INTRODUCCIÓN

El carcinoma medular de tiroides (CMT) es un tumor maligno neuroendocrino que procede de las células parafoliculares o células C del tiroides, que derivan embriológicamente de la cresta neural. Su frecuencia no está bien establecida, pero representa aproximadamente el 2-5 % de todos los cánceres de tiroides y el 0,4-1,4 % de los nódulos tiroideos [¹-³]. Datos de diferentes registros muestran una incidencia de CMT en Europa de 1500-2000 nuevos casos anuales y una prevalencia de 0,10 a 0,22 por 1.000.000 habitantes [⁴].

El 75 % de los CMT son esporádicos, siendo el resto hereditarios. Estos últimos forman parte de la neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (MEN2). El MEN2 es un síndrome con herencia autosómica dominante debido a una mutación germinal activadora del oncogén RET. El gen RET se encuentra en el cromosoma 10, en la región 10q11.2, consta de 21 exones y codifica para un receptor tirosina-kinasa transmembrana. Se han descrito dos subtipos de MEN: MEN 2A y MEN 2B. En ambos el CMT es generalmente bilateral y multicéntrico y existe una alta correlación genotipo-fenotipo. El MEN 2A es el más frecuente, representando el 95 % de los casos de CMT hereditario, y la forma clásica asocia hiperparatiroidismo (HPT) y feocromocitoma con distinta frecuencia. El MEN 2B supone el 5 % y se caracteriza por CMT en el 100 % de los portadores, es más agresivo y de aparición en los primeros años de vida. Además, pueden presentar ganglioneuromas mucosos, ganglioneuromatosis intestinal, feocromocitoma y hábito marfanoide [⁵,⁶] (Tabla 1).

DIAGNÓSTICO DEL CARCINOMA MEDULAR DE TIROIDES ESPORÁDICO

El motivo de consulta en la mayor parte de los casos suele ser la aparición de un nódulo tiroideo o adenopatías cervicales palpables. También puede manifestarse con clínica de disfagia o disfonía o presentarse como un incidentaloma tiroideo descubierto en alguna prueba de imagen.

Las células parafoliculares secretan calcitonina, siendo el principal marcador bioquímico para el diagnóstico y el seguimiento de estos pacientes. Generalmente este exceso de calcitonina no produce síntomas, pero en ocasiones se asocia a hipersecreción de péptido relacionado con el gen de la calcitonina y puede presentarse con diarrea o flushing vasomotor. Además, a veces, el CMT puede secretar otros péptidos como serotonina (pudiendo producir un síndrome carcinoide), hormona liberadora de corticotropina CRH, hormona adrenocorticotropa ACTH (causando síndrome de Cushing), histamina, neurotensina, somatostatina y varias hormonas gastrointestinales como cromogranina A. También produce antígeno carcinoembrionario (CEA) que, aunque es menos sensible y específico que la calcitonina, también es útil en el seguimiento del CMT [¹,⁵,⁷].

En el momento del diagnóstico, cuando se presentan como un nódulo palpable, existen metástasis ganglionares en el 70 % y a distancia en el 10 % [⁵,⁸]. Los lugares más frecuentes de metástasis son hígado, mediastino, pulmones y hueso, aunque también puede metastatizar a nivel cutáneo y cerebral [³,⁷,⁹].

Su pronóstico se relaciona principalmente con el estadio del tumor por lo que su detección temprana y tratamiento precoz es fundamental. Además, el diagnóstico correcto previo a la cirugía permitirá planificar el procedimiento quirúrgico más adecuado y de esta forma evitar una cirugía incompleta, así como realizar despistaje de otras patologías potencialmente asociadas a las formas hereditarias antes de la intervención.

