivalente a una resección R2 (márgenes macroscópicos afectos)⁵.

Estudios recientes comparan los resultados obtenidos en cirugía abierta frente a los obtenidos en nuevas series de cirugía laparoscópica. La elección de una u otra vía va a depender fundamentalmente de la localización, del tamaño del tumor y de la experiencia del equipo quirúrgico. Se acepta la resección por vía laparoscópica cuando el tamaño no supere los 5 cm, para evitar el riesgo de diseminación peritoneal por manipulación instrumental, y se discute la resección por esta vía en tumores localizados en la unión gastroesófagica, antro-píloro y cara posterior gástrica^5,19-21.

Los GIST son resistentes a quimioterapia convencional, la radioterapia es completamente inefectiva y, antes de la llegada del Imatinib, se intentó la quimioterapia intraperitoneal o la radioablación (de tumores hepáticos), con resultados poco alentadores.

La quimioembolización arterial hepática, en cambio, ha obtenido buenos resultados para el tratamiento de las metástasis hepáticas secundarias a un GIST. Un estudio de 110 pacientes llevado a cabo en Estados Unidos ha demostrado aumentar tanto la supervivencia libre de recurrencia hepática como la supervivencia global en pacientes sometidos a este procedimiento²².

En diversas series se ha demostrado que el 20-50% de los pacientes con tumores inicialmente resecables presentan recidiva o metástasis. Las metástasis pueden aparecer hasta pasados 15 años después de la primera intervención quirúrgica, por lo que es necesario realizar un seguimiento a largo plazo⁶.

En la época pre-Imatinib (antes del 2001), la supervivencia tras cirugía supuestamente curativa a los 5 años oscilaba entre el 32-78%, disminuyendo a un 19-63% a los 10 años⁸.

En cambio, desde la introducción del Imatinib en el postoperatorio de estos pacientes, los resultados son muy diferentes. Se obtienen índices de supervivencia libre de recurrencia de enfermedad significativamente superiores en los grupos sometidos a tratamiento adyuvante^23,24.

El imatinib (Gleevec^®; Novartis Pharma AG, Basel, Switzerland) es un principio activo, aprobado en 2002 en España, con actividad antineoplásica no relacionado ni química ni farmacológicamente con otros fármacos antineoplásicos, por lo que representa una nueva entidad química y farmacológica en el tratamiento del cáncer²⁵. Sus indicaciones autorizadas, en pacientes adultos, son:

a) El tratamiento de la leucemia mieloide crónica (LMC) cromosoma Filadelfia positivo (bcr-abl) en fase crónica tras fallo de tratamiento con interferon alfa, en fase acelerada o crisis blástica.

b) El tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda cromosoma Filadelfia positivo (LLA Ph+) de diagnóstico reciente (integrado con quimioterapia) o en casos refractarios o recaídas.

c) El tratamiento de síndromes mielodisplásicos/mieloproliferativos (SMD/SMP) asociados con el reordenamiento del gen del receptor del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGFR).

d) El tratamiento del síndrome hipereosinofílico (SHE) avanzado y/o leucemia eosinofílica crónica (LEC) con reordenación de FIP1L1-PDGFR.

e) El tratamiento de tumores GIST malignos no resecables y/o metastásicos CD 117 positivos

f) El tratamiento de tumores GIST operados y clasificados de intermedio o alto riesgo, como terapia adyuvante para aumentar la supervivencia libre de recurrencia^23,24,26.

Imatinib es un inhibidor de la proteina tirosina-kinasa que bloquea la función de las proteínas anormales presentes en la LMC, inhibiendo de forma selectiva la proliferación e induciendo la apoptosis de las líneas celulares bcr-abl positivas, así como en células leucémicas nuevas de LMC cromosoma Filadelfia positivo y en pacientes con leucemia linfoblástica aguda. También se ha visto que inhibe el receptor tirosin-kinasa para el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR-α) y del factor de células troncales (FCT) y C-kit. No obstante, la utilidad de dicho fármaco varía en función de la mutación presente en el tumor. Los mejores resultados se han obtenido en aquellos que presentan mutaciones del exón 11, siendo considerablemente mayor el riesgo relativo de progresión de la enfermedad en los GIST con cualquier otra mutación⁷.

Imatinib es un fármaco bien tolerado en general y la mayor parte de los efectos secundarios son de intensidad leve a moderada y comprenden: edema, náuseas, diarrea, calambres, fatiga, erupción cutánea, dispepsia, granulocitopenia, elevación de la GOT o GPT. Los efectos secundarios más graves e infrecuentes incluyen hemorragias intestinales y peritoneales, probablemente debidas a necrosis y hemorragias intratumorales, leucopenia, hipotiroidismo e insuficiencia cardíaca congestiva¹¹.

En los últimos años se han llevado a cabo numerosos estudios de los cuales referimos los más significativos para establecer la indicación de Imatinib adyuvante (Tabla 4)^23,24.

