PUNTO DE VISTA

Indicaciones actuales de la biopsia hepática

J. A. Solís Herruzo

Servicio de Medicina del Aparato Digestivo. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid

Introducción

Desde las modificaciones introducidas por Menghini, en 1957 (1,2), en la técnica para la obtención de biopsias hepáticas, el empleo de este procedimiento se ha generalizado y ello ha permitido obtener un mejor conocimiento de las bases anatomopatológicos de las enfermedades hepáticas y de su evolución y basar nuestros diagnósticos sobre bases objetivas, anatomopatológicas. En la actualidad, la biopsia hepática se considera indicada para: a) determinar la causa de las alteraciones de las pruebas hepáticas; b) valorar el grado de actividad y el estadio de las hepatitis crónicas; c) evaluar la hepatopatía alcohólica; d) investigar la fiebre de origen desconocido; e) el diagnóstico de las enfermedades infiltrativas y granulomatosas multisistémicas; f) evaluar las enfermedades colestásicas; g) el diagnóstico de las neoplasias; h) la valoración de las lesiones hepáticas por fármacos; i) el diagnóstico de las enfermedades metabólicas hereditarias; j) la valoración de la respuesta a los tratamientos; k) la evaluación del hígado tras el trasplante hepático; y l) evaluar la ictericia, hepatitis aguda y hepatomegalia de causa oscura (3).

En los últimos años se ha avanzado mucho en la identificación etiológica de las enfermedades del hígado por medios no invasivos y se han buscado marcadores de esta misma naturaleza que nos permitan conocer el grado y el estadio de las enfermedades del hígado. Estos logros han comenzado a cuestionar la necesidad absoluta de realizar la biopsia hepática antes de iniciar el tratamiento de los enfermos.

Es cierto que la mayoría de las enfermedades hepáticas vienen definidas por las lesiones histológicas, sin embargo, considerando que habitualmente el material obtenido mediante esta técnica representa únicamente entre el 1/100.000 y el 1/30.000 de la totalidad del órgano, su representatividad es discutible. Estudios clásicos demostraron que la información obtenida de esas biopsias no era fiable en el diagnóstico de la cirrosis hepática. Por ejemplo, Maharaj y cols. (4) no lograron identificar esta enfermedad en el 50% de los casos. Abdi y cols. (5) tuvieron más éxito y la reconocieron en el 80% de los casos. Poniachik y cols. (6) identificaron histológicamente la cirrosis en sólo el 68% de las cirrosis laparoscópicas, mientras que descubrieron esta lesión en la biopsia en únicamente el 0,8% de los casos que pasaron desapercibidas para la laparoscopia. La inseguridad del diagnóstico histológico también se halla patente cuando se comparan los resultados obtenidos de dos biopsias de un mismo hígado, una tomada del lóbulo derecho y otra del izquierdo, ya que en el 25-33% de los casos, las diferencias son importantes (7,8). Gran parte de la limitación diagnóstica de la biopsia hepática se debe al reducido tamaño de las muestras que se obtienen con la punción percutánea. En los últimos años se han publicado varios estudios que demuestran que la fiabilidad del diagnóstico depende del tamaño de la muestra analizada. Colloredo y cols. (9), en un estudio que incluía 161 biopsias, hallaron que a medida que en cada biopsia se valoraba un fragmento más corto o más delgado de la muestra, la interpretación del grado de inflamación y del estadio de fibrosis era más benigno. Para ellos, una valoración correcta de las lesiones histológicas exigía que el número de espacios porta fuera al menos de 11 y esto se lograba sólo cuando la biopsia tenía como mínimo 2 cm de largo y 1,5 mm de ancho. La conclusión del estudio de Badossa y cols. (10) eleva la longitud de la muestra a 2,5 cm y en el de Hohlund y cols. (11) se reduce a 1,5 cm tomada con una aguja de 18g.

A los problemas de representatividad que hemos comentado, se suman los derivados de la subjetividad de la valoración. Diversos estudios han mostrado que existe una gran variabilidad en la interpretación de las lesiones entre los diferentes patólogos (variabilidad interobservador) e incluso en un mismo patólogo cuando valora una misma muestra en dos momentos diferentes (variabilidad intraobservador). En un estudio reciente, Petz y cols. (12) mostraron que la variabilidad interobservador era del 58% y la intraobservador del 56%. En el 39-46% de los casos, las diferencias en el grado de actividad era de un punto y en el 12-17% de los enfermos de dos o más puntos. Las diferencias en la valoración del estadio fueron de 1 en el 27-44% de los casos y de 2 o más estadios en el 12-19% de los casos. En el estudio METAVIR, las muestras fueron examinadas por 10 patólogos diferentes, todos ellos expertos en patología hepática y, aunque algunas lesiones fueron valoradas por todos ellos de forma superponible, en otras hubo marcadas diferencias. Entre estas figuraban las necrosis erosivas, la actividad, las necrosis lobulillares y el índice de Knodell (13). En el estudio de Westin y cols. (14) que compara la interpretación de las lesiones realizadas por tres patólogos diferentes, las coincidencias se elevan al 84%; sin embargo, en este estudio fueron más tolerantes y aceptaron como diagnósticos coincidentes cuando las diferencias eran de hasta 1 punto.

Evidentemente, la biopsia hepática no es una prueba inocua. Suele ser dolorosa (30%) y puede originar complicaciones graves (0,3%), incluida la hemorragia y la peritonitis biliar, que pueden ser incluso mortales (0,03%) (15,16). Ello impide su repetición tan frecuentemente como desearíamos para conocer la progresión de la enfermedad o para valorar la respuesta al tratamiento.

