INTRODUCCIÓN

El síndrome VEXAS (vacuolas, E1 enzyme, X-linked, autoinflamatory, somatic) es una entidad clínica de reciente descripción caracterizada por presentar manifestaciones cutáneas, autoinflamatorias y anomalías hematológicas [¹].

Este síndrome debuta en la edad adulta como consecuencia de mutaciones somáticas en el gen UBA1 en células progenitoras hematopoyéticas, y se localiza en el brazo corto del cromosoma X codificando la enzima activadora de ubiquitina E1, implicada en la degradación celular de proteínas [¹].

El síndrome VEXAS cursa con inflamación sistémica que da lugar a múltiples manifestaciones sobre todo dermatológicas y hematológicas. Como consecuencia puede simular diferentes entidades clínicas como el síndrome de Sweet, policondritis recidivante (PR) o artritis reumatoide [², ³, ⁴]. Dentro de las manifestaciones hematológicas son características la aparición de vacuolas citoplasmáticas en promielocitos, mielocitos, precursores eritroides y blastos de la médula ósea [¹].

La afectación de cabeza y cuello es frecuente en el síndrome VEXAS, sobre todo la condritis auricular y nasal. Sin embargo, otras manifestaciones de dicha área no están claramente establecidas [³-⁵]. Estos pacientes habitualmente eran diagnosticados de PR [¹].

Dado que las manifestaciones otorrinolaringológicas pueden constituir la primera forma de presentación de la enfermedad, nuestro objetivo es describir dichas manifestaciones en los pacientes con síndrome VEXAS para contribuir a un diagnóstico temprano de la enfermedad.

MATERIAL Y MÉTODO

Revisión sistemática de las manifestaciones otorrinolaringológicas de los casos publicados de síndrome VEXAS. La búsqueda concluyó el 31 de diciembre de 2022. La base de datos consultada para su realización fue PubMed. Para llevar a cabo la búsqueda se empleó el término Vexas Syndrome.

La presente revisión fue realizada siguiendo las directrices de las guías PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) con modificaciones adaptadas al tipo de estudio.

Los criterios de inclusión que fueron empleados para los casos seleccionados en esta revisión sistemática: artículos publicados desde 2020 (año de descripción del síndrome VEXAS) hasta 31 de diciembre de 2022, idioma español, francés o inglés y diagnóstico confirmado genéticamente del síndrome VEXAS.

Los criterios de exclusión fueron diagnóstico confirmado de otra enfermedad excluyendo el síndrome VEXAS, artículos de revisión sin inclusión de casos clínicos o sin descripción pormenorizada de los mismos.

Los datos fueron extraídos por el autor principal siendo revisados por un especialista en área de la otorrinolaringología, de acuerdo con los criterios previamente establecidos. Se analizaron todos los resúmenes y títulos de la investigación resultantes de la búsqueda inicial. Una vez realizado el screening inicial, se procedió a investigar el texto completo de los artículos seleccionados.

Una vez seleccionados los artículos incluidos en la presente revisión, se realizó un análisis de los casos clínicos para extraer los siguientes datos: sexo y edad del paciente, síntomas principales otorrinolaringológicos, si la afectación otorrinolaringológica fue el síntoma de debut de la enfermedad, histopatología (si esta fue realizada en el área de cabeza y cuello) y lugar de obtención de biopsia, y diagnósticos diferenciales considerados por los autores del artículo.

RESULTADOS

Tras la revisión sistemática de artículos publicados de síndrome VEXAS (Figura 1), en 81 se describían de forma pormenorizada la sintomatología de un total de 133 pacientes. Del total de casos descritos, 91 pacientes presentaban manifestaciones de cabeza y cuello, esto constituye un 68,4 % de los casos publicados de síndrome VEXAS con descripción individual de la sintomatología.

Figura 1. Resultados de la búsqueda bibliográfica sobre síndrome VEXAS. 

