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Archivos Españoles de Urología (Ed. impresa)

versión impresa ISSN 0004-0614

Arch. Esp. Urol. vol.59 no.4  may. 2006

 

ECOGRAFÍA UROLÓGICA

 

Biopsia transrectal ecodirigida de próstata: aportación de una unidad urológica de diagnóstico ecográfico tras 10 años de experiencia

Transrectal ultrasound-guided prostatic biopsy: Contribution of an ultrasound diagnostic unit after ten years of experience

 

 

Rafael Rodríguez-Patron Rodríguez, Teodoro Mayayo Dehesa, Ricardo García González,
Fernando Arias Fúnez, Alberto Lennie Zuccarino y Enrique Sanz Mayayo.

Unidad de Ecografía Urológica. Madrid. España.

Dirección para correspondencia

 

 


RESUMEN

Objetivo: A pesar de que la Biopsia Transrectal Ecodirigida (BTE) prostática es el método fundamental de diagnostico del cáncer prostático (CP) no se ha establecido el numero ideal de muestras, de repeticiones o la rentabilidad que se le debe exigir. A través de la experiencia de 10 anos en BTE pretendemos revisar que puede aportarse a la realización de la prueba y a sus indicaciones.
Método: Se han recogido los datos de PSA, características ecográficas y anatomía patológica de 6000 pacientes a los que se realizo BTE sextante modificada desde 1994 a diciembre de 2002.Para estudiar el papel de la biopsia ampliada se realizo un grupo experimental de 222 pacientes en los que se intento la obtención de 10 muestras prostáticas mediante BTE. Para determinar la rentabilidad de la biopsia ampliada se estudiara la aportación de las muestras "extras" al rendimiento diagnostico del grupo experimental (BTE ampliada) y se empleara como grupo control (BTE sextante) y de comparación un conjunto mas amplio de 552 pacientes biopsiados en el ano 2002. Se estudio la comparabilidad del grupo experimental y control, respecto a las variables recogidas al inicio del estudio.
Resultado: La incidencia de CP en el grupo de 6000 pacientes en la primera biopsia es del 39,1% (2345/6000). Los pacientes con PSA entre 4 y 10 ng/ml presentan una incidencia mayor del 50% de canceres entre las próstatas de menos de 20 cc que disminuye hasta un 8,9% en la mayores de 50 cc. El porcentaje de CP entre los pacientes con PSA menor de 4ng/ml con tacto y ETR normales fue del 16,7%. La rentabilidad con Densidad de PSA menor de 0,11 ng/ml/c.c. fue inferior al 8%. El PSA L/T muestra una incidencia de CP del 13,7% con cifras superiores a 0,24. En las regresiones logísticas multivariantes únicamente el PSA L/T no resulto significativo. Entre los pacientes a los que se realizo BTE ampliada 60 (27,15%) presentaron CP. Tan solo el 2,25% del total de 221 pacientes se beneficiaron del mayor numero de muestras. No se han encontrado diferencias significativas en las cifras de CP entre los grupos de biopsia sextante y ampliada. En el análisis de regresión logística multivariante únicamente el PSA y el volumen han resultado significativos, careciendo de influencia en la detección de cáncer el numero de muestras, la DPSA y la edad.
Conclusiones: El modelo sextante con obtención de muestras de los cuernos laterales de la próstata sigue siendo la referencia de la BTE mientras que la BTE ampliada no es aplicable de inicio a todos los pacientes por el escaso incremento en la capacidad diagnostica. El PSA aislado no puede ser mas el referente único para indicar la BTE, siendo, en nuestra experiencia, el volumen un factor decisivo para el ajuste de los niveles de mayor riesgo.

Palabras clave: Biopsia prostática sextante. Biopsia prostática ampliada. Volumen prostático. Ecografía Urológica.