Todo lo comentado cuestiona el valor absoluto que suele concederse a la biopsia hepática en el diagnóstico de las enfermedades del hígado y en consecuencia la necesidad de realizar una prueba que tiene riesgos, provoca dolor y ansiedad y supone un coste económico. Por ello, nos debemos plantear si este diagnóstico se puede realizar sin necesidad de recurrir a la biopsia. Basados en el estudio de Spycher y cols. (17) podemos contestar que ello es posible en la mayoría de las ocasiones. En 365 pacientes, estos autores comprobaron que la biopsia confirmó el diagnóstico ya existente antes de realizarla en el 84,4% de los casos. Únicamente en el 6,8% de los enfermos, la biopsia demostró lesiones diferentes a las esperadas. Lo más frecuente es que la biopsia contribuyera -además de a confirmar el diagnóstico sospechado- a precisar la naturaleza de las lesiones (8,8%) o a añadir algún otro dato (esteatosis, siderosis, granulomas, etc.) que pudiera tener interés pronóstico o terapéutico (10,5%). A conclusiones similares han llegado otros varios grupos de autores (18-20). La presencia de esteatosis hepática es uno de los principales factores de progresión de la hepatitis C (21,22). Sólo la biopsia hepática puede garantizar la ausencia de esteatosis. Igualmente, la presencia de hierro en el hígado sólo puede ser detectada mediante biopsia hepática. Su presencia se ha relacionado con la progresión de la enfermedad y la respuesta al tratamiento antiviral (23,24). La frecuencia con la que en este estudio la biopsia modifica el diagnóstico previo es similar a la que otros autores (25-27) encuentran en sus estudios. La exactitud del diagnóstico prebiópsico se debe al hecho de que en la actualidad disponemos de numerosas pruebas que nos permiten diagnosticar las enfermedades hepáticas sin necesidad de recurrir a la biopsia. Este es el caso de las hepatitis virales, autoinmunes, metabólicas, hígado graso no alcohólico, cirrosis biliar primaria, cholangitis esclerosante primaria y, frecuentemente, las hepatopatías por tóxicos. Es interesante resaltar que son precisamente las enfermedades no identificables sin biopsia la que menos frecuentemente pueden beneficiarse de un tratamiento (25).

En este lugar, revisaré la necesidad de la biopsia hepática en la valoración de los enfermos con los tres problemas más frecuentes en nuestro medio: a) las hepatitis virales; b) la hepatopatía alcohólica; y c) el hígado graso no alcohólico.

Biopsia hepática en las hepatopatías crónicas virales

Hepatitis crónica C

Los argumentos que aconsejan realizar una biopsia hepática en pacientes con hepatitis crónica de origen viral son: a) la biopsia hepática permite establecer el diagnóstico con seguridad y excluir otras enfermedades; b) valora la importancia de las lesiones, el pronóstico de las lesiones y la urgencia del tratamiento; y c) ayuda a predecir la respuesta al tratamiento. Varias reuniones de consenso que tuvieron lugar en los últimos años de los 1990s (26-31) recomendaron la realización sistemática de una biopsia hepática antes de iniciar el tratamiento antiviral. Esta necesidad venía determinada por la baja tasa de respuesta al tratamiento antiviral. Sin embargo, desde la publicación de las conclusiones de la primera de esas conferencias, surgieron voces que cuestionaban tal necesidad, de forma que en la Conferencia de Consenso Francesa, de 2002, y en la Guía Práctica de la Asociación Americana para el Estudio de las Enfermedades del Hígado se decidió que la biopsia hepática no era un requisito obligado para el tratamiento (32,33).

Un argumento importante a favor de la biopsia hepática en los pacientes con hepatitis crónica C es que permite valorar la importancia de las lesiones y, por ello, el pronóstico de la enfermedad y la urgencia de iniciar un tratamiento. Sin duda, la biopsia hepática es el medio más eficaz para conocer la velocidad del proceso (grado de actividad necroinflamatoria) y la fase evolutiva en la que se encuentra (estadio). La justificación de la biopsia es obvia si de ella se puede obtener una información decisiva para el tratamiento y esta no se puede lograr de otra manera. La urgencia y necesidad del tratamiento no es la misma si la enfermedad se encuentra en un estadio muy avanzado (F3-F4) y con una actividad necroinflamatoria intensa que si la fibrosis y la actividad son mínimas. La cuestión es si esa información se puede lograr sin necesidad de biopsia. Se trata de un tema que ha atraído la atención de los investigadores durante la última década. La sintomatología de los enfermos y los hallazgos de la exploración física tienen escaso valor, ya que estos sólo existen cuando la enfermedad hepática está muy avanzada. La ALT no permite conocer en qué estadio evolutivo se encuentra la enfermedad, sin embargo, cuando está elevada, indica que se encuentra en actividad, que potencialmente es progresiva y que requiere tratamiento (34). Por el contrario, en los pacientes con ALT persistentemente normales, se considera que las lesiones suelen ser poco evolucionadas y no suelen tener actividad ni tendencia a progresar (35-38). Por estas razones, cuando la ALT en pacientes con hepatitis C está elevada el tratamiento antiviral probablemente será necesario con independencia de las lesiones histológicas. Por el contrario, cuando la ALT es persistentemente normal la biopsia suele mostrar lesiones mínimas (39), poco activas y poco evolutivas (37,40-43), por lo que se ha considerado que ni la biopsia hepática ni el tratamiento serían necesarios. Sin embargo, en todos los estudios existe un pequeño porcentaje de pacientes que teniendo la ALT normal, la biopsia muestra lesiones avanzadas (34). Igualmente, hay enfermos con ALT elevada (24,5%) (34), en quienes la biopsia muestra lesiones muy poco evolucionadas (F0-F1) y el tratamiento antiviral no sería necesario o urgente. En el estudio de Pradat y cols. (34), se encuentra hasta un 13% de pacientes que a pesar de tener las transaminasas normales tenían estadios avanzados de fibrosis (F ≥ 2) o incluso cirrosis hepática. No siempre se trataban de lesiones cicatriciales, inactivas, ya que incluso entre los que estaban en estadio F1 había un 24% que tenían grados moderados o intensos de actividad necroinflamatoria y por tanto, enfermedad progresiva que requería tratamiento. Es decir, si estos enfermos no se hubieran biopsiado por tener normal la ALT, se hubieran quedado sin tratamiento un número importante de pacientes que lo requería. Por el contrario, la biopsia hepática de los pacientes con ALT elevada mostraba casi constantemente estadios de fibrosis F ≥ 1 y en el 75% de los casos, F ≥ 2. Es decir, en estos casos, el tratamiento de los pacientes estaría casi siempre justificado a pesar de no realizar una biopsia hepática. La consecuencia lógica de este estudio es que la biopsia probablemente no sería imprescindible antes de iniciar el tratamiento en los pacientes con ALT elevada, pero sí lo sería en los pacientes con ALT normal. Si en estos enfermos, la biopsia confirma que las lesiones no están evolucionadas y la actividad inflamatoria es leve, no sería necesario el tratamiento. Por el contrario, sí lo sería si el estadio es avanzado y el grado de actividad es moderado o intenso. Otros estudios avalan el tratamiento de los pacientes con transaminasas elevadas aún en ausencia de una biopsia que lo garantice. En el estudio de Ghany y cols. (44), la elevación de la ALT más de cinco veces el límite superior normal se asoció con una progresión anual de la fibrosis de 0,96 estadios, lo que significa que en cinco años pueden hacer una cirrosis. Por ello, quién puede dudar de que estos enfermos deben ser tratados y de que esta decisión se puede tomar en ausencia de biopsia. En el estudio de Marcellin y cols. (45), este curso acelerado de la enfermedad se comprueba también en los pacientes con tasas de ALT mayor del doble de la normalidad.