La edad de los pacientes con afectación otorrinolaringológica osciló entre 46 y 83 años con una mediana de 68. El 98,5 % de los casos descritos fueron varones. La manifestación de cabeza y cuello más frecuente fue la condritis: auricular (61,5 %), nasal (23 %) o no especificada (18,7%). Otras manifestaciones menos frecuentes fueron el edema periorbitario (18,7 %) y la condritis laringo-traqueal (12 %). Mucho menos frecuente fueron las adenopatías cervicales (7,7 %), las aftas orales (5,5%), la parotiditis (4,4%), la hipoacusia neurosensorial (HNS) (4,4%), la afectación de la articulación temporomandibular (3,3%), la sinusitis (3,3%) y las úlceras nasales (3,3%) con perforación septal en uno de los casos [⁵⁵].

Considerando los artículos incluidos en la revisión, incluyendo los casos sin afectación de cabeza y cuello, el 56,4 % del total de pacientes con síndrome VEXAS presentan condritis, ya sea auricular, nasal o laringotraqueal. Si solo consideramos a los pacientes que presentaron manifestaciones de cabeza y cuello, la condritis estuvo presente en el 82,4%.

En el 25,6 % de los casos descritos, las manifestaciones otorrinolaringológicas aparecieron dentro del cuadro de presentación de la enfermedad (sobre todo condritis auricular), pero siempre asociadas a otra sintomatología sistémica como lesiones cutáneas (síndrome de Sweet), manifestaciones hematológicas (síndrome mielodisplásico sobre todo), síndrome febril, afectación ocular (uveítis, episcleritis) u osteoarticular entre otras. Los datos de los artículos incluidos con manifestaciones de cabeza y cuello se resumen en la Tabla 1 (Anexo 1).

DISCUSIÓN

El síndrome VEXAS afecta fundamentalmente a varones mayores de 50 años. La mayoría de los casos descritos en esta revisión se produjeron en varones de entre 50 y 80 años, aunque hay algún caso descrito que debutó en la 4ª década [⁶, ⁷, ⁵⁴]. El hecho de que aparezca mayoritariamente en varones, se debe a que el gen UBA1 se encuentra en el cromosoma X y se postula que, en las mujeres, el alelo no mutado ejerce un efecto protector, ya que el gen UBA1, en condiciones normales, no está sometido al fenómeno de inactivación. Aun así, se han reportado 7 casos en mujeres [⁵, ⁴⁵, ⁴⁹, ⁴⁰]. La causa más frecuente por la que este síndrome puede aparecer en el sexo femenino es el mosaicismo del cromosoma X, fenómeno relacionado con la edad. Otras causas menos frecuentes son el síndrome de Turner, la disomía uniparental y la inactivación sesgada del cromosoma x [⁴⁴, ⁴⁵].

Los pacientes con síndrome VEXAS pueden debutar con sintomatología otorrinolaringológica (condritis auricular/nasal, adenopatías cervicales necróticas, hipoacusia neurosensorial, parotiditis, laringitis o aftas orales) con cierta frecuencia, como se observa en esta revisión, en la cuarta parte de los casos, habitualmente asociada a sintomatología sistémica, pudiendo ser clave (sobre todo la condritis) para la sospecha de síndrome VEXAS en cuadros abigarrados de difícil etiqueta inicial y evitar, como suele ser frecuente, que se retrase el diagnóstico de estos pacientes durante meses o incluso años.

Con cierta frecuencia algunos pacientes presentan durante años condritis recurrente (nasal, auricular o ambas) y son diagnosticados de una PR. La aparición posterior de otra sintomatología, sobre todo hematológica reorienta el diagnóstico posterior de dichos pacientes tras la descripción de la enfermedad y la posibilidad de confirmar la aparición de la misma mediante estudio genético.