SUMMARY

Objectives: Although transrectal ultrasound- guided (TRUS) prostatic biopsy is the procedure of choice for the diagnosis of prostate cancer (PC), neither the ideal number of cores nor the number of repeated biopsies, nor the required diagnostic yield have been established. After our experience of ten years with TRUS biopsy we perform a review of the technique and its indications.
Methods: PSA, ultrasound features, and pathologic data of 6000 patients undergoing modified sextant TRUS biopsy between 1994 to December 2002 were collected. 222 patients undergoing ten-core TRUS biopsy were included in an experimental group to study the role of the extended biopsy. The contribution of the extra cores to the diagnostic yield in the experimental group was studied to determine the effectiveness of the extended biopsy, using as a control group 552 patients undergoing sextant TRUS biopsy during 2002. Both groups were comparable for the study variables at the start of the study.
Results: The incidence of PC in the first biopsy in the group of 6000 patients was 39.1% (2345/6000). Patients with PSA between 4 and 10 ng/ml have an incidence of PC greater than 50% among prostates smaller than 20 cc, diminishing down to 8.9% in those greater than 50 cc. The percentage of PC among patients with negative digital rectal examination (DRE), normal TRUS, and PSA below 4 ng/ml was 16.7%. The diagnostic yield for PSA density lower than 0.11 ng/ml/cc was lower than 8%. The free/total PSA ratio shows a 13.7% incidence of PC with values higher than 0.24. Multivariate logistic regression analysis showed that the only non-significant parameter was free/total PSA. Sixty (27.15%) patients of the extended TRUS biopsy group had PC. Only 2.25% of the 221 patients benefited from the augmented number of biopsies. There were no significant differences in the figures of prostate cancer between groups. Only PSA and volume where significant in the multivariate logistic regression analysis; number of samples, PSA density and age lacked of influence in the detection of PC.
Conclusions: The sextant biopsy model obtaining cores from the lateral horns of the prostate continues to be the reference for TRUS biopsy, and the extended biopsy is not applicable to all patients from the beginning do to the small increase in the diagnostic yield. Isolated PSA may not be the unique reference to indicate TRUS biopsy, being volume, in our experience, a definitive factor for the adjustment of high risk levels.

Key words: Sextant prostatic biopsy. Extended prostatic biopsy. Prostate volume. Urological ultrasound.


 

Introducción

La Biopsia Transrectal Ecodirigida de próstata (BTE) es el elemento básico para el diagnostico del cáncer prostático (CP). Su inclusión desde hace mas de dos décadas supone un bagaje incontestable. A partir de la introducción del PSA apareció una población de pacientes con sospecha de CP por sus cifras elevadas del marcador pero sin evidencia en el tacto rectal (TR) o la ETR, lo que hacia necesaria la sistematización de la biopsia en aras de optimizar sus resultados. Hodge y cols (1) fueron los primeros en proponer la realización de estas biopsias de forma reglada, obteniendo tres muestras de cada lóbulo prostático a mitad de camino entre el margen externo de la glándula y la línea media, formando un ángulo aproximado de 45o. Este modelo ha constituido la base de la biopsia para muchos grupos en el mundo y aunque se han propuesto modificaciones posteriores siempre ha constituido la referencia obligada para comparar resultados. La efectividad obteniendo 6 muestras es elevada aunque a pesar de ello la sensibilidad de la BTE se sitúa en torno al 70-80% (2,3). Esto ha hecho que en los últimos anos se plantee la necesidad de obtener mayor numero de muestras para paliar la falta de sensibilidad. A pesar de ello no queda claro cual es el numero ideal de cilindros para alcanzar el equilibrio entre efectividad, tolerancia, efectos adversos y evitar el diagnostico de un numero excesivo de los llamados tumores "poco significativos". Tampoco se ha establecido de forma definitiva cuantas biopsias se pueden llegar a hacer para tener una seguridad suficiente de que no pasamos por alto un tumor, o la necesidad o no de anestesia para la realizacion del procedimiento.

Desde el inicio en nuestra Unidad de la realización de BTE se opto por la obtención sextante, modificando la técnica de Hodge y cols (1) hacia los aspectos mas laterales de la zona periférica de forma que el cilindro obtenido procediera puramente de esta sin incluir en la medida de lo posible zona transicional que inevitablemente aparece en los cilindros obtenidos según la BTE clásica. A continuación pretendemos repasar la experiencia de estos anos y que aportación podemos realizar a la realización de la BTE y a sus indicaciones.

 

Material y método

Se han recogido los datos de PSA, características ecográficas y anatomía patológica de 6000 pacientes a los que se realizo BTE sextante modificada desde 1994 a diciembre de 2002. De los 6000 pacientes 674 han sido biopsiados 2 veces, 128 tres veces, 43 cuatro veces, 13 en cinco ocasiones, 2 en seis y 1 a un paciente se le practicaron 7 biopsias. En conjunto suman 7127 biopsias.