La necesidad de la biopsia para decidir el tratamiento se basa en su capacidad para discernir entre los diferentes estadios de la enfermedad y entre los variados grados de actividad inflamatoria, principalmente entre F0-F1 y F ≥ 2. ¿Es posible hacer esta distinción en ausencia de biopsia hepática? Cuando la hepatitis crónica C está muy evolucionada y existe ya una cirrosis, es probable que la analítica muestre cambios que hacen sospechar la presencia de esta lesión. Este es el caso del cociente AST/ALT por encima de 1 (40,45,46) y los descensos de la tasa de plaquetas o de la actividad de protrombina (47) que en diversos estudios predicen la existencia de una cirrosis hepática. Son signos que, aunque su especificidad pueda ser alta, su sensibilidad es baja.

En los últimos años se ha prestado especial atención a la búsqueda de marcadores que nos identifiquen el estadio en el que se encuentra la enfermedad hepática y de esta manera a los pacientes más necesitados de recibir un tratamiento etiológico. Es este sentido se han valorado diversos productos derivados de la síntesis o degradación de la matriz extracelular o enzimas implicadas en el metabolismo de esta [laminina, péptido amino-terminal del colágeno III (PIIINP), ácido hialurónico, colágeno IV, metaloproteinasas (MMP-1, MMP-2, MMP-9), inhibidores titulares de las metaloproteinasas (TIMP-1, TIMP-2), etc.]. De todos ellos, los que parecen tener un mayor valor predictivo de fibrosis es el ácido hialurónico (SE, 10-88%; ES, 59-100%) y la laminina (SE 57-80%; ES, 78-85%) (48). La sensibilidad (SE) del PIIINP osciló entre el 24 y el 89% y su especificidad (ES) entre el 38 y el 88% (48). A pesar de ello, los resultados del empleo de un solo marcador no son satisfactorios, por ello, se han buscado combinaciones de marcadores que permitan discriminar mejor entre los diferentes estadios de las hepatitis crónicas. Se han propuesto varios y, en general, se puede concluir que estos permiten diferenciar de forma adecuada los estadios iniciales de las hepatitis crónicas de los estadios avanzados, pero discriminan mal entre los estadios intermedios. Por ejemplo, la combinación de la MMP-2 con el fragmento 7S del colágeno IV y el ácido hialurónico permite reconocer que no hay fibrosis o que esta es mínima con una SE de 68% y una ES del 73% (48). Con modelos multivariantes se ha podido reconocer hasta el 94% de los pacientes con cirrosis hepática (49). Un índice que incluye a la α₂-macroglobulina, la haptoglobina, la bilirrubina total, la GGT y la apolipoproteína A1 adaptado a la edad y al sexo (FibroTest) [4,467 x log α₂-macroglobulina (g/L) -1,357 x log haptoglobina (g/L) + 1,017 x log GGT (UI/L) + 0,0281 x edad (años) +1,737 x log bilirrubina (mmol/L) -1,184 x apolipoproteína A1 (g/L) + 0,301 x sexo (femenino = 0; masculino = 1) -5,540] (50) tuvo una gran capacidad para excluir los grados moderados e importantes de fibrosis (F2, F3, F4) [valor predictivo negativo (VPN) si menor de 0,31 es del 91%], es decir, a los pacientes que requieren forzosamente tratamiento. Igualmente, cuando ese índice es superior a 0,72 se pueden predecir (VPP, 76%) esos grados de fibrosis con grandes posibilidades de acertar. Con la adición de la ALT sérica a las variables del FibroTest, los mismos autores elaboraron otro índice (ActiTest) destinado a reconocer el grado de actividad necroinflamatoria. Cuando la actividad necroinflamatoria es leve, este índice es menor (0,26 ± 0,20) que cuando la actividad es moderada (0,5 ± 0,24) o intensa (0,59 ± 0,17). El VPN y el VPP del ActiTest son del 85 y del 77%, respectivamente, cuando los valores de corte se sitúan en 0,36 y 0,60, respectivamente (51). Forns y cols. propuso otro modelo muy simple que permite también excluir los estadios avanzados de fibrosis. Este modelo considera el recuento de plaquetas, las tasas en sangre de la GGT y del colesterol y la edad [7,811-3,131 x ln plaquetas (10⁹/L) + 0,781 x ln GGT (UI/L) + 3,467 x ln edad (años) -0,014 colesterol (mg/dl)] (52). Más recientemente, el Grupo Europeo de Fibrosis Hepática ha elaborado otro índice que incluye también la edad, el ácido hialurónico, el PIIINP y el TIMP-1 que ha mostrado una alta capacidad discriminativa del grado de fibrosis hepática tanto en las hepatitis virales, como en la hepatopatía alcohólica y la esteatosis no alcohólica [-0,014 x ln edad (años) + 0,616 x ln ácido hialurónico (ng/ml) + 0,586 x ln PIIINP (ng/ml) + 0,472 x ln TIMP-1 (ng/dl) -6,38]. El VPN cuando el índice es menor de 0,063 para excluir los estadios avanzados de fibrosis fue del 94,9% y el VPP de índices mayores de 0,56 para afirmar la existencia de fibrosis avanzada es del 83,3% (53). Finalmente, con el fin de reconocer el estadio de fibrosis hepática se ha desarrollado un sistema que reconoce la cuantía de tejido fibroso basado en el grado de rigidez del órgano (Fibroscan). Su utilidad ha sido valorada recientemente por dos grupos de investigadores diferentes (54,55) y parece discriminar de forma adecuada entre los pacientes con cirrosis y los que no la tienen. Si el valor de rigidez es mayor de 14,6, el VPP es del 78% y el VPN del 97%. El valor óptimo para diferenciar la ausencia de fibrosis o fibrosis leve (F0,F1) de los gados más avanzados de fibrosis fue de 8,8 con el que se obtiene un VPP y VPN del 88 y 56%, respectivamente. En general, con estos métodos se consigue diferenciar los estadios avanzados de fibrosis de los iniciales, pero discrimina mal entre los estadios intermedios. En especial, son poco fiables para diferenciar el estadio F1 del F2 y, por ello, separar los pacientes que deben ser tratados de los que no necesitan tratamiento. El grupo de Castéra propone que se puede prescindir de la biopsia hepática cuando los resultados del FibroTest y del Fibroscan son concordantes (55). Es una situación que se produce en el 70 al 80% de los pacientes. En estos casos, los resultados de la biopsia hepática suelen ser coincidentes con los obtenidos mediante estas dos pruebas no invasivas (55). Por lo expuesto, quizá hoy sea pronto para afirmar que se puede prescindir de la biopsia hepática para reconocer a los pacientes más necesitados de tratamiento, sin embargo, se están desarrollando pruebas que nos hacen tener esperanzas en que ese reconocimiento será posible en los próximos años.