En otras ocasiones, la condritis auricular y/o nasal aparece en pacientes que han sido previamente diagnosticados de una enfermedad hematológica (síndrome mielodisplásico principalmente), cutánea (síndrome de Sweet) o tienen antecedentes de vasculitis (vasculitis leucocitoclástica, arteritis de células gigantes, poliarteritis nodosa o poliangeítis microscópica) o con menos frecuencia de artritis reumatoide o enfermedad de Still de inicio en edad adulta. En estos casos, deberíamos plantearnos el síndrome VEXAS como diagnóstico diferencial, especialmente en pacientes cuyas manifestaciones reumatológicas han sido refractarias al tratamiento [¹⁸].

Así mismo, ante la aparición de condritis junto con otras manifestaciones sistémicas como fiebre, pérdida involuntaria de peso, artralgias, astenia, afectación cutánea (dermatosis neutrofílica como hallazgo más frecuente), vasculitis o alteraciones hematológicas, especialmente en un varón de edad avanzada, debe tenerse en cuenta el síndrome VEXAS como posible diagnóstico.

Tsuchida et al encontraron en un grupo de 14 pacientes previamente diagnosticados de PR, que 8 de ellos eran portadores de mutaciones en el gen UBA1, y, por tanto, fueron etiquetados posteriormente como pacientes con síndrome VEXAS [⁴⁹].

Por tanto, en los pacientes con condritis auricular y/o nasal recurrente sin una causa clara, debemos pensar no solo en una PR sino en un síndrome VEXAS, por lo que es necesario la realización de una interconsulta a reumatología o hematología, y valorar la realización de un estudio genético buscando mutaciones en el gen UBA1.

En las descripciones iniciales del síndrome VEXAS (22) se afirmaba que a diferencia de la PR en el síndrome VEXAS no había afectación laringotraqueal; sin embargo, aunque mucho menos frecuente que la afectación auricular y nasal (algo que también ocurre en la PR) el síndrome VEXAS puede afectar a la laringe y tráquea como se demuestra en el 12% de los casos con manifestaciones de cabeza y cuello publicados de esta revisión. Por tanto, la afectación laringotraqueal no puede ser utilizada como un criterio para descartar síndrome VEXAS y pensar en una PR.

La forma de afectación laríngea descrita en nuestra revisión va desde la aparición de un cuadro de laringitis [⁹, ²¹, ⁴⁸], la presencia de edema subglótico severo precisando el paciente ingreso en UCI [⁵³], hasta una necrosis de la epiglotis [⁵⁵]. En uno de los casos se describió disfonía en el debut sin poder precisar si se debía a la presencia de condritis laringotraqueal [¹⁶]. Otras formas de afectación laríngea no han sido descritas de forma pormenorizada.

En una serie de casos francesa de 95 pacientes se dividió a los mismos en dos cohortes, una de 55 pacientes con síndrome VEXAS y otra con 40 pacientes con PR. A partir de los datos obtenidos de esta serie, podemos establecer diferencias entre ambas entidades. Los pacientes con síndrome VEXAS eran mayoritariamente varones (96%), mientras que en la cohorte de pacientes con PR solo un 30 %. Entre las manifestaciones sistémicas que fueron más frecuentes en los pacientes con síndrome VEXAS que con PR, destacan la fiebre (60% vs 10%); la afectación ocular en (28% vs 15%); las lesiones cutáneas (82% vs 20%); los infiltrados pulmonares (46% vs 0%); y las alteraciones hematológicas, fundamentalmente en forma de síndrome mielodisplásico (75% vs 0%). Los hallazgos que fueron más frecuentes en la cohorte de pacientes con PR que en la cohorte de pacientes con síndrome VEXAS, fueron la costocondritis (25% vs 12%) y la condritis de las vías respiratorias grandes (45% vs 25%), aunque como se ha mencionado previamente, estas manifestaciones no nos permiten discriminar entre síndrome VEXAS y PR porque pueden aparecer en ambas entidades [⁶⁰]. Además, los pacientes con síndrome VEXAS y clínica de condritis presentan mayores tasas de mortalidad y peor respuesta al tratamiento que los pacientes con PR [⁶¹].

