CARTAS AL DIRECTOR

Insuficiencia hepática secundaria a hepatitis por amoxicilina-ácido

clavulánico. Tratamiento con corticoides

Sr. Director: 

Desde su comercialización en 1984, la asociación de amoxicilina (AM), una penicilina semisintética y ácido clavulánico (CL), un inhibidor de las betalactamasas, es uno de los antimicrobianos de uso mas frecuente dado su amplio espectro de cobertura y su buena tolerancia. Son numerosos los casos descritos en la literatura que hacen referencia a la hepatotoxicidad de esta asociación (1-3), aunque existen pocas referencias de casos que hayan evolucionado hacia insuficiencia hepática (4). 

Presentamos un caso con cifras excepcionalmente altas de bilirrubina total y directa que evolucionó a insuficiencia hepática y que mejoró después de ser tratado con esteroides. 

Varón de 80 años de edad, con antecedente de Enfermedad de Alzheimer que ingresa por presentar desde hacía 4-5 días molestias abdominales, ictericia, orina colúrica y heces acólicas. En el interrogatorio inicial, el paciente negó haber tomado fármacos o substancias hepatotóxicas, aunque días después, recordó haber seguido un tratamiento de su odontólogo con AM-CL (500/125 mg cada 8 horas) durante 7 días, habiendo tomado la última dosis, aproximadamente 4 semanas antes del inicio del cuadro. En la exploración, únicamente señalar, dolor ligero en hipocondrio derecho e ictericia de piel y mucosas . En las exploraciones com-plementarias: RX de tórax y abdomen normal. Ecografía abdominal dentro de la normalidad. Hemograma, estudio de coagulación y proteinograma normales. Bilirrubina total 9,9 mg/dl, directa 9 mg/dl, GOT 59 U/l, GPT 81 U/l, GGT 223 U/l, fosfatasa alcalina (FA) 306 U/l, proteínas totales 6,9 gr./dl. albúmina 3,8 gr./dl, resto de bioquímica sin alteraciones. Al cuarto día del ingreso la bilirrubina era de 16,5 mg/dl, la F.A. 337 U/l y la GGT 157 U/l. Dos semanas mas tarde la bilirrubina llegó a 34,5 mg/dl. Durante este tiempo, se realiza TAC abdominal que resultó normal, biopsia hepática que mostró estructura lobulillar conservada con llamativa dilatación de canalículos biliares y presencia de trombos marrón amarillento, observándose en los espacios porta un mínimo infiltrado inflamatorio, constituido por linfocitos y células polimorfonucleares, todo ello compatible con colestasis canalicular de predominio centrolobulillar. Fueron negativos los anticuerpos antimitocondriales, antimúsculo liso y antinucleares así como la serología para hepatitis A, B y C. Las inmunoglobulinas eran normales. Una semana después (4 en total desde la aparición de síntomas), el paciente presentó disminución del estado de conciencia por encefalopatía grado I-II, en la analítica sanguinea, descenso de las proteínas totales (5,3 gr/l) y de la albúmina (2,3 gr/l) así como alteraciones en la coagulación (actividad de protrombina 58%, Tº de protrombina 18 segundos). En vista de la mala evolución clínica y analítica del paciente, se decide comenzar tratamiento con prednisona, a dosis de 1 mg por kg. de peso y día. Cinco días después, el paciente presentaba buen nivel de conciencia. Analíticamente, había descendido la bilirrubina total hasta 17 mg/dl, la FA a 28 U/l, la GGT a 82 U/l y aumentado las proteínas totales hasta 6 gr./l, la albúmina a 3,3 gr/l y la actividad de protrombina al 74%, siendo el Tº de protrombina de 15 segundos. En los días sucesivos la bilirrubina fue bajando paulatinamente, hasta normalizarse 3 meses después del inicio del cuadro.

En 1988, 4 años después de comercializarse la combinación AM-CL, se publicó el primer caso de hepatitis tóxica secundaria a tratamiento con esta asociación (5). Aunque son numerosos los casos descritos de hepatotoxicidad inducida por AM-CL, su mecanismo de acción no está plenamente establecido, aunque la aparición de rash cutáneo, fiebre y eosinofília, apoyarían la hipótesis de estar mediada por una reacción inmunoalérgica (6). 

El caso que presentamos, reúne características de hepatitis tóxica secundaria a amoxicilina-clavulánico (8) como : exclusión de patología obstructiva biliar e ingesta de substancias hepatotóxicas, serologías para hepatitis negativas, periodo de latencia hasta la aparición de los síntomas entre 2 y 45 días (2,7), histología de colestasis centrolobulillar (7) y predominio analítico del patrón colostásico (bilirrubina directa, GGT y FA) sobre el citolítico (GOT y GPT) (2, 6). Nuestro paciente, en lugar de evolucionar hacia la mejoría espontánea del cuadro clínico y normalización de la bioquímica entre las 4 y 16 semanas (2,6), sufrió un empeoramiento que desembocó en insuficiencia hepática. Aunque hay pocos casos descritos de esta evolución (4), el tratamiento con corticoides podría estar justificado, aceptando la probable etiología inmunoalérgica (6), en aquellos pacientes que además de la hepatotoxicidad, presenten insuficiencia hepática, rash u otros síntomas no usuales (4).

J. Ferrando Vela. P. Sanz Moncasi *, G. Sevilla Redondo**, P. Figueras Villalba. I. Martín Algora

Servicio de Medicina Interna, *Anatomía Patológica y **Radiología. Hospital Royo Villanova. Zaragoza

1. Garcia La, Stricker BH; Zimmerman HJ. Risk of acute liver injury associated with the combination of amoxicillin and clavulanic acid. Arch Intern Med 1996; 24, 156: 1327-32 

2. Larrey D, Vial T, Micaleff A, Barbany G, Morichau-Beuchant M, Michel H, Benhamou J. Hepatitis associated with amoxycillin-clavulanic acid combination report of 15 cases. Gut 1992; 33: 368-371.

3. Nathani MG, Mutchnik MD, FACG DJ. Tynes. An unusual case of amoxycillin-clavulanic acid-related hepatotoxycity. Am J Gastroenterol 1998; 93: 1363-65.

4. Limauro DL, Chan-Tompkins NH, Carter RW, Brodmerkel GJ Jr, Agrawal RM. Amoxicillin-Clavulanic Associated hepatic failure with progression to Stevens Johnson Syndrome. Ann Pharmacother 1999; 33: 560-64

5. Van den Broek JWG, Buennemeyer BLM, Stricker BHCh. Cholestatische hepatitis door de combinatie amoxicilline en clavulaanzuur(Augmentin). Ned Tijdschr Geneeskd 1998; 132: 1495-97.

6. Reddy KR. Schiff ER. Hepatotoxicity of antimicrobial, antifungal and antiparasitic agents. Gastroenterologl Clin North Am 1995; 24: 923-36. 

7. Reddy KR, Brillant P, Schiff ER.Amoxycillin- clavulanate potassium associated cholestasis. Gastroenterol 1989; 96: 1135-41. 

8. Appendix 5 International Consensus Meeting on definitions of druginduced liver disorders (Paris, 12-13 June1989) Melntyre N, Benhamou JP. Oxford textbook of clinical hepatology, vol 2 . Nueva York: Oxford University Press 1991; pp 1527-29.