Otro argumento para biopsiar a los pacientes con hepatitis crónica C es que ayuda a predecir si los pacientes responderán al tratamiento antiviral. Hay evidencias suficientes para confirmar que los pacientes con lesiones más avanzadas tienen menos probabilidades de responder a ese tratamiento que los que tienen lesiones más leves (48). Sin embargo, son precisamente los pacientes con lesiones avanzadas los más necesitados de tratamiento, ya que son ellos los que más fácilmente desarrollaran una cirrosis hepática. Por ello, la decisión de tratar a los pacientes no puede basarse exclusivamente en los resultados de la biopsia. Según ella, los pacientes con lesiones iniciales se deberían tratar por tener más probabilidades de responder. Los enfermos con lesiones avanzadas también deben ser tratados, por ser mayor el riesgo de desarrollar una cirrosis hepática.

Por todo lo anterior, en la actualidad la indicación de la biopsia hepática en la hepatitis C debe ser individualizada. Por ejemplo, se puede prescindir de la biopsia: a) cuando el paciente la rechaza (32,33). Ya no es aceptable condicionar el tratamiento a los resultados de la biopsia y, por ello, a ningún paciente se le puede negar el tratamiento basados en la no disponibilidad de un estudio histológico; b) si se retrasa el tratamiento. En estos casos, de ser necesaria, la biopsia se hará lo más próximo posible al inicio del tratamiento; c) en los infectados por los genotipos 2 y 3. En estos pacientes, el tratamiento es obligado cualquiera que sea la lesión existente debido a que las probabilidades de respuesta viral sostenida superan el 70%; d) cuando la indicación del tratamiento no sea la hepatopatía [personal sanitario infectado, futuras madres infectadas, crioglobulinemia, coinfectados VHC/VIH (32)]. En este último caso, se recomienda el tratamiento antiviral, con independencia de las lesiones hepáticas, para prevenir los efectos secundarios de la doble medicación anti-VHC y anti-VIH; e) las pruebas no invasivas indican claramente el tipo de lesión existente. Por ejemplo, varias pruebas coinciden en la valoración el estadio de fibrosis; f) cuando la ALT está elevada, principalmente por encima de cinco veces la normalidad. Por el contrario, la biopsia hepática está indicada y es de ayuda para la toma de decisiones cuando: a) el paciente esté infectado por el genotipo 1 de la hepatitis C; b) si la ALT es normal o está poco elevada; c) si las pruebas no invasivas no son concluyentes del estadio de la enfermedad; d) el paciente desea que el tratamiento se base en el conocimiento preciso de la gravedad de las lesiones; e) ante factores que hacen predecir una mala respuesta al tratamiento (carga viral muy alta; obesidad; resistencia a la insulina); y f) antes de retirar el tratamiento en un paciente no biopsiado, si la tolerancia es mala. En estos dos últimos casos, si las lesiones son leves, se puede no tratar. Evidentemente, el día que dispongamos de un tratamiento antiviral suficientemente eficaz frente a la infección por los genotipos más resistente del VHC, ese día las indicaciones para la biopsia hepática en las hepatitis crónicas C disminuirán drásticamente.

Hepatitis crónica B

En las hepatitis crónicas B se ha recomendado la realización de la biopsia hepática antes de iniciar el tratamiento antiviral con el fin de confirmar el diagnóstico de hepatitis crónica B, identificar otras causas de enfermedad hepática y para conocer el grado de actividad necroinflamatoria y el estadio evolutivo de la enfermedad (56,57). Estos últimos aspectos tienen interés pronóstico (58), pueden determinar el tratamiento y eventualmente pueden predecir la respuesta al tratamiento (59). Sin embargo, el diagnóstico de hepatitis crónica B se puede establecer sin necesidad de biopsia. En efecto, este diagnóstico se justifica en pacientes con el HBsAg positivo durante más de seis meses, junto con tasas de ADN-VHB elevadas, por encima de 10⁵ copias/ml (20.000 UI/mL) o, en determinadas circunstancias, de 104 copias /ml (2.000 UI/mL) y actividad inflamatoria. Diversos estudios han mostrado que esa carga viral permite diferenciar los pacientes con enfermedad inactiva, que no requieren tratamiento, de los que tienen enfermedad activa y que necesitan tratamiento (56,60,61). La elevación de las tasas séricas de ALT es considerada como un marcador de actividad necroinflamatoria (62). La realización de una biopsia hepática en esta infección se debe justificar si su información tiene consecuencias sobre la decisión terapéutica.

