PUNTO DE VISTA

 

Profilaxis y tratamiento de la infección por el virus de la hepatitis B en relación con el trasplante hepático

Prophylaxis and treatment of hepatitis B infection in the setting of liver transplantation

 

 

Delia D'Avola y José Ignacio Herrero

Unidad de Hepatología. Clínica Universitaria. Pamplona, Navarra y Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Digestivas (CIBERehd)

Dirección para correspondencia

 

 

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RESUMEN

La infección por el virus de la hepatitis B en los receptores de trasplante hepático tiene un pronóstico malo en ausencia de tratamiento farmacológico. Por ello, en los pacientes trasplantados por una hepatopatía por virus B, la profilaxis de esta infección es imprescindible. Antes del trasplante, debe intentarse suprimir la replicación viral con un análogo de nucleót(s)idos. Tras el trasplante, la profilaxis de la recidiva de la hepatitis B se basa en el uso de los análogos de nucleót(s)idos y la inmunoglobulina frente al virus de la hepatitis B; la pauta de profilaxis debe basarse en el riesgo de recidiva de la hepatitis B que tenga cada paciente. En el caso de que se produzca una hepatitis B tras el trasplante, el tratamiento con análogos de nucleót(s)idos debe basarse en los estudios de resistencia. Por último, en los pacientes trasplantados que reciben un injerto de un donante antiHBc-positivo, la profilaxis con lamivudina parece ser muy eficaz.

Palabras clave: Hepatitis B. Profilaxis. Trasplante hepático.

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ABSTRACT

Without any treatment, the prognosis of hepatitis B in liver transplant recipients is very poor. So, antiviral prophylaxis is very important in patients with hepatitis B who undergo liver transplantation. Before liver transplantation, a suppression of viral replication has to be achieved by nucleos(t)ide analogs. Drugs used in the prophylaxis of post-transplant hepatitis B include immunoglobulin against HBV and nucleos(t)ide analogs. Prophylaxis against graft infection must be based on the individual risk of recurrence. When prophylactic measures have failed and graft infection has occurred, treatment of recurrent hepatitis B may be based on the resistance profile of the virus and previous antiviral exposure. Finally, lamivudine seems to be very effective in the prevention of de novo hepatitis B in patients transplanted with a graft from an anti-HBc positive donor.

Key words: Hepatitis B. Prophylaxis. Liver transplantation.

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Abreviaturas
VHB: virus de la hepatitis B
ADN: ácido dexosirribonucleico
VHD: virus de la hepatitis delta
anti-HBs: anticuerpos anti-antígeno de superficie
anti-HBc: anticuerpos anti-core

 

Introducción

La cirrosis hepática por virus de la hepatitis B (VHB) constituye el 5-10% de las indicaciones de trasplante hepático en España (1).

Hasta finales de los años 80 los pacientes trasplantados por cirrosis por virus B tenían un pronóstico muy malo ya que se producía en casi la totalidad de los casos una recidiva de la infección. Esta recidiva causaba un alto riesgo de pérdida del injerto y una elevada mortalidad. La introducción de las inmunoglobulinas anti-VHB en los años 90, y posteriormente de los fármacos antivirales, ha modificado por completo el pronóstico del trasplante hepático de estos pacientes. En la actualidad, la supervivencia estimada de estos enfermos a los 5 años es mayor del 85% (1,2), respecto al 45% de supervivencia a los 3 años que se observaba antes de la introducción de las inmunoglobulinas anti VHB.

En los trasplantados hepáticos, la recidiva de la hepatitis B en el post-trasplante continúa siendo un importante factor pronóstico negativo de supervivencia y en algunas series se sugiere que podría aumentar el riesgo de recidiva tumoral en pacientes trasplantados por hepatocarcinoma (3) y el riesgo de enfermedades linfoproliferativas post-trasplante (4). Entre los factores asociados a un mayor riesgo de reinfección, se encuentran la presencia de cirrosis por virus B (frente a la insuficiencia hepática aguda, que tiene un menor riesgo de recidiva), la positividad del antígeno e, y la positividad de ADN-VHB (ácido desoxirribonucleico del VHB) en el momento del trasplante; en la actualidad se dispone de potentes fármacos antivirales, cuyo uso antes y después del trasplante reduce considerablemente el riesgo de recidiva de la infección por virus B (5,6).

La presencia de coinfección VHB-VHD (Virus de la Hepatitis B-Virus de la Hepatitis Delta) ha sido identificada como un factor protector frente a la recidiva de la hepatitis B en post-trasplante. En un importante estudio multicéntrico europeo publicado a principio de los años 90, los pacientes con coinfección VHB-VHD tuvieron recidiva de la hepatitis B en el 32, frente al 53% que presentaron los pacientes infectados únicamente por el virus B (6). Este efecto protector del virus delta observado en la cirrosis hepática, no se ha confirmado en pacientes trasplantados por hepatitis aguda por virus B, lo que sugiere que el efecto protector de la coinfección por VHB-VHD se debe a que el virus delta inhibe la replicación del virus B (7).