Para estudiar el papel de la biopsia ampliada se realizo un grupo experimental de 222 pacientes en los que se intento la obtención de 10 muestras prostáticas mediante BTE. Después de realizar las primeras 50 se añadió anestesia local al procedimiento al observar la mala tolerancia al procedimiento sin ella. Los pacientes de este grupo debían ser menores de 75 anos, tener TR y ETR normales, ser primeras biopsias y no tener patología que incrementase el riesgo de la BTE o sus complicaciones. A los pacientes se les entrego un cuestionario de tolerancia y se recogieron telefónicamente las complicaciones posteriores.

De las 10 muestras, 6 se obtuvieron mediante BTE sextante modificada según nuestra técnica habitual (4). Para completar las diez previstas se añadieron 2 muestras "extras" de la región apical-dorsal de la zona periférica de cada lado que se enviaron en los primeros 50 pacientes en un único envase y en los restantes en un bote para cada lóbulo prostático. La zona de obtención de estas muestras "extras" se decidió tomando en cuenta el estudio de Mazaal y cols (5) en el que se determino la localización de los tumores que no habían sido diagnosticados en una primera biopsia sextante y que observo una concentración de los mismos en la región apical y posterior de la zona periférica.

Las exploraciones se han realizado con ecógrafos de la linea Sonoline de Siemens Medical Systems, Inc. Ultrasound Group, Issaquah, WA. Para la obtención de muestras se utilizan agujas 18Gauge tipo Tru-Cut modificadas para ser disparadas mediante el dispositivo Biopty-BardR (Bard urological Inc., Atlanta, Georgia), que obtienen cilindros de tejido de 1,5-2cm de longitud con un diámetro de aproximadamente 1mm.

La preparación previa incluyo la aplicación de un enema comercial, ciprofloxacino o levofloxacino y metamizol magnésico dos horas antes de la prueba.

Para determinar la rentabilidad de la biopsia ampliada se estudiara la aportacion de las muestras "extras" al rendimiento diagnostico del grupo experimental (BTE ampliada) y se empleara como grupo control (BTE sextante) y de comparación un conjunto mas amplio de 552 pacientes biopsiados en el ano 2002 seleccionados entre los 6000 recogidos de BTE sextante modificada entre 1994 y 2002, tomando aquellos con criterios similares (ausencia de sospecha por TR o ETR, primera biopsia). Se estudio la comparabilidad del grupo experimental y control, respecto a las variables recogidas al inicio del estudio. Para ello se utilizaran test estadísticos de comparación de medias (t de Student) y de porcentajes (chi cuadrado, test de Fisher), y en algún caso de ausencia de normalizada, pruebas no paramétricas.

El análisis bivariante y multivariante se realiza por ajuste a protocolo. Se comparo el porcentaje de detección en cada grupo y en el grupo de 10 cilindros se utilizo el test de la Chi cuadrado de McNemar para estudiar si había diferencias en el porcentaje de detección con las muestras adicionales de este grupo. Se calcularon intervalos de confianza al 95% respecto a los variables del estudio en cada grupo. Para algunas variables cuantitativas continuas, se realizo análisis de la varianza para estudiar la relación de estas variables según grupos y según otras variables predictoras relacionadas.

El análisis se ha realizado con el paquete estadístico SPSS 11.0 y los análisis multivariantes con SAS software release 8.2. Los datos fueron introducidos en una base de datos SPSS.

 

Resultados

BIOPSIA SEXTANTE

La incidencia de CP en el grupo de 6000 pacientes en la primera biopsia es del 39,1% (2345/6000). En las sucesivas biopsias el porcentaje de CP diagnosticados va disminuyendo no apareciendo tumores entre los pacientes con sexta o séptima biopsia (Tabla I). La incidencia conjunta de CP en la población biopsiada fue del 42,6% (2554/6000). Las biopsias sucesivas incrementan el diagnostico de CP en un 8,2% entre los pacientes con cáncer y un 3,5% sobre el total de pacientes biopsiados. El porcentaje de pacientes con un tumor moderadamente o bien diferenciado (Gleason igual o menor a 6) se incrementa en las sucesivas biopsias desde el 41,8% en la primera hasta un 70% en la tercera.