La infección crónica por el VHB puede tener en los pacientes consecuencias muy diversas ante las cuales las actitudes diagnósticas y terapéuticas son diferentes.

En unos casos, los pacientes son exclusivamente portadores del HBsAg. El HBeAg es negativo, los anti-HBe son positivos, la carga viral de ADN-VHB es muy baja o indetectable y las tasas de ALT en sangre son normales. Son pacientes portadores crónicos inactivos del HBsAg. La biopsia en ellos no está justificada como tampoco lo está el tratamiento. Cuando estos pacientes han sido biopsiados, se ha confirmado que no existe actividad necroinflamatoria. En estos pacientes, no se debe hacer otra cosa que controlarlos cada 6 ó 12 meses.

Otros pacientes, además del HBsAg positivo, son portadores del HBeAg, las tasa en sangre del ADN-VHB son muy altas (>10⁷-10¹⁰ copias/ml o 2 x 10⁶ a 2 x 10⁹ UI/mL) pero las tasas séricas de ALT son normales. Son pacientes inmunotolerantes al VHB. Aunque hay cierta controversia sobre qué hacer en estos casos, se considera que no deben ser biopsiados ni tratados. La biopsia suele mostrar la presencia de mínima o nula actividad necroinflamatoria (56,63) y el tratamiento antiviral suele ser ineficaz (59). La actitud ante estos enfermos es la de someterlos a controles periódicos cada 6 a 12 meses para detectar la pérdida de la inmunotolerancia. Esta se reconocerá por el ascenso de la transaminasas.

Algunos pacientes con hepatitis crónica B activa son portadores del HBeAg, los anti-HBe son negativos, las tasas en sangre del ADN-VHB son mayores de 105 copias/mL (> 20.000 UI/mL) y las transaminasas están elevadas. Son pacientes que requerirán tratamiento antiviral. Sin embargo, la respuesta a este está relacionada con las tasas en sangre de ALT. Cuando su elevación es menor de 2 veces el límite superior de la normalidad, las probabilidades de respuesta con seroconversión HBeAg (+) a anti-HBe (+) son bajas (5%). Por el contrario, cuando la ALT está elevada 2 a 5 veces, la seroconversión se logra en el 26% y si la elevación supera 5 veces el nivel máximo normal, la respuesta se eleva al 64% de los casos (59). Por esta razón, cuando la ALT esté elevada más de 2 veces, está justificado el tratamiento antiviral sin necesidad de biopsia hepática. Si ésta se realiza, se confirmará que existe actividad necroinflamatoria y que la enfermedad es progresiva. Por el contrario, si el ascenso de la ALT es menor de 2 veces, las probabilidades de respuesta con seroconversión del HBeAg son escasas, por lo que probablemente necesitará un tratamiento antiviral indefinido. Por otro lado, la actividad inflamatoria suele ser leve. Por ello, antes de establecer un tratamiento indefinido, este debe estar justificado por la progresividad de las lesiones y esto sólo puede conocerse a través de la biopsia. Si esta confirma que el grado y el estadio son menores de 2, el tratamiento puede esperar. Si estos indicadores histológicos muestran que la enfermedad está en actividad y es progresiva, el tratamiento antiviral es obligado. Por tanto, si la ALT sérica es menor de 2 veces la normalidad, se debe biopsiar. Si es mayor de ese límite, la biopsia hepática no es imprescindible y el paciente puede ser tratado sin ella. Si con el tratamiento no se logra la seroconversión, antes de mantenerlo de forma indefinida, se debería realizar una biopsia hepática para determinar si la gravedad de las lesiones lo justifica. La correcta interpretación de estas biopsias requiere recordar que el tratamiento antiviral provoca transitoriamente una mejoría de las lesiones aunque no logre la erradicación viral (64).

Un último grupo de pacientes con hepatitis crónica B carecen de HBeAg y son portadores de anti-HBe, al igual que los portadores inactivos del HBsAg, pero las tasas de ADN-VHB y de ALT en sangre están elevadas. Las tasas de ADN-VHB en sangre ligadas a la actividad de la enfermedad suelen ser más bajas que en las hepatitis crónicas B, HBeAg (+) (62). En estos casos la viremia de corte discriminativa entre enfermedad activa e inactiva se sitúa en 10⁴ copias/mL (2.000 UI/mL). En estas formas de hepatitis crónicas, la normalidad de las transaminasas no garantiza la inactividad de la enfermedad, por lo que las tasas de ALT no siempre ayudan a conocer qué enfermo debe ser tratado y quién no (62). No obstante, si la viremia supera las 10⁴ copias/mL (2.000 UI/mL) y las tasas séricas de ALT son mayores de 2 veces la normalidad, se puede suponer que la enfermedad está activa y que el enfermo debe ser tratado de forma indefinida sin necesidad de biopsia hepática. Por el contrario, si la ALT en sangre es menor del doble de la normalidad o son normales, pero la carga viral es mayor del nivel antes indicado, no se puede descartar que la enfermedad esté en actividad o sea progresiva (65,66). Para conocerlo y determinar la necesidad de tratamiento, es necesaria la biopsia hepática. Si esta muestra que la actividad es moderada o intensa o el estadio es igual o mayor que F2, el tratamiento está indicado de forma indefinida. La suspensión del tratamiento o la aparición de resistencias al fármaco antiviral, van seguidas automáticamente primero de una elevación de la carga viral y luego de las transaminasas (67).

También en la hepatitis crónica B se ha intentado reconocer el estadio de fibrosis por medios no invasivos. Entre los marcadores valorados figura el FibroTest ya comentado. Cuando esta prueba aporta valores por debajo de 0,20 se puede excluir con bastante seguridad que exista fibrosis importante (VPN, 92%). Por el contrario, cuando el FibroTest proporciona valores superiores a 0,80 se puede asegurar que la fibrosis es avanzada (F2-F4) (VPP, 92%) (68). Si estos datos son confirmados por otros grupos y se tiene especial interés en conocer en qué estadio se encuentra la hepatitis, se podría prescindir de la biopsia hepática en cerca del 50% de los pacientes con hepatitis crónica B y limitarla sólo a los pacientes en quienes el FibroTest ofreciera valores entre 0,20 y 0,80. Entre estos márgenes, esta prueba no discrimina bien el estadio de las lesiones.