En relación con la infección por virus B en el trasplante hepático se pueden presentar diferentes situaciones clínicas: el tratamiento de la hepatopatía por virus B en lista de espera de trasplante, la profilaxis de la recidiva de la hepatitis B después del trasplante y el tratamiento de la recidiva cuando las medidas profilácticas no han sido efectivas. El uso de órganos procedentes de donantes anti-core positivos, que representan aproximadamente el 10-12% de los hígados trasplantados en España (1), debe también ser tenido en consideración por la posibilidad, de que se produzca una reactivación del virus B con la consecuente infección de novo del injerto.

 

Tratamiento de la infección por virus de la hepatitis B antes del trasplante

Desde la segunda mitad de los años 90 la introducción de los fármacos antivirales orales activos contra el virus de la hepatitis B ha modificado radicalmente el abordaje terapéutico de la cirrosis por VHB. El tratamiento con lamivudina de los pacientes con cirrosis puede mejorar los principales índices de función hepática y las complicaciones de la cirrosis (8). Por su excelente tolerancia y por la escasez de efectos secundarios, la lamivudina puede administrarse a pacientes con cirrosis descompensada. Su utilización en los pacientes en lista de espera de trasplante se ha demostrado capaz de reducir la mortalidad en lista de espera y en algunos casos puede determinar la salida de los pacientes de la lista de espera por mejoría de la función hepática (9-11).

Como se ha mencionado anteriormente, antes de la introducción de las estrategias profilácticas post-trasplante, la presencia de una elevada carga viral en el momento del trasplante se seguía, casi inevitablemente, de la recidiva de la infección en el injerto. En épocas más recientes, salvo alguna excepción (5), a pesar de la utilización de las inmunoglobulinas anti-VHB y de los análogos nucleos (t)ídicos, la presencia de replicación viral activa en el momento del trasplante sigue siendo predictiva de la reinfección del injerto (6,12).

Debido a esto, las principales sociedades nacionales e internacionales de Hepatología (Asociación Española para el Estudio del Hígado, AEEH, American Association for the Study of Liver Diseases, AASLD, y European Association for the Study of Liver, EASL) recomiendan el tratamiento agresivo de la infección crónica por virus B antes del trasplante hepático (13-15). El objetivo del tratamiento de los pacientes en lista de espera es doble: en primer lugar, que lleguen al trasplante con una baja replicación viral (idealmente con ADN-VHB no detectable), y en segundo lugar, producir una mejoría de su estado clínico reduciendo la mortalidad en lista de espera (16). En este contexto clínico hay que diferenciar los pacientes que tienen una cirrosis descompensada de los que padecen una enfermedad hepática compensada, porque de esto dependerá el tipo de tratamiento antiviral que podrán recibir. De hecho, el tratamiento antiviral de los pacientes con hepatitis crónica o cirrosis hepática compensada en lista de espera de trasplante, habitualmente con hepatocarcinoma, no difiere del tratamiento de los mismos pacientes fuera de la lista de espera. En esta situación clínica se recomienda el uso de antivirales de alta potencia (p. ej. entecavir, tenofovir o telbivudina) que pueden ser administrados en monoterapia o en combinación, adaptando el tratamiento de acuerdo a las comorbilidades y al perfil de resistencia del virus. Por el contrario, los recursos terapéuticos disponibles para los pacientes con cirrosis descompensada son más limitados y no hay suficiente información sobre el perfil de seguridad y eficacia de los nuevos antivirales en este subgrupo de pacientes.

Lamivudina y adefovir son actualmente los únicos fármacos aprobados para el tratamiento de la cirrosis descompensada por virus B, y la lamivudina ha sido el fármaco más utilizado en este contexto clínico. Lamentablemente, la eficacia a largo plazo de la lamivudina está limitada por el alto porcentaje de resistencias, que alcanza el 10-20% al año y llega a ser superior al 60% a los 4 años. Aunque la tasa de resistencia a largo plazo no debería representar un problema en el contexto de pacientes en lista de espera de trasplante, hay que tener en cuenta que más del 10% de los pacientes en lista de espera de trasplante hepático en tratamiento con lamivudina, presenta reactivación de la hepatitis B por mutantes resistentes después de un año de tratamiento (9,11,17). A todo esto hay que añadir que el tiempo en lista de espera no es predecible, y que la reactivación del VHB en pacientes con cirrosis, se asocia a elevada mortalidad y morbilidad (18).