En la primera BTE cuando el tacto fue sospechoso la biopsia encontró un 82,6% de CP. La existencia de nódulos hipoecoicos o próstata heterogénea se asocio a un 78,2 y 82,9% de tumores respectivamente. Tanto en el caso de la ecografía como el TR la asociación con la patología resulto significativa mediante el test de Cochran-Mantel-Haenzel con p<0, 0001.

Se han establecido rangos de volumen prostático para estudiar la incidencia de cancer en ellos. Estos rangos son los siguientes: próstatas menores de 20 cc, de 20 a 30 cc, de 30 a 40 cc, de 40 a 50 cc y mayores de 50 cc la tabla 2 recoge la incidencia de la anatomía patológica en los distintos grupos de volumen en la primera biopsia, en total y en aquellos pacientes con PSA entre 4 y 10 ng/ml, y en segunda biopsia. Se observa una alta incidencia de CP en las próstatas pequeñas que alcanza el 67,2% en las de tamaño normal (menores de 20 cc) que disminuye a medida que aumenta el volumen encontrando únicamente un 19,7% en aquellas mayores de 50 cc (p<0,0001). En los pacientes con PSA entre 4 y 10 ng/ml se aprecia similar relación con una incidencia mayor del 50% de canceres entre las próstatas de menos de 20 cc que disminuye con el incremento de volumen hasta resultar de un 8,9% en la mayores de 50 cc y 10,4% en las mayores de 40 cc. En la segunda biopsia, los resultados son muy similares a los de pacientes con PSA entre 4 y 10 ng/ml en la primera biopsia (Tabla II).

Se han establecido rangos de PSA para estudiar la incidencia de CP en ellos (Tabla III). El porcentaje entre los pacientes con PSA menor de 4ng/ml (n=224) fue del 30,4% aunque considerando los 108 pacientes con tacto y ETR normales la incidencia fue del 16,7% (18 pacientes). La mediana de volumen en ellos se situó en 24,2 c.c. siendo el 95% de ellas menores de 40 c.c.

Para el total de primeras biopsias (Tabla IV) los rangos establecidos de DPSA muestran una rentabilidad por debajo del 8% con densidades menores de 0,11 ng/ml/c.c. y alrededor del 10% si se estableciera el limite en 0,14. Datos similares se obtuvieron entre pacientes con PSA intermedio. El PSA L/T es menos discriminativo con los rangos obtenidos encontrando una incidencia de CP del 13,7% con cifras superiores a 0,24 que es el grupo superior (Tabla IV). En pacientes con PSA entre 4 y 10 ng/ml este mismo grupo presenta una incidencia de 12,9%.

En las regresiones logísticas multivariantes que incluyen PSA, DPSA, volumen fraccionados en categorías, el TR y la presencia de una ecografía sospechosa (nódulos hipoecoicos o próstata heterogénea) todos los factores resultaron significativos (Tabla V). La combinación de pruebas consigue un área bajo la curva ROC de 0,84. El PSA L/T no resulto significativo en un estudio de regresión aparte con los pacientes en los que se disponía de este dato y que incorporaba además las mismas categorías de DPSA y volumen, TR y ecografía. El PSA L/T. 

 

BIOPSIA AMPLIADA

Entre los pacientes a los que se realizo BTE ampliada 146(66,06%) mostraban HBP, 60 (27,15%) CP, 5 (2,26%) PIN y 10 (4,52%) AGF. En un paciente no se obtuvieron muestras al no tolerar el paso del transductor. Los datos de edad, PSA, DPSA, PSA L/T y volumen se muestran en la Tabla VI.

Tan sólo 5 de los 60 pacientes con cáncer (8,33%) fueron diagnosticados en base a los cilindros extras de modo que solo el 2,25% del total de 221 pacientes (5/221) se beneficiaron del mayor numero de muestras. El test de McNemar señala que las muestras laterales detectan CP con mayor frecuencia que las muestras extras (p<0,001). Al igual que en el grupo total de biopsia sextante se ha calculado la incidencia de CP en función de los mismos rangos de volumen empleados anteriormente, encontrando una distribución similar con un 69,2% en las próstatas menores o iguales a 20c.c, que disminuye a medida que aumenta el tamaño hasta una incidencia del 11,6% en glándulas mayores de 50 c.c.(p<0,0001 en el test de tendencia de Cochran-Armitage).

COMPARACIÓN BIOPSIA AMPLIADA VS SEXTANTE

La Tabla VII muestra los descriptivos de ambos grupos para el PSA y volumen.