La presencia de edema periorbitario, en algunos casos severo, es un síntoma relativamente frecuente que se ha descrito en 17 de los casos aquí revisados [⁷, ⁸] y en algunas series ha representado un porcentaje significativo, oscilando entre un 8,6% y un 33% [⁶⁰, ⁶², ⁶⁴, ⁶⁵, ⁶⁶]. También, se han descrito algunos casos de angioedema facial [⁸, ⁵³].

Las adenopatías cervicales pueden constituir el primer síntoma de presentación de los pacientes con síndrome VEXAS o pueden aparecer en el curso de la enfermedad. En nuestra revisión, esta manifestación se describe en 7 pacientes [³, ⁶, ²⁵, ⁴⁴, ⁵¹, ⁵⁸]. Se han publicado varios casos (2 en la presente revisión) de pacientes inicialmente diagnosticados de la enfermedad de Kikuchi Fujimoto tras biopsia de una adenopatía cervical, que posteriormente se confirmó que tenían un síndrome VEXAS [³, ⁵⁸]. Por tanto, en pacientes con sospecha de enfermedad de Kikuchi-Fujimoto que desarrollan otros síntomas cutáneos, hematológicos o reumatológicos, se deben descartar mutaciones en el gen UBA1.

La presencia de aftas orales y genitales habitualmente nos hace sospechar un síndrome de Behçet o enfermedades autoinflamatorias como las relacionadas con NLRP3; sin embargo, en cinco de los pacientes con síndrome VEXAS descritos en la literatura, aparecieron aftas en el debut o en el curso de la enfermedad (dos de ellos tuvieron aftas orales y genitales, otro tuvo solo aftas orales y otros dos tuvieron aftas no especificadas) [⁶, ¹⁰, ²⁵, ³¹, ³⁶].

El síndrome VEXAS puede producir alteraciones en el sistema nervioso, en concreto, en otorrinolaringología puede manifestarse como HNS. Aunque en el grupo inicial de pacientes con síndrome VEXAS en el que se describió la enfermedad, Beck y cols. encontraron HNS en 10/16 pacientes (66%) (1), en estudios posteriores y en los resultados obtenidos en nuestra revisión, este síntoma es mucho menos frecuente apareciendo solo en 4 pacientes (4,4% de los pacientes con manifestaciones otorrinolaringológicas) [⁵, ²⁵, ⁴², ⁵⁴], en dos de ellos como debut [⁵, ⁴²] y en otros dos a lo largo del curso de la enfermedad [²⁵, ⁵⁴]. En cuanto a las series de casos revisadas, la HNS estuvo presente en el 16% de los pacientes descritos en la serie de Khitri y cols. [⁶⁰] y en el 29% de los pacientes descritos en la serie de Ferrada y cols. [⁶²]. También se han descrito casos de disfunción vestibular, manifestándose en el 8% de los pacientes de la serie de Khitri y cols. [⁶⁰] y en uno de los pacientes descritos por Tsuchida y cols. [⁴⁹].

La parotiditis es una manifestación poco habitual del síndrome VEXAS, que ha sido descrita en 4 casos de la literatura [¹⁵, ²¹, ⁵¹,], en uno de ellos, como debut junto con laringitis [³¹]. Esto es importante tenerlo en cuenta, porque la presencia de afectación glandular en forma de parotiditis, dacrioadenitis o inflamación de la glándula submandibular ha llevado en algunos casos al diagnóstico inicial de enfermedad relacionada con IgG4 (en 3 de los casos descritos en nuestra revisión) [⁸, ⁵¹].

Puesto que la artritis es una de las manifestaciones del síndrome VEXAS, puede verse afectada la articulación temporomandibular, presentándose en forma de dolor mandibular recurrente. No aparece con frecuencia, pero se ha identificado en 3 de los casos descritos en la literatura [⁸, ³², ⁵⁹].

La sinusitis no es una manifestación habitual en el síndrome VEXAS, sin embargo, aparece en 3 de los casos descritos en nuestra revisión, en dos de ellos como debut [⁵², ⁶³]. En algunos pacientes se han descrito manifestaciones de cabeza y cuello relacionadas con vasculitis, como la presencia de epistaxis y costras nasales [⁵¹] o la perforación septal y necrosis epiglótica [⁵⁵].

