Editorial

Cáncer colorrectal y Coxibs

En la actualidad la colonoscopia es el arma más potente para la prevención del cáncer colorrectal (CCR) (1). Sin embargo presenta inconvenientes como su carácter invasivo y el elevado coste de las políticas de screening basadas en esta técnica. Como alternativa se estudia la administración de agentes que prevengan la aparición del CCR. Son varios los trabajos epidemiológicos que objetivan una sustancial disminución en la mortalidad por CCR en pacientes con uso regular de aspirina u otros AINE no selectivos (2,3). Un AINE, el sulindac, reduce en número y tamaño los adenomas en pacientes con poliposis adenomatosa familiar (PAF), síndrome hereditario causado por la falta o inactivación del gen supresor de tumores APC (4). Diversos AINE se han mostrado eficaces en la prevención de tumores en un modelo experimental: el ratón MIN (multiple intestinal neoplasia) que tiene una mutación química en el gen APC y que desarrolla adenomas múltiples (5).

Los AINE no selectivos inhiben la enzima ciclooxigenasa en su isoforma COX-2, pero también inhiben la forma COX-1, expresada de manera constitutiva y que es importante para mantener mecanismos fisiológicos como la citoprotección de la mucosa gástrica. Los AINE que inhiben selectivamente la isoforma COX-2 (que denominaremos Coxibs) pueden soslayar los efectos adversos fundamentalmente gastrointestinales y renales que producen los AINE no selectivos.

La COX-2 es una enzima inducible en diversos tejidos por estímulos como citoquinas proinflamatorias, factores de crecimiento, mitógenos y promotores tumorales. Diversas evidencias relacionan la expresión de la COX-2 con el CCR. Pacientes con CCR presentan un aumento de expresión de COX-2 en el tejido de adenoma o adenocarcinoma cuando se compara con colon sano (6). Tanto en adenomas en ratones APC^MIN (7) como en tumores de colon inducidos con carcinógenos en ratas (8) se objetivan niveles altos de COX-2, con expresión COX-1 normal. También en un modelo experimental de colitis ulcerosa, el ratón interleucina-10 (-/-), los tumores que aparecen en el colon sobreexpresan COX-2 (9).

Mayor peso tienen los estudios de intervención en el ratón APC^∆179 knockout: tanto una mutación COX-2 knockout como la administración de un Coxib, disminuye la aparición de adenomas intestinales en este modelo experimental (9). En un estudio más reciente también en ratón APC ^∆179 el rofecoxib a dosis equivalentes a las usadas en humanos ejerce efecto protector al inhibir la aparición de pólipos (10). El efecto quimiopreventivo del celecoxib se ha demostrado en la reducción de focos aberrantes en criptas y cáncer de colon inducidos tras administración de azoximetano en ratas (11).

Parece que los AINE ejercen su efecto quimiopreventivo fundamentalmente inhibiendo la COX-2, lo que facilitaría la apoptosis en células de CCR. Células epiteliales intestinales modificadas para sobreexpresar COX-2 muestran una marcada resistencia a la apoptosis (12). Un Coxib es capaz de inducir apoptosis en líneas celulares de adenomas y cáncer de colon de humanos (13). Los mecanismos por los que los inhibidores de la COX-2 inducen apoptosis son motivo de debate. La inhibición de COX-2 disminuye la síntesis de eicosanoides, como las prostaglandinas, a partir del ácido araquidónico. Las prostaglandinas ejercen un efecto proapoptótico bajo, por lo que no parece que la disminución de PGE₂ que producen los Coxibs sea la vía principal. El aumento de concentración de ácido araquidónico que no se convierte en eicosanoides estimula la enzima esfingomielinasa que convierte la esfingomielina en ceramida, un potente inductor de apoptosis (14). El ácido araquidónico también altera la permeabilidad mitocondrial lo que induce liberación de citocromo C, induciendo apoptosis (15). Se han descrito también mecanismos proapoptosis COX-independientes (como la inhibición del factor propoliferativo NFκB o de la proteína promotora del crecimiento PPARδ) producidos por los Coxibs (16). Parece por ello que los AINE ejercen su efecto quimiopreventivo por mecanismos tanto COX-dependiente como COX-independiente.

La angiogénesis tumoral es vital para el crecimiento y diseminación de tumores. El efecto quimiopreventivo de los AINE se realiza en parte inhibiendo la angiogénesis tumoral. En ratones con deficiencia de COX-2 se objetiva un descenso del factor de crecimiento endotelial vascular y una reducción en la angiogénesis y el crecimiento tumoral (17). Los inhibidores de la COX-2 también ejercen su efecto antitumoral por otras vías mediante efectos antiproliferativo y antioxidativo.

En este número de la Revista Española de Enfermedades Digestivas Noguera y cols. (18) estudian el efecto quimioprotector del rofecoxib y AAS en un modelo animal experimental. Es interesante la especial atención que se dedica al cálculo de superficie y porcentaje tumoral microscópico, lo que da una mejor magnitud del efecto que el simple recuento de tumores. Por otro lado es de destacar que en el estudio se utilice rofecoxib, que aunque posee una gran especificidad por la COX-2, ha sido mucho menos usado en experimentación que el celecoxib. En concordancia con este estudio y en un modelo experimental similar, un Coxib reduce significativamente los focos de criptas aberrante en ratas tratadas con 1-2 dimetilhidrazida (19).

A pesar de todas las evidencias comentadas aún queda un largo camino para establecer estrategias válidas para la quimioprevención del CCR con Coxibs. La excepción la constituye el celecoxib, que disminuye el número e induce regresión en el tamaño de los pólipos en pacientes afectos de PAF (en un estudio ciego y controlado), y cuyo uso está aceptado para esta indicación por la FDA de EE.UU. (20). En el CCR esporádico quedan aún muchos interrogantes por resolver: la mayor evidencia experimental de los AINE se basa en la supresión de adenomas en la PAF, los modelos experimentales de CCR en animales son muchos y los resultados dependen de la cepa de ratón usada y se piensa que por ello puedan ser más aplicables los estudios en líneas celulares de cáncer de colon humano. Es necesario esperar a los resultados de múltiples ensayos en fase II y III que se realizan en la actualidad con AAS, sulindac, rofecoxib, celecoxib y otros AINE para conocer las posibles efectos tóxicos y beneficiosos de estos fármacos antes de ser indicados para la prevención del CCR. Los estudios se realizan en diversos estadios de desarrollo tumoral: prevención de la aparición, control de crecimiento e invasión y respuesta en el cáncer ya invasivo. En esos estudios conviene valorar también la relación coste-beneficio y en ese sentido, un trabajo reciente basado en un modelo de Markov, encuentra que el coste por vida salvada es mayor para la quimioprevención con COX-2 con respecto al screening con colonoscopia (21). Como última consideración, es posible que el futuro de la quimioprevención resida en la asociación de fármacos (no sólo inhibidores de ciclooxigenasa sino también de la lipooxigenasa, quimioterápicos convencionales, etc.) que ejerzan de manera sinergística o aditiva un efecto antitumoral a diversos niveles.

C. Taxonera y J. L. Mendoza

Unidad de Enfermedad Inflamatoria Intestinal. Servicio de Aparato Digestivo.
Hospital Clínico San Carlos. Madrid

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