CARTAS AL DIRECTOR

 

Alteraciones ungueales y lesiones cutáneas en pliegues

Nail abnormalities and cutaneous lesions

 

 

J. M. Fernández-Recio¹, A. J. Chaves Álvarez², I. M. Rodríguez-Nevado², D. de Argila Fernández-Durán², V. Luna López³

¹Servicio de Medicina Interna. Complejo Hospitalario Llerena-Zafra. ²Unidad de Dermatología.
³Servicio de Endocrinología. Hospital Infanta Cristina. Complejo Hospitalario Universitario. Badajoz

 

Sr. Director:

El síndrome poliglandular autoinmune tipo 1 se define por la presencia de al menos 2 de los 3 criterios mayores que son: candidiasis mucocutánea crónica, hipoparatiroidismo e insuficiencia adrenal autoinmune.

Se trata de una mujer de 31 años, con historia crónica de hipoparatiroidismo primario, hipotiroidismo e insuficiencia adrenal (enfermedad de Addison). Recibía tratamiento oral con: hidrocortisona, calcitriol, calcio, tiroxina, omeprazol, venlafaxina y alprazolam. Una hermana había fallecido a los 27 años por cuadro endocrinológico no filiado. Refería además, lesiones en la mucosa oral, grandes pliegues y alteraciones ungueales progresivas desde la infancia, que no llegaban a remitir. En la exploración física se apreciaba eritema y depapilación lingual junto con queilitis angular, placas eritemato-escamosas con lesiones satélites en los pliegues axilares, inguinales, interdigitales y en los pies, junto con distrofia en las 20 uñas (Fig. 1). Se efectuaron cultivos seriados de la mucosa oral, los pliegues y las uñas, aislándose en todos ellos Candida albicans. Con los datos clínicos (endocrinológicos y mucocutáneos) se estableció el diagnóstico de APECED, pese a que no realizamos estudio genómico. Instauramos tratamiento con fluconazol oral (100 mg/24 horas) remitiendo las lesiones cutáneo-mucosas y se obtuvo normalización parcial de las uñas a los 2 meses de tratamiento. Hemos optado por realizar terapia de mantenimiento con fluconazol a dosis de 100 mg semanales, sin recurrencia de las lesiones tras 1 año de seguimiento.

Poliendocrinopatía autoinmune, candidiasis y distrofia ectodérmica (APECED), también conocida como síndrome poliglandular autoinmune tipo 1 (OMIM 240300) (1) es una rara entidad autosómica recesiva, con mayor prevalencia en determinadas poblaciones, estimándose una incidencia anual de 1/9000 en judíos iraníes, 1/14.400 en Cerdeña, 1/25.000 en Finlandia, 1/80.000 en Noruega y 1/10.000.000 en Japón (1). Origina enfermedades autoinmunes severas y se debe a múltiples mutaciones en el gen AIRE1 (regulador autoinmune), localizado en el cromosoma 21q22,3 (3) que es el que codifica un factor de transcripción. Hasta la fecha, se han identificado unas 45 mutaciones diferentes en varios países (1). Estas mutaciones en el gen AIRE, condicionarían alteraciones en la proteína sintetizada, induciendo un mRNA sinsentido. La proteína codificada por el gen AIRE juega un papel muy importante en la regulación de la transcripción y en el proceso tímico de inducción y de mantenimiento de la autotolerancia. Si existe pérdida en la autotolerancia frente a antígenos órgano-específicos, se desarrollarían autoanticuerpos frente a distintos órganos, produciéndose infiltración linfocítica en los mismos. Se implica pérdida en la homeostasis del sistema inmune, que se refleja más en la potencial pérdida de la tolerancia específica, más que de la central (4).