CALCITONINA

La utilización de la calcitonina como cribado en pacientes con enfermedad nodular tiroidea es un tema controvertido [¹]. La guía de la American Thyroid Association (ATA) en sus recomendaciones de 2015 no se posiciona, sugiriendo que sean los clínicos quienes decidan en cada caso si procede su determinación. Argumentan que no hay ensayos clínicos randomizados prospectivos que evalúen la eficacia del screening con calcitonina en la evaluación de los pacientes con bocios nodulares y que además los estudios disponibles no han valorado la morbilidad y las potenciales complicaciones asociadas a la tiroidectomía en pacientes con niveles elevados de calcitonina que finalmente no presentaban un CMT [⁵]. La guía de la British Thyroid Association (BTA) refiere que no hay suficiente evidencia para recomendar su uso [¹⁰], pero algunos autores europeos sí apoyan su utilización [¹¹-¹³]. A favor podemos destacar que se trata de un marcador muy sensible que permitiría un diagnóstico precoz. Sin embargo, los puntos de corte no están claros y es un tumor de baja prevalencia. Una reciente revisión sistemática de 72.368 pacientes de 16 estudios encontró que solo 0,32 % de los pacientes con nódulos tiroideos fueron diagnosticados de CMT [¹⁴]. Por otro lado, la elevación de calcitonina es altamente sensible para CMT, pero no muy específica. A pesar del uso de ensayos inmunorradiométricos de alta especificidad, se pueden encontrar elevaciones de calcitonina por razones técnicas, por otras condiciones patológicas, por diversos tratamientos farmacológicos y por consumo de alcohol y tabaco, aunque generalmente en estos casos los niveles son inferiores [¹,¹⁵] (tabla 2). Respecto al tiroides, casi la mitad de las hiperplasias de células C se asocian con ligera elevación de calcitonina basal y estimulada y los carcinomas papilares y foliculares de tiroides también pueden asociarse con hiperplasia de células C y niveles levemente elevados de calcitonina. Además, existen datos discordantes en relación con la tiroiditis autoinmune y se han descrito casos de calcitonina elevada en el bocio multinodular. También hay que tener en cuenta que los niveles de calcitonina deben interpretarse de acuerdo con la edad y el género. Los hombres tienen el doble de células C que las mujeres siendo los niveles normales en hombres inferiores a 10 pg/ml y en mujeres a 5 pg/ml [⁵,¹⁵].

Por otro lado, aunque es mucho menos frecuente, también pueden encontrarse falsos negativos. Se han descrito raros casos de CMT, generalmente esporádicos, con niveles de calcitonina dentro de la normalidad [¹⁶], así como por interferencia de inmunoensayos debido a problemas en el almacenamiento o por niveles muy elevados de calcitonina (efecto Hook) [⁵,¹⁵].

Se considera que niveles de calcitonina superiores a 100 pg/ml presentan un valor predictivo positivo (VPP) del 100 % para CMT macroscópico, pero la dificultad se encuentra en los valores intermedios. Si los niveles se encuentran entre 10 y 100 pg/ml, puede ser útil determinar la calcitonina después de la estimulación con pentagastrina o calcio, aunque algunos autores no han encontrado superioridad en su capacidad diagnóstica respecto a la calcitonina basal con los nuevos inmunoensayos [¹⁷]. La prueba de pentagastrina consiste en la inyección de 0,5 mg/kg de pentagastrina intravenosa en 3 minutos con determinación de calcitonina a los 3, 5 y 10 minutos de la inyección. La prueba de estimulación con calcio se realiza con la inyección intravenosa de 2 mg/kg de calcio en 1 minuto y la determinación de calcitonina a los 2, 5 y 10 minutos. Debido a la disponibilidad limitada de pentagastrina en los últimos años, cada vez se utiliza con mayor frecuencia la estimulación con calcio, habiéndose demostrado una buena correlación entre ambas pruebas [¹⁸]. Sin embargo, no están claros cuales son los puntos de corte que discriminan de forma consistente el CMT de otras condiciones, aunque generalmente en otras patologías o circunstancias distintas al CMT la calcitonina no aumenta después de las pruebas de estímulo, o lo hace mínimamente. Así, niveles de calcitonina estimulada por debajo de 100 pg/ml se asocian a un riesgo muy bajo de CMT y niveles por encima de 1000 pg/ml confirmarían con seguridad la presencia de CMT [⁵,⁹,¹⁵].