El grupo de BTE sextante mostraba una incidencia de CP del 24,5% (135/552).

El grupo de BTE ampliada presenta un 27,15% de CP y un 24,9% sin contar con la aportación de las muestras extras. No se han encontrado diferencias significativas en las cifras de CP incluidas las muestras extras.

En el análisis de regresión logística multivariante únicamente el PSA y el volumen han resultado significativos, careciendo de influencia en la detección de cáncer el numero de muestras y la DPSA (Tabla VIII).

La edad tampoco ha mostrado relación significativa con la probabilidad de CP, considerado únicamente en el grupo de biopsia ampliada dado que el de comparación no se disponía de este dato de forma regular.

 

Discusión

Desde el inicio de la comunicación de los resultados de nuestro grupo se ha constatado una reducción de la incidencia de CP en la BTE con el tiempo, desde un 45% (6,7) a un 40% (4) y el 39% actual que continua siendo una cifra muy elevada para la BTE sextante, si bien la toma de muestras de los cuernos laterales prostáticos presenta una rentabilidad mayor que la BTE clásica descrita por Hodge y cols (1). Esto hace posiblemente que frente a las series americanas que toman como base este modelo la incidencia de esta serie se aproxime mas a la de trabajos de biopsia ampliada (8-15), en los que únicamente Presti y cols presentan cifras escasamente superiores al 40% (8,15).

Aunque algunos autores no tienen en consideración el aspecto ecográfico o no han encontrado relación entre este y la presencia de CP (16-18) la especificidad del TR y de la ETR continua siendo muy elevada, por lo que a pesar de que la incidencia de anomalías en estas exploraciones puede haberse reducido con el tiempo no debe olvidarse su importancia a la hora de planificar la BTE.

Es llamativo el descenso de biopsias positivas a medida que se incrementa el volumen llegando a ser inferior al 9% en próstatas mayores de 50 cc con PSA entre 4 y 10 ng/ml. La primera justificación a esto seria pensar que el numero de muestras es insuficiente en próstatas de mayor tamaño. Aunque igual de inmediato es pensar que, como se sabe desde hace tiempo, a mayor adenoma prostático mayores cifras de PSA. Al igual que Remzi y cols (19) y Djavan y cols (20) se encuentra un mayor volumen de las glándulas con tumor que se diagnosticaron en la segunda biopsia frente a las que se diagnosticaron en la primera, si bien la mediana no supera en biopsias sucesivas los 35cc lo que parece indicar que en próstatas de mayor tamaño continua sin diagnosticarse tumor a pesar de la repetición de biopsias con el incremento de muestras consiguiente. En pacientes con PSA entre 4 y 10 ng/ml en la segunda BTE el 70% de CP tuvieron un volumen inferior a 40cc. Otros autores han referido una relación similar entre volumen y frecuencia de CP (21-23). Esto concuerda con los datos encontrados respecto a la DPSA como parece lógico puesto que se trata de un parámetro directamente ligado al volumen prostático. Así se encontró menos de un 8% de CP en la primera biopsia cuando la DPSA fue inferior al 0,11ng/ml/cc y alrededor del 10% con un limite de 0,14. Apoyando los datos encontrados respecto al volumen la relación entre este y la frecuencia de CP es similar en pacientes con biopsia ampliada a 10 cilindros donde por encima de 50 cc solo el 11,6% presentaban tumor independientemente de las cifras de PSA. Además considerando los pacientes que se diagnosticaron en base a las muestras extras, solo uno de ellos presentaba un volumen superior a 35cc lo que no apoya la idea de que este tipo de biopsia sea mas rentable en próstatas de mayor volumen.

Todos los datos anteriores nos hacen pensar que la menor incidencia de CP en próstatas de mayor volumen no se debe al menor numero de muestras sino a la menor incidencia para unas cifras dadas de PSA y que la elevación de este es principalmente debido al componente de HPB, al igual que es la HPB la que condiciona el aumento de la glándula permaneciendo la zona periférica, asiento fundamental del cáncer, con un volumen similar. Esto no significa que no vayan a aparecer tumores en próstatas de mayor volumen pero en ausencia de alteraciones en el TR o en la ETR y con PSA intermedio la incidencia será baja y previsiblemente puedan ser de características mas favorables aunque este punto no podamos confirmarlo en ausencia de datos de prostatectomías radicales, aunque Catalona y cols (24) refieren que en pacientes diagnosticados de CP con DPSA menor de 0,15 ng/ml/c.c. la probabilidad de presentar un tumor de características favorables en la pieza de prostatectomía (tumor organoconfinado, Gleason menor de 7 y menos del 10% de afectación) es del 75% frente a solo un tercio cuando este índice es mayor de 0,15. Stamey en el comentario editorial a un articulo de Eskew y cols (16) dice que, en determinado sentido, el volumen podría considerarse como un marcador tumoral similar al PSA puesto que cuanto mayor es una próstata mayor es la probabilidad de curación con prostatectomía radical.