Resumiendo las indicaciones de la biopsia hepática en las hepatitis crónicas B, se podría decir que es recomendable cuando las transaminasas son bajas, menos de 2 veces la normalidad, y la carga viral es superior a 105 copias/ml (20.000 UI/ml) si el HBeAg es positivo y a 104 copias/ml (2.000 UI/ml) si el HBeAg es negativo. En los portadores inactivos del HBsAg y en los inmunotolerantes no es necesaria la biopsia. En las hepatitis crónicas, HBeAg positivas o negativas, se puede iniciar el tratamiento sin necesidad de realizar la biopsia hepática si las transaminasas están elevadas.

Biopsia hepática en la hepatopatía alcohólica (EHA)

La necesidad de realizar una biopsia hepática en la EHA se ha basado en su capacidad para establecer el diagnóstico y para reconocer la presencia de lesiones con valor pronóstico.

Estudios realizados en los años 1970s mostraron que entre los bebedores con sospecha de EHA había un 20% de pacientes en quienes la biopsia hepática demostró que el diagnóstico no era correcto y que la causa de las alteraciones hepáticas no era el alcohol (69). Sin embargo, el estudio de Levin y cols. incluyó pacientes que bebían menos de 80 g/día de alcohol, fue realizado cuando aún no se disponía de medios para reconocer la hepatitis C e incluía enfermos cuyas transaminasas no habían mejorado tras varios meses de abstinencia. En 1988, Talley y cols. encontraron que el diagnóstico prebiópsico, clínico-analítico, fue correcto sólo en el 71% de los alcohólicos, su especificidad fue del 79% y su sensibilidad del 90%. No obstante, es posible que si el estudio de laboratorio hubiera sido más completo, los errores hubieran sido menos frecuentes (70). En 1989, Van Ness y Diehl (26) mostraron que la sensibilidad y el VPP del diagnóstico prebiópsico de EHA era del 91 y 88%, respectivamente, mientras que su especificidad y VPN fue del 96 y 97%, respectivamente. Es decir, según estos últimos resultados, se puede predecir con bastante seguridad la presencia o ausencia de la EHA basados exclusivamente en criterios clínicos y analíticos. No obstante, aunque la hepatopatía alcohólica pueda diagnosticarse con bastante seguridad sin necesidad de realizar una biopsia hepática, esta puede ser necesaria si se quiere tener seguridad en el diagnóstico (26,71-73), cuando el cuadro clínico-analítico no sea típico, cuando exista algún dato que pueda hacer sospechar algún otro factor etiológico o cuando las alteraciones hepáticas no se normalicen tras 3 a 6 meses de abstinencia alcohólica.

No hay duda que la biopsia hepática es la prueba más fiable para identificar lesiones que poseen valor pronóstico y en concreto las de la hepatitis alcohólica (HA). Sorensen y cols. (74) hallaron que la presencia de HA, de lipogranulomas y de cuerpos de Mallory tiene valor pronóstico y predicen la existencia de cirrosis hepática a los 13 años en el 50% de los casos. Algo similar encontraron Marbet y cols. (75), quienes mostraron que la gravedad de la HA, el estadio de fibrosis, la presencia de necrosis hialina esclerosante y la esclerosis de la vena central predecían la evolución hacia la cirrosis en los próximos años. En el estudio de Chedid y cols. (76), basado en el análisis de 281 sujetos alcohólicos, se encontró que si en la biopsia existía HA, la supervivencia a los dos años era sólo del 58%, si había cirrosis hepática, se reducía al 49% y si coincidía la cirrosis con HA, al 35%. En casi todos estos estudios, la HA aparece como un factor pronóstico de primer orden. Sin embargo, el diagnóstico clínico-analítico de HA no es fiable. Diversos estudios han mostrado que este diagnóstico era correcto en sólo el 10 al 15% de los casos (77,78). Las dificultades para reconocer la presencia de HA son especialmente altas cuando se trata de un enfermo cirrótico. En estos casos, la encefalopatía, la ascitis, el descenso de la actividad de protrombina o el ascenso de la bilirrubina pueden ser originados por la cirrosis y no por la HA. Además, el conocimiento de su existencia es importante para establecer tratamientos concretos (79-81). Por ello, el diagnóstico de HA requiere en la mayoría de las ocasiones la realización de una biopsia hepática. Sin embargo, muchos de estos pacientes presentan alteraciones importantes de la coagulación por lo que la biopsia puede ser especialmente peligrosa o estar contraindicada. En estos casos cabe el recurso a la biopsia transyugular. El rendimiento de esta biopsia tomada con agujas aspirativas es más bajo que cuando se toma con agujas modernas, automáticas, tipo TruCut (82,83). Con estas últimas, la longitud media de las muestras es de 1,2 cm (0,2-2,0 cm) y el número de espacios porta, de 8,8 (1-21 espacios porta). Por ello, las muestras obtenidas por vía transyugular pueden ser adecuadas para la valoración histológica en el 71% de los casos. También en el caso de la HA se han buscado métodos no invasivos que ayuden a reconocer la existencia de estas lesiones en los pacientes con EHA: en 80 pacientes con cirrosis hepática y sospecha clínica de HA, Castéra y cols. (84) hallaron que la laminina y el colágeno IV reconocían la presencia de esta lesión con una sensibilidad del 90 y 87%, respectivamente y una especificidad del 77 y 77%, respectivamente. Esta sensibilidad y especificidad de la laminina por la HA ha sido confirmada también por Annoni y cols. (85). Menos valor diagnóstico de HA parece tener el PIIINP y los colágenos I y III.