Por otro lado, algunos estudios han observado una elevada correlación entre procalcitonina y calcitonina en los pacientes con CMT. La procalcitonina presenta mayor estabilidad y menor variabilidad circadiana que la calcitonina y algunos autores proponen que pudiera ser un marcador tumoral complementario, tanto para el diagnóstico, como para el seguimiento de estos pacientes. Sin embargo, no está claro el punto de corte recomendado, aunque la mayoría coinciden en considerar 0,1 ng/ml. Además, hay que tener en cuenta que su utilidad en pacientes hospitalizados está limitada por la presencia de infecciones intercurrentes que pudieran elevarla [¹⁹-²²].

ECOGRAFÍA TIROIDEA

La prueba de imagen más útil para su diagnóstico es la ecografía tiroidea. El CMT esporádico suele ser único (multifocal en el 20 %) y dado que las células parafoliculares se encuentran en la parte superior de los lóbulos tiroideos, habitualmente se localiza en dicha región.

En general, las características ecográficas sospechosas de malignidad de los nódulos tiroideos incluyen hipoecogenicidad marcada, márgenes microlobulados, irregulares o espiculados, forma más alta que ancha, ausencia de halo, presencia de microcalcificaciones y vascularización intranodular. Sin embargo, probablemente por su mayor prevalencia, la mayor parte de los estudios que han analizado estas características se han centrado en el carcinoma papilar de tiroides (CPT). Se dispone de mucha menos información de las características ecográficas del CMT y además los datos en este sentido son discordantes.

La mayor parte de los autores coinciden en que el CMT comparte algunas características con el CPT como la hipoecogenicidad, la ausencia de halo y la presencia de calcificaciones y de adenopatías [²³-²⁷]. Sin embargo, algunos estudios que han comparado las características ecográficas de ambos tumores han encontrado que el CMT generalmente presenta un tamaño superior y mayor frecuencia de cambios quísticos, de márgenes bien definidos y de morfología ovalada, siendo por el contrario la forma más alta que ancha más típica del CPT [²⁴-³⁵]. Por tanto, parece que en la ecografía del CMT las características sospechosas de malignidad podrían ser menos frecuentes que en el CPT, y en ese caso un porcentaje no despreciable de casos se consideraría como ecográficamente no sospechoso [³⁴-³⁷].

Algunos estudios han encontrado diferencias en función del tamaño del nódulo, con mayor probabilidad de características sospechosas de malignidad cuando éste era inferior. De esta forma, se ha observado mayor frecuencia de márgenes espiculados y de forma más alta que ancha en el microCMT que en el CMT mayor de 1 cm [³⁵,³⁸,³⁹]. Por otro lado, algunos autores han demostrado mayor frecuencia de vascularización intranodular [²⁴,²⁸,³⁰,³³] y adenopatías [³⁰,³³] respecto al CPT, lo que podría evidenciar su mayor agresividad.

También se han descrito diferencias en el tipo de calcificaciones, y algunos estudios han detectado mayor frecuencia de macrocalcificaciones en el CMT y de microcalcificaciones en el CPT [²⁵,²⁷,³⁰,³¹,³⁴], pudiendo deberse a distintos mecanismos en la formación de estas. En el caso del CPT las calcificaciones corresponderían a cuerpos de psamomma y en el CMT a depósitos de calcio alrededor de la sustancia amiloide [²⁶,³⁰]. Sin embargo, otros autores no han detectado diferencias en este sentido [²³,²⁴,²⁶,²⁹].

Con la finalidad de estratificar el riesgo de malignidad de cada nódulo y orientar sobre la necesidad de realización de punción aspiración con aguja fina guiada por ecografía (EcoPAAF) se han propuesto distintos sistemas de clasificación basados en las características ecográficas, pero la mayor parte se han basado en el CPT. Algunos autores han tratado de valorar la concordancia con los patrones ecográficos propuestos por la ATA y el TIRADS (Thyroid Imaging Reporting and Data System) encontrando por lo general una adecuada repetibilidad y aplicabilidad en estos tumores [³³,⁴⁰,⁴¹]. En cuanto a la elastografía la mayoría de los CMT presentan un patrón de benignidad por lo que no parece una prueba útil en estos pacientes [⁴²].