Se ha discutido durante tiempo cuál es la dosis óptima de Imatinib adyuvante y se han llevado a cabo numerosos ensayos tras los cuales se ha establecido que la dosis recomendada es de 400 mg/día en tumores que presentan mutaciones del exón 11¹⁵y de 800 mg/día en aquellos con mutaciones del exón 9¹¹. Se debe continuar el tratamiento sólo si se observa una respuesta al tratamiento inicial dentro de las 12 primeras semanas. La Tomografía por Emisión de positrones (PET) y la Tomografía Computerizada (TC) son las pruebas recomendadas para su valoración, siendo necesario realizarlas previamente en situación basal¹⁹. La PET permite observar la existencia de respuesta en cuestión de semanas (incluso desde el octavo día de tratamiento^27,28, sin embargo en la TC es necesario mayor tiempo de exposición al fármaco. Si se observa en la TC un cambio en la densidad del tumor (medido en unidades Hounsfiled) es indicativo de buena respuesta¹⁵. No obstante, se han obtenido resultados de algunos estudios en los que la PET ha infraestimado la respuesta al tratamiento en algunos pacientes, en contraposición con la TC y la anatomía patológica de la pieza de la posterior resección²⁹.

No se recomienda un aumento de la dosis de Imatinib en aquellos pacientes que desarrollan enfermedad progresiva tras una respuesta inicial.

La duración óptima del tratamiento está siendo estudiada en numerosos ensayos clínicos (Tabla 4) ^23,24, aunque algunos ya concluyen que un año no es suficiente²³.

Diversos estudios demostraron que más del 80% de los pacientes con GIST inoperables o metastásicos tratados con Imatinib y seguidos durante al menos 9 meses, han presentado respuesta favorable al tratamiento con disminución del tamaño del tumor del 50 % o más o ausencia de progresión de la enfermedad^8,30.

Considerando estos buenos resultados en pacientes con tumores GISTs malignos no resecables y/o metastásicos, se está planteando la posibilidad del empleo de Imatinib como tratamiento neoadyuvante en pacientes que son, o podrían ser, candidatos a cirugía. Existen diferentes estudios que se están llevando a cabo en la actualidad sobre el tratamiento neoadyuvante (Tabla 5)^31,32.

La neoadyuvancia disminuye el tamaño tumoral y el edema. Su utilidad radica en la disminución del riesgo de rotura y de sangrado durante la cirugía⁵, puesto que son dos factores de riesgo conocidos de recurrencia de la enfermedad.

Se considera que un paciente presenta resistencia al tratamiento con Imatinib si no hay respuesta tras 3 - 6 meses de terapia. Existe un mayor índice de resistencia primaria en el caso de los GIST con mutaciones del exón 9 y del gen PDGFR-α³³. En estos casos de resistencia está aprobado el empleo de Sunitinib malate (Sutent^®, Pfizer, New York, USA) como terapia de segunda línea^33,34.

Sunitinib es el que mejores resultados ha mostrado después del Imatinib, pero están en estudio otros como el everolimus, HSP90 y Flavopiridol. Los estudios de fase I/II están obteniendo mejores resultados con el uso conjunto de everolimus (actúa inhibiendo mTOR) y un inhibidor de tirosin-kinasa, sobre todo al emplearlo como terapia de tercera línea³⁵.

Actualmente también se investiga el uso de sorafenib, dasatinib, motesanib y nilotinib en GIST resistentes al tratamiento con imatinib y sunitinib³⁶.

 

Conclusiones

El descubrimiento de nuevos métodos inmunohistoquímicos nos ha permitido diferenciar a los GIST del resto de tumores mesenquimales del tracto gastrointestinal.

La importancia no ha sido meramente a efectos de clasificación, ya que la aparición del Imatinib que actúa selectivamente sobre el receptor c-kit, ha convertido a los GIST en el primer modelo de tumor sólido que puede tratarse de una manera eficaz.

En el intestino delgado todos los tumores salvo uno han sido de intermedio o alto grado y, aún teniendo presente que el número de casos analizados es escaso, parece ir en línea con la probable mayor malignidad de los tumores localizados en el intestino delgado frente a los gástricos.

La incidencia estimada es de 1 nuevo caso por año para una población de 100.000 habitantes.

Hasta que los resultados de los estudios en curso sobre la terapia neoadyuvante de imatinib estén disponibles, se pueden sugerir las siguientes consideraciones desde nuestro punto de vista:

a) En tumores GIST operables, se debería realizar primero cirugía y considerar al paciente para tratamiento con Imatinib como terapia adyuvante en casos de intermedio o alto grado, de resección incompleta, rotura del tumor de forma intraoperatoria o factores de alto riesgo.

b) En GIST marginalmente resecables o en casos de GIST recurrente operable o metastático, considerar el tratamiento con Imatinib previo a la cirugía.

Actualmente parece que la dosis óptima de Imatinib para los tumores con mutaciones en el exón 11 es de 400 mg/día y de 800 mg/día en los tumores con mutaciones del exón 9. Se están llevando a cabo estudios para determinar la duración óptima, los efectos secundarios a corto y largo plazo y el empleo en terapia neoadyuvante.

Debido a la baja incidencia de este tipo de neoplasias son necesarios estudios multicéntricos para poder inferir resultados estadísticamente significativos.

 

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Dirección para correspondencia:
ibodqui@oc.mde.es

Recibido: 7 de febrero de 2013
Aceptado: 16 de abril de 2013