En la Tabla 2 se recogen las manifestaciones de síndrome VEXAS descritos en la literatura por orden de frecuencia.

Por otra parte, ha sido publicado un caso de un paciente que contrajo una infección por el virus SARS-CoV-2 8 meses antes de debutar con síndrome VEXAS y parece que podría predisponer a desarrollar este síndrome debido a que este virus puede alterar el gen UBA1, cuya mutación es imprescindible para el desarrollo de la enfermedad [⁴²].

En algunos pacientes se practicó una biopsia del área otorrinolaringológica, sobre todo del cartílago auricular, sin encontrarse hallazgos que contribuyesen al diagnóstico de la enfermedad. [²¹, ³¹, ³⁷, ⁴⁹, ⁵¹, ⁵², ⁵⁸].

El diagnóstico en todos los casos se realizó mediante un estudio genético a partir de una muestra de sangre o una biopsia de médula ósea.

Si analizamos los resultados de nuestra revisión y la comparamos con las series de casos previamente descritas que ponen su énfasis en manifestaciones no otorrinolaringológicas del síndrome VEXAS, podemos ver que coinciden en que la manifestación de cabeza y cuello más frecuente es la condritis, sobre todo la condritis auricular (61,5% en nuestra revisión vs 31,9-94% en otras series) [⁶⁰, ⁶⁴], que la condritis nasal (23% vs 15,5 - 47%) [⁶⁰, ⁶⁴, ⁶⁶], y en último lugar, la condritis laringo-traqueal (12% vs 2-25%) [⁶², ⁶⁴]. En nuestra revisión el edema peri orbitario ha constituido una manifestación relativamente frecuente (18,7%), mientras que en las series previamente descritas ha sido una manifestación variable en cuanto a su frecuencia (8,6-33%) [⁶⁴, ⁶⁵]. Respecto a las adenopatías cervicales, en nuestra revisión se describe en un 7,7% de los pacientes con manifestaciones otorrinolaringológicas, un porcentaje muy simular al encontrado en la serie de Georgin-laville y cols (6,9%) [⁶⁴]. Sin embargo, la HNS ha sido descrita en un 4,4 % de los pacientes con manifestaciones otorrinolaringológicas de nuestro estudio, mientras que en otras series ha llegado a estar presente en un 0-29% de los pacientes [⁶⁰, ⁶²].

Como limitaciones de nuestro estudio debemos reseñar que solamente se realizó una búsqueda bibliográfica en la base de datos PubMed. Por otra parte, al tratarse de una entidad clínica de reciente descripción se precisan estudios más extensos que se centren en las manifestaciones de cabeza y cuello, que puedan contribuir a delimitar de una manera más exacta las manifestaciones otorrinolaringológicas menos habituales de este síndrome.

CONCLUSIONES

El síndrome VEXAS es un proceso autoinflamatorio de reciente descripción que presenta con frecuencia manifestaciones del área otorrinolaringológica, que en ocasiones pueden constituir el síntoma o signo de debut de la enfermedad, y en otras pueden aparecer en el trascurso de la misma. Debemos sospechar el síndrome VEXAS, sobre todo, en pacientes varones de más de 50 años de edad, que presenten síntomas de cabeza y cuello (condritis auricular, nasal y/o laringotraqueal o edema periorbitario), generalmente acompañados de otras manifestaciones sistémicas; habitualmente hematológicas, dermatológicas, osteoarticulares y síndrome general (fiebre, astenia, pérdida involuntaria de peso).

Al tratarse de un cuadro de reciente descripción, cuando aparecen manifestaciones de cabeza y cuello, con frecuencia es confundido con una PR. El conocimiento por parte del otorrinolaringólogo de las manifestaciones de cabeza y cuello asociadas al síndrome VEXAS, puede contribuir a un diagnóstico y tratamiento temprano el mismo.