También se ha observado relación entre las características ecográficas y la agresividad del CMT. Se ha descrito que la recurrencia es más frecuente en aquellos tumores de tamaño superior, con invasión capsular y presencia de metástasis ganglionares [³⁴,⁴³,⁴⁴]. Otro estudio reciente encontró mayor probabilidad de metástasis ganglionares en los CMT de mayor tamaño, forma irregular, márgenes espiculados y localización subcapsular, siendo un factor para considerar en la planificación quirúrgica, especialmente en la toma de decisión sobre la disección ganglionar profiláctica [⁴⁵].

El hecho de que las características ecográficas sospechosas suelan ser menos frecuentes en el CMT podría conducir a un retraso en el diagnóstico y en el tratamiento, por lo que es importante combinar varias técnicas diagnósticas en estos pacientes. En esta línea, un estudio reciente encontró mayor sensibilidad (94,8 %) en la combinación de ecodoppler tiroideo y los marcadores tumorales calcitonina y CEA, significativamente superior a cada prueba por separado [³¹]. La guía ATA en sus recomendaciones de 2015 del carcinoma diferenciado de tiroides recomienda realizar EcoPAAF únicamente a los nódulos mayores de 1 cm, aunque presenten elevada sospecha ecográfica de malignidad [⁵]. Sin embargo, en el caso del CMT un retraso diagnóstico disminuiría la posibilidad de alcanzar una curación bioquímica y podría empeorar claramente la evolución. Dado que de momento no se recomienda la medición rutinaria de calcitonina, el conocimiento de las características ecográficas del CMT puede ayudar a seleccionar aquellos casos en los que puede ser recomendable su determinación, especialmente en los nódulos no subsidiarios de punción [⁴⁰].

CITOLOGÍA

Otra prueba importante para el diagnóstico del CMT es el estudio citológico del nódulo mediante EcoPAAF, aunque su exactitud diagnóstica no es tan elevada como en el CPT debido entre otros motivos a la baja celularidad y a la variedad de morfologías que pueden presentarse en el CMT [⁵,¹⁵,³²,⁴⁶]. Generalmente se encuentra un patrón disperso de células poligonales o triangulares, con gránulos citoplásmicos azurófilos, núcleos excéntricos y presencia de amiloide, pero la gran variedad arquitectural puede confundir con otros tumores como la neoplasia folicular, el sarcoma o el plasmocitoma [³²,³⁵,⁴³].

Algunos autores han encontrado que la citología por PAAF podría diagnosticar correctamente a alrededor del 85 % de los pacientes con CMT [⁴⁷,⁴⁸], pero la mayoría reportan una exactitud inferior, entre el 45 y el 85 % [⁴⁹,⁵⁰]. Un estudio analizó la correlación entre los hallazgos ecográficos y la PAAF, con elevada tasa de falsos negativos en la citología, que aumentaba a menor tamaño del CMT [³⁵]. Algunos autores han demostrado mayor sensibilidad de la calcitonina plasmática respecto a la citología y defienden que su determinación puede detectar la presencia de CMT en casos donde la PAAF no es diagnóstica, permitiendo un diagnóstico más precoz [¹¹,¹³]. Un metaanálisis encontró una tasa de detección de la EcoPAAF de solo el 56 % aunque la inmunohistoquímica para calcitonina aumentaba su capacidad diagnóstica [⁵⁰,⁵¹]. Además, la detección de otros marcadores como cromogranina y CEA, así como la ausencia de tiroglobulina apoyarían el diagnóstico [⁵,⁵¹]. En los casos sugestivos o poco concluyentes también se recomienda analizar la calcitonina en el aspirado de la punción [¹,⁵,⁵²-⁵⁴]. Un estudio multicéntrico retrospectivo encontró mayor sensibilidad de la calcitonina en el aspirado que en la citología, proponiendo realizarla en los pacientes con elevación de calcitonina plasmática [⁵⁵]. Distintos autores han tratado de establecer el punto de corte con mayor sensibilidad y especificidad variando entre 7,4 y 67 pg/ml [⁵³,⁵⁵-⁵⁷].