Nos ha resultado llamativo que en los análisis multivariantes todos los factores estudiados hayan sido significativos a excepción de la relación PSA L/T que si lo fue en el análisis univariante.

Parece lógico que a mayor numero de muestras mayor sea el diagnostico de CP pero la incidencia no fue significativamente diferente entre los grupos comparados de BTE sextante y ampliada aunque fue mayor en estos últimos. Solo el 2,25% del total de pacientes se beneficiaron del mayor numero de muestras. En el análisis multivariante ni el numero de muestras ni la edad se relacionaron con el diagnostico de CP.

En pacientes con TR normal la frecuencia de tumor registrada por otros autores en BTE ampliada oscila entre el 28 y el 34,8% (8,11-14,16). Las cifras encontradas en esta serie del 27,2 % son algo inferiores aunque no es posible conocer cuantos de los pacientes referidos presentaban una ecografía sospechosa lo que sin duda incrementaría el porcentaje de biopsias positivas.

Este incremento diagnostico fue a expensas de un aumento de los efectos secundarios sobre todo de rectorragia que se situaba en torno al 4% y la necesidad del empleo de anestesia local debido a la peor tolerancia frente a la BTE sextante (25).

Thompson y cols (26) encuentran un 15,2% de CP en pacientes con PSA inferior a 4 ng/ml comparable al 16,7% de esta serie en pacientes con ETR y TR normales. Cuando fue menor de 0,5 ng/ml la incidencia era del 6,6%, 10,1% con PSA entre 0,6 y 1 ng/ml, 17% con PSA entre 1,1 y 2 ng/ml, 23,9% con PSA entre 2,1 y 3 ng/ml y 26,9% con PSA entre 3,1 y 4 ng/ml. La mayoría de estos pacientes fueron sometidos a BTE sextante. Si comparamos estas cifras con lo encontrado en este trabajo observamos similar rentabilidad en la biopsia entre pacientes con volumen superior a 50cc y PSA entre 4 y 10 ng/ml o DPSA inferior a 0,14 ng/ml/cc que en aquellos con PSA inferior a 1 ng/ml del trabajo de Thompson y cols. Si pensamos que estos datos son extrapolables a nuestro medio quedan dos posturas posibles ante la indicación de la BTE: se abandona la realización del PSA y se biopsia a todo varon mayor de 50 anos que quiera saber si puede tener un CP o se acota un grupo de mayor riesgo asumiendo que en el proceso se dejaran de diagnosticar algunos canceres. Esta posición parece hoy por hoy mas razonable hasta la existencia de mayor evidencia sobre la utilidad del diagnostico precoz en el CP y conllevaría según los datos obtenidos a recortar las indicaciones en pacientes con próstatas de mayor volumen, PSA intermedio y ausencia de anomalías en el TR o la ETR, y a incrementarlas en pacientes con PSA inferior a 4ng/ml y glándulas de tamaño menor.

 

Conclusiones

Tras 10 años de experiencia y con los datos recogidos pensamos que una buena ETR continua siendo un aspecto fundamental en la BTE incrementando su rentabilidad. El modelo sextante con obtención de muestras de los cuernos laterales de la próstata sigue siendo la referencia de la BTE mientras que la BTE ampliada no es aplicable de inicio a todos los pacientes por el escaso incremento en la capacidad diagnostica. El PSA aislado no puede ser mas el referente único para indicar la BTE, siendo, en nuestra experiencia, el volumen un factor decisivo para el ajuste de los niveles de mayor riesgo.

 

Bibliografía y lecturas recomendadas (*lectura de interes y ** lectura fundamental)

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Dirección para correspondencia
Rafael Rodríguez-Patrón Rodríguez
Ctra. de Humera, 55 F
Pozuelo de Alarcón Madrid. (España)
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