Estudios realizados por Perniola y cols. (5) encuentran en pacientes con APECED diversos tipos de autoanticuerpos circulantes: ANA, Ac. Anti-SSA/Ro, Ac. Anti-SSB/La, poniendo en evidencia que existe gran anomalía en el sistema inmune (estos pacientes sufren con mayor frecuencia síndrome de Sjögren, artritis reumatoide, esclerosis sistémica y vasculitis). Sin embargo, el papel en el daño orgánico no se conoce. También se ha determinado a través de líneas celulares transfectadas a tejidos de ratones adultos, que el gen AIRE se expresa en múltiples tejidos relevantes inmunológicamente como son: timo, bazo, ganglios linfáticos y médula ósea, así como en otros tejidos: riñón, testículos, glándulas suprarrenales, hígado y ovarios. Estos datos sugieren que el gen AIRE podría tener otras funciones, aparte de las inmunológicas (6).

Las mutaciones en el gen AIRE producen múltiples enfermedades autoinmunes y los pacientes afectos tienen un mayor riesgo de desarrollarlas: diabetes mellitus tipo 1, hipotiroidismo, anemia perniciosa, alopecia, vitíligo, hepatitis, atrofia ovárica, queratitis (7) y atrofia muscular progresiva (1). La presentación clínica de APECED es muy heterogénea en cuanto a la edad de comienzo. Habitualmente aparece en edades precoces de la vida en forma de infección candidiásica persistente en la piel y en las mucosas, asociada generalmente a una inmunodeficiencia severa. El diagnóstico es tardío, cuando se produce hipocalcemia debida al hipoparatiroidismo o por enfermedad de Addison en niños. La distrofia ungueal y las alteraciones dentales son consecuencia de la distrofia ectodérmica asociada (7). Es muy importante realizar precozmente el diagnóstico de APECED y una vez realizado el diagnóstico, estos pacientes requieren una estrecha monitorización para prevenir las enfermedades asociadas de diagnóstico retardado o enfermedades autoinmunes adicionales que puedan desarrrollarse en la fase adulta, como carcinoma oral, a consecuencia de la persistencia de candidiasis oral, e infecciones secundarias a hipoesplenismo que se presentan en un subgrupo de pacientes (8).

 

1. Sato K, Nakajima K, Imamura H, Deguchi T, Horinouchi S, Yamazaki K et al. A novel missense mutation of AIRE Gene in a patient with APECED, accompanied with progressive muscular atrophy: case report and review of the literature in Japan. Endocrine Journal 2002; 49: 625-33.

2. Buzi F, Badolato R, Mazza C, Giliani S, Notarangelo LD, Radetti G et al. Autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy syndrome: time to review diagnostic criteria? J Clin Endocrinol Metabol 2003; 88: 3146-48.

3. Murumägi A, Vähämurto P, Peterson P. Characterization of regulatory elements and methylation pattern on the autoimmune regulator (AIRE) promoter. < JBC 2003; 278: 19784-90.

4. Ramsey C, Bukrinsky A, Peltonen L. Systematic mutagenesis of the functional domains of AIRE reveals their role in intracellular targeting. Hum Mol Genet 2002; 1: 3299-3308.

5. Perniola R, Falorni A, Clemente MG, Forini F, Accogli E, Lobreglio G. Organ-specific and non-organ-specific autoantibodies in children and young adults with autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystropy (APECED). Eur J Endocrinol 2000; 143: 497-503.

6. Halonen M, Pelto-Huikko M, Eskelin P, Peltonen L, Ulmanen I, Kolmer M. Subcellular location and expresión pattern of autoimmune regulador (AIRE), the mouse orthologue for human gene defective in autoimmune polyendocrinopathy candidiasis ectodermal dystrophy (APECED). J Histochem Cytochem; 2001. p. 197-208.

7. Eisenbarth GS, Gottlieb PA. Medical progress: autoimmune polyendocrine syndromes. N Engl J Med 2004; 350: 2068-79.

8. Bøe AS, Knappskog PM, Myhre AG, Sørheim JI, Husebye ES. Mutational analysis of AIRE gene in sporadic Addison's disease can reveal patient with unidentified autoimmune polyendocrine syndrome type 1. Eur J Endocrinol 2002; 146: 519-22.