ESTUDIO PREOPERATORIO

Cuando existe sospecha de CMT antes de la cirugía se recomienda realizar:

Estudio genético (protooncogen RET). Se ha encontrado mutación germinal en RET en 7-10 % de los casos aparentemente esporádicos. Si se detecta mutación germinal debe realizarse estudio genético a todos los familiares de primer grado. Existe una fuerte correlación genotipo-fenotipo que afecta a la edad de comienzo de la enfermedad y a la agresividad del tumor en algunas mutaciones germinales específicas [⁵,⁴⁶,⁵²].

Determinación de calcitonina y CEA. Como se ha comentado previamente, la calcitonina es el marcador fundamental para el diagnóstico. Su utilidad como factor pronóstico prequirúrgico es muy importante debido a su correlación con el tamaño tumoral y el estadio de la enfermedad. Sus concentraciones están directamente relacionadas con la masa de células C, de tal forma que aquellos con niveles más elevados presentan generalmente tumores más grandes y es menos probable que se normalicen tras la cirugía [¹,⁴,⁵,³¹,⁴⁶,⁵⁸-⁶¹]. Algunos autores también han encontrado correlación entre los niveles de calcitonina y las cadenas ganglionares afectadas. Así, se observó, que los pacientes con niveles de calcitonina precirugía inferiores a 20 pg/ml no mostraban afectación ganglionar, aquellos con niveles entre 20 y 50 pg/ml presentaban afectación del compartimento ipsilateral (central y lateral), entre 50 y 200 pg/ml del compartimento central contralateral, entre 200 y 500 pg/ml del contralateral lateral y por encima de 500 pg/ml del mediastino [⁵,⁶²]. El CEA es un marcador menos sensible y específico para el diagnóstico, aunque es muy útil en el seguimiento [⁶³]. Un estudio encontró que niveles superiores a 30 ng/ml se asociaban con metástasis ganglionares y superiores a 100 ng/ml a metástasis a distancia [⁶⁴,⁶⁵], pero en general presenta un bajo VPP ya que puede estar elevado en otras condiciones como neoplasias gastrointestinales o ginecológicas, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad pulmonar benigna, en fumadores o por la presencia de anticuerpos heterófilos [⁴,⁵,⁹,⁴⁶].

Determinación de calcio y metanefrinas o normetanefrinas plasmáticas o en orina de 24 horas, por su posible asociación en el MEN2. En estos pacientes se recomienda descartar la coexistencia de hiperparatiroidismo para una planificación adecuada de la cirugía, ya que si lo presenta se podría valorar la intervención del CMT y la paratiroidectomía en el mismo procedimiento quirúrgico. Por otro lado, si las metanefrinas o las normetanefrinas están elevadas se debe realizar prueba de imagen de las glándulas suprarrenales y si se detecta feocromocitoma, intervenirlo en primer lugar. Es muy importante excluir feocromocitoma e HPT en todos los casos, incluso en ausencia de historia familiar o clínica sugestiva [⁵,¹⁰,⁵²].

Pruebas de imagen para valorar la enfermedad regional y la posible afectación del tracto digestivo o respiratorio, siendo la ecografía cervical la prueba de elección. Sin embargo, hay que tener en cuenta que ésta presenta una sensibilidad limitada para adenopatías cervicales, con un porcentaje de falsos negativos del 14-32 % en el compartimento central y del 10-17 % en las cadenas laterocervicales [⁵,⁹,⁶⁶]. En pacientes con sospecha de enfermedad cervical extensa y/o signos o síntomas de afectación metastásica regional o a distancia y/o calcitonina superior a 400-500 pg/ml (ATA considera 500 pg/ml y BTA 400 pg/ml), se recomienda realizar un estudio de extensión previo a la cirugía con TAC cervicotorácico con contraste, TAC con contraste en 3 fases o RMN hepática, RMN axial y gammagrafía ósea. La realización de TAC con contraste también es importante para el estudio del mediastino y la valoración de posible invasión de estructuras vecinas, como tráquea o esófago. En principio no estaría indicada la realización de PET/TAC con 18F-DOPA ni 18F-FDG, aunque se podría considerar si la calcitonina está muy elevada y no se localiza en otras pruebas de imagen [⁵,¹⁰,³²,⁴⁶,⁵²,⁶⁴,⁶⁷].

CONCLUSIONES