La biopsia hepática es la prueba más segura para conocer en qué estadio se encuentra la EHA. Sin embargo, también en esta enfermedad se han buscado marcadores no invasivos que nos permitan conocer en qué fase se encuentra la enfermedad sin necesidad de recurrir a la biopsia. El PIIINP, los colágenos I, III y IV, la laminina, el YKN-40, un factor de crecimiento perteneciente a la familia de las quitinas bacterianas, se correlacionan con el grado de fibrosis, inflamación y necrosis en la EHA y han sido propuestos como marcadores del estadio de fibrosis, sin embargo, su utilidad diagnóstica no está bien valorada (86-91). El YKN-40 y el PIIINP se asocian con la presencia de fibrosis hepática, pero no discrimina bien entre los diferentes estadios. A pesar de ello, los aumentos de los niveles séricos de estos dos marcadores se asocian con un peor pronóstico (90,91). Poynard y cols. mostraron que la actividad de la Protrombina, la GGT y la Apolipoproteina A1 (índice PGA) permiten también predecir con bastante seguridad la presencia de cirrosis en la biopsia hepática. En 333 alcohólicos aplicaron este índice y mostraron que cuando era inferior a 2 las probabilidades de cirrosis eran nulas y las de hígado normal o cambios mínimos del 86%. Por el contrario, si este índice era mayor de 9, las probabilidades de que existiera una cirrosis era del 86% y de que el hígado fuera normal o tuviera cambios mínimos era del 0% (92). El FibroTest, elaborado por este mismo grupo de Poynard para valorar el estadio de fibrosis hepática, cuando fue aplicado en pacientes con EHA, mostró que discrimina muy bien entre los pacientes con estadios F0-F1 y los que se encuentran en estadios F2-F4, por lo que, en opinión de los autores esta prueba puede contribuir a reducir la necesidad de la biopsia hepática (93). El algoritmo desarrollado por Rosemberg y cols. (53) también discrimina bien entre los pacientes que tienen escasa fibrosis y los que presentan fibrosis avanzada o cirrosis. La sensibilidad y el VPN de este índice para reconocer los estadios F3 y F4 fueron del 100% en ambos casos.

Por lo dicho, se puede concluir que la biopsia hepática no es imprescindible para el diagnóstico de EHA y para reconocer los estadios más avanzados de fibrosis hepática, pero lo es para identificar la HA y si se desea tener una información precisa sobre el estadio de la enfermedad.

Biopsia hepática en la enfermedad hepática por depósito graso no alcohólico (EHGNA)

En la enfermedad hepática por depósito graso no alcohólico (EHGNA), una de las lesiones más frecuentes en el mundo occidental, representa un espectro de lesiones que incluye desde el hígado graso simple hasta la llamada esteatohepatitis no alcohólica (EHNA).

La biopsia hepática es considerada el "gold standard" en el diagnóstico de esta entidad, ya que esta viene definida por criterios eminentemente histológicos (esteatosis hepática, degeneración hidrópica, inflamación en ausencia de abuso alcohólico) (94), la biopsia permite diferenciar esta hepatopatía de otras enfermedades hepáticas causantes de alteraciones analíticas no explicadas y es la única que puede separar el hígado graso simple de la EHNA.

Aunque es sabido desde hace años que la ultrasonografía detecta la presencia de la esteatosis hepática (95,96) la utilidad de las pruebas de imagen es limitada. Saadeh y cols. (97) mostraron que la cantidad mínima de esteatosis detectable en el hígado mediante ultrasonografía o tomografía axial era del 33%. Para ese grado de esteatosis, la sensibilidad de esas pruebas era del 100 y 93%, respectivamente y su VPP de 62 y 76%. Es decir, estas técnicas de imagen sólo detectan grados moderados o intensos de degeneración grasa. Tampoco las pruebas de laboratorio son fiables para reconocer esta entidad (98). Su presencia se puede suponer cuando haya alteraciones analíticas hepáticas sin otros marcadores etiológicos de laboratorio en un paciente con síndrome metabólico (obesidad, diabetes mellitus tipo II, hipertensión arterial, hipertrigliceridemia). En un estudio que incluyó 81 pacientes sin marcadores etiológicos de enfermedad hepática, la biopsia demostró la presencia de esteatosis simple en 41 y esteatohepatitis en 26 (99). Es decir, en este tipo de pacientes, la mayoría presenta un EHGNA. Estas posibilidades son aún mayores si la ultrasonografía demuestra la presencia de un hígado brillante. En estos casos, la biopsia no sería necesaria para confirmar el diagnóstico de EHGNA. Sin embargo, si se quiere tener confirmación de las sospechas de un HGNA, es necesario recurrir a la biopsia hepática. Los signos ecográficos o radiológicos de esteatosis faltan cuando el grado de depósito graso no es marcado (100) y el EHGNA puede existir en ausencia de signos de síndrome metabólico. EHGNA se encuentra en el 2,4% de los sujetos delgados (101).

Aunque exista un buen número de pacientes en quienes la biopsia hepática no sería necesaria para hacer el diagnóstico de EHGNA, esta intervención sí estaría justificada para diferenciar el hígado graso simple de la EHNA. Esta diferencia es importante, ya que se considera que el hígado graso tiene un curso benigno cuyo potencial progresivo es muy bajo, mientras que la EHNA tiene una mayor propensión a progresar a cirrosis y a originar complicaciones. Por ejemplo, en el estudio de Teli y cols. (102) se refiere que ninguno de los pacientes con esteatosis hepática simple desarrolló lesiones más graves a lo largo de un promedio de 11,5 años. Los mismos resultados tuvieron Ratzius y cols. (103). Por el contrario, cuando existe EHNA, esta lesión progresa a estadios más avanzados en el 43% de los casos y a cirrosis en el 14%. Powell y cols. (104) encontraron que los únicos pacientes que evolucionaron a cirrosis tenían fibrosis en la biopsia inicial. En el estudio de Harrison y cols. esta evolución la pudieron constatar en un tercio de sus pacientes (105). Esta significación pronóstica ha sido referida por otros varios autores. En el de Matteoni y cols., tras 10 años de seguimiento, se halló cirrosis hepática en el 4% cuando la lesión inicial era de esteatosis y en el 20% cuando existía EHNA (106). Hasta el momento no disponemos de ningún medio fiable para diferenciar si en un paciente con EHGNA, las lesiones se limitan a una simple esteatosis o, por el contrario, existe una EHNA. En el estudio de Saadeh y cols. (97), ninguna de las pruebas de imagen valoradas pudo establecer esa diferencia y ninguno de los cambios histológicos que definen la EHNA pudo ser identificado por esos medios. Angulo y cols. (107) tampoco encontraron factores que permitan diferenciar la EHNA de la esteatosis simple. En el estudio de Dixon y cols. (108), se halló que los estadios más avanzados de EHGNA se encontraban asociados a la existencia de índices de resistencia a la insulina más altos, hipertensión arterial y elevación de la ALT. Más recientemente, Sumida y cols. (109) han mostrado que las tasas séricas de tioredoxina, un marcador de estrés oxidativo, son significativamente más altas en los pacientes con EHNA (60,3 ng/ml) que en los que presentan esteatosis simple (24,6 ng/ml). Sin embargo, la utilidad diagnóstica real de esta prueba está por demostrar. Por ello, aunque la biopsia pueda no ser necesaria en algunos casos para establecer en diagnóstico de HGNA, sí lo es si deseamos saber si la lesión hepática se limita a una simple e intrascendente esteatosis o, por el contrario, consiste en una EHNA de carácter progresivo.

Al igual que ocurre en las hepatopatías de otras etiologías, el pronóstico de la enfermedad está también definido por el estadio en el que se encuentra y este depende del grado de fibrosis hepática. En la definición del estadio del HGNA, la biopsia hepática es definitiva. Se han buscado medios para obtener esta información sin necesidad de recurrir a la biopsia. Sin embargo, no son muchos los disponibles y menos los que descubren alguno de utilidad. El estudio de Angulo y cols. (107) refiere que la edad, la presencia de diabetes mellitus y el cociente AST/ALT predicen la presencia de fibrosis grave en pacientes con EHNA, sin embargo no diferencia los pacientes con fibrosis importante de los que tienen fibrosis leve. Aunque en el estudio de Sorbi y cols. (98) se observa que el cociente AST/ALT aumenta a medida que lo hace el grado de fibrosis hepática en la HGNA, en el de Mofrad y cols. (110) se muestra que hay muchos pacientes con hepatopatía avanzada o cirrosis que mantienen transaminasas normales. Más recientemente, Lédinghen y cols. (111) mostraron que los grados avanzados de fibrosis se asociaban significativamente con tasas de transaminasas mayores de dos veces la normalidad. También en el HGNA se han empleado los marcadores de fibrosis para valorar el estadio de esta enfermedad (112,113). Según los datos proporcionados por Sakugawa y cols. (113), la combinación de la región 7S del colágeno IV (> 5,0 ng/ml) con el ácido hialurónico (> 50 ng/ml) reconoce los estadios avanzados de fibrosis con una sensibilidad del 54,2%, una especificidad del 92,2%, un VPP del 83,9% y un VPN del 72,8%. El algoritmo propuesto por Rosenberg y cols. (53) que incluye al ácido hialurónico, al PIIINP, TIMP-1 y a la edad, permite reconocer estos mismos estadios de la EHNA con una sensibilidad del 89%, una especificidad del 96%, un VPP del 80% y un VPN del 98%. Si estos resultados fueran confirmados sería cuestionable la necesidad de realizar la biopsia hepática en estos pacientes.

Los que cuestionan la necesidad de realizar biopsia hepática a estos enfermos, además de por las razones generales ya comentadas (dolor, riesgos, dudas sobre la representatividad de las muestras), basan sus dudas en las pocas probabilidades existentes de que los resultados de la biopsia obliguen a modificar el tratamiento. En la mayoría de los pacientes con hipertransaminasemia y sin causa que lo justifiquen, pocas veces se encuentra una enfermedad tratable (114). Esto es particularmente cierto en el HGNA, ya que en esta enfermedad carecemos de tratamientos que hayan demostrado su eficacia. Es posible que en un futuro próximo dispongamos de tratamientos cuya eficacia haya sido comprobada, pero hasta que ello ocurra tendremos que seguir recomendando a estos enfermos lo mismo que hacíamos antes de realizar la biopsia: "abstención de alcohol, reducir el peso, aumentar el ejercicio físico y evitar los medicamentos potencialmente hepatotóxicos" (98). Las escasas implicaciones terapéuticas actuales de los resultados de la biopsia en el EHGNA deben ser conocidas por el enfermo antes de aceptar esta intervención.

Como resumen de la indicación de la biopsia hepática en la EHGNA debemos señalar que aún no se ha llegado a un consenso entre todos los interesados en este tema. Se acepta que la biopsia es la prueba más segura para el diagnóstico de EHGNA, para diferenciar el hígado graso simple de la EHNA y para determinar el estadio de la enfermedad. Por ello, no se podrá prescindir de ella cuando estemos realizando estudios controlados en los que el diagnóstico de los pacientes incluidos debe estar asegurado. En la práctica clínica, la indicación deberá ser individualizada y deberá considerar las cuestiones que debe resolver (115). Ramesh y Sanyal han propuesto que la biopsia debe realizarse en pacientes con alteraciones de las transaminasas cuya causa se desconoce y lo presentan pacientes sin síndrome metabólico. Si ello ocurre en un paciente con síndrome metabólico, la biopsia será necesaria sólo en el caso de que de ella se espere una información que pueda cambiar el tratamiento (116). Si en el futuro disponemos de tratamientos eficaces, bien tolerados, administrables a todos los que presenten esta enfermedad, la biopsia probablemente será innecesaria. Si estos tratamientos benefician únicamente a algún subgrupo particular de pacientes, la biopsia será necesaria para determinar si nuestro paciente pertenece al subgrupo en el que ese tratamiento está indicado.

En resumen, si deseamos tener conocimientos suficientes para decidir la pauta de tratamiento que requiere un paciente concreto, se deberá individualizar la indicación de la biopsia y probablemente se podrá prescindir de ella en bastantes ocasiones. Si por el contrario, no queremos asumir ningún riesgo en nuestra decisión, deseamos tener absoluta seguridad en el diagnóstico, conocer la presencia de otros factores asociados al factor etiológico principal (virus, grasa, hierro, etc.), determinar de forma precisa el estadio en el que se encuentra la lesión hepática y el grado de actividad necroinflamatoria, no queda más remedio que recurrir a obtener una biopsia hepática de longitud y grosor adecuados y con suficiente número de espacios porta. Las pruebas no invasivas disponibles en la actualidad no son suficientemente sensibles para proporcionarnos todos esos datos.

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