Por estas razones, a pesar de estar aprobada como tratamiento de la infección por VHB en la cirrosis descompensada, no se recomienda el tratamiento de la cirrosis descompensada con lamivudina en monoterapia y se aconseja su asociación con adefovir dipivoxil (14). El adefovir, es activo frente a los mutantes resistentes a la lamivudina, pudiendo negativizar la viremia y mejorar la puntuación Child-Pugh en un alto porcentaje de pacientes en lista de espera de trasplante hepático con resistencia a la lamivudina (19). Las principales limitaciones en el uso del adefovir son el riesgo de nefrotoxicidad y la necesitad de reducir la dosis en presencia de alteraciones de la función renal. Por otro lado, la reducción de los niveles de ADN viral con este fármaco es más lenta que con otros antivirales, por lo que el tiempo hasta la negativización del ADN-VHB puede ser prolongado (20,21). Otros antivirales, aún no aprobados para el tratamiento de la cirrosis descompensada, podrían ofrecer una alternativa en el futuro. En este sentido el entecavir, por su alta potencia y rápida eficacia, podría ser utilizado cuando se necesite una rápida supresión de la replicación viral o en los que hayan presentado nefrotoxicidad por adefovir. Recientemente, ha sido ensayado en una serie de pacientes cirróticos con buenos resultados virológicos, pero hay cierta incertidumbre sobre la seguridad en pacientes con enfermedad hepática muy avanzada, porque se han comunicados casos de acidosis láctica en pacientes tratados con entecavir que tenían un importante deterioro de la función hepática (MELD > 18) (22,23). Respecto al entecavir, el tenofovir presenta una mayor actividad antiviral en pacientes con mutantes resistentes a la lamivudina y, en comparación con el adefovir, presenta también un mejor índice terapéutico en pacientes con insuficiencia renal (24). El entecavir y el tenofovir son los antivirales de elección en los pacientes con hepatitis crónica o cirrosis compensada, y pueden ser utilizados en monoterapia o en combinación en estos pacientes cuando se encuentran en lista de espera de trasplante. La telbivudina, por último, antiviral de alta potencia, con tasas de resistencia no despreciables, pero mucho más bajas de las que se obtienen con la lamivudina, es una potencial herramienta terapéutica especialmente en los casos de resistencia al adefovir (21); su aplicación terapéutica está autorizada solo en pacientes con enfermedad hepática compensada y no se dispone de estudios que demuestren su seguridad y eficacia en pacientes con enfermedad hepática descompensada.

Así como el tratamiento de la hepatopatía crónica en lista de espera es universalmente aceptado, no hay un consenso acerca de la necesidad de tratamiento antiviral en pacientes candidatos a trasplante hepático urgente por insuficiencia hepática aguda por virus B. Estos pacientes, comparados con los pacientes que tienen cirrosis, presentan un menor riesgo de recidiva de la infección en el injerto, pero algunas pequeñas series publicadas sugieren la posibilidad de que la terapia antiviral pueda mejorar el pronóstico de la hepatitis aguda grave (6,25,26).

En resumen, el tratamiento de la infección por virus B en pacientes en lista de espera de trasplante debe tener en consideración el grado de compensación de la hepatopatía. En el caso de enfermedad hepática compensada, sea esta en forma de hepatitis crónica o de cirrosis, se recomienda el uso de antivirales de elevada potencia, como entecavir, tenofovir y telbivudina, en monoterapia o en combinación, adaptando la elección terapéutica a las comorbilidades y al perfil de resistencia. En los pacientes con cirrosis descompensada debería ser considerada la asociación lamivudina y adefovir como primera línea en pacientes naïve, que no requieran una inmediata supresión de la carga viral. En pacientes en lista de espera de trasplante, el uso de antivirales de alta potencia, aún no aprobados para el tratamiento de la cirrosis descompensada, es una herramienta muy atractiva, especialmente en situaciones clínicas donde se requiera una rápida supresión de la replicación viral, en caso de resistencia conocida a lamivudina o adefovir, o cuando coexistan comorbilidades que contraindiquen el uso de alguno de estos dos fármacos (Fig. 1).

 

Profilaxis de la recidiva post-trasplante

Idealmente, todos los pacientes candidatos a trasplante deberían tener una completa supresión de la replicación viral en el momento de la intervención. Esto reduce el riesgo de recidiva en el injerto (6,12). A pesar de ello, la profilaxis de la recidiva viral es imprescindible tras el trasplante hepático.

Las inmunoglobulinas hiperinmunes frente al virus de la hepatitis B fueron el primer fármaco efectivo en la prevención de la recidiva de la hepatitis B después del trasplante hepático, y aunque con diferentes pautas de administración, en la actualidad constituyen el fármaco más utilizado en todo el mundo en la profilaxis de la recidiva de la infección en el post-trasplante (27,28). Lamentablemente la administración de inmunoglobulinas en monoterapia, aunque reduce el riesgo de recidiva de la hepatitis B, tiene una eficacia limitada, incluso cuando se utilizan de forma indefinida, con un riesgo de recidiva del 36% a los 3 años, que alcanza el 56% en los pacientes con elevado riesgo (como los pacientes cirróticos con carga viral positiva en el momento del trasplante o con antígeno e positivo) (6).

La eficacia de la lamivudina en monoterapia es comparable a la de las inmunoglobulinas: el riesgo de reinfección se aproxima al 40-50% a los 3 años después el trasplante (29,30). La asociación de inmunoglobulinas y lamivudina tiene una eficacia superior a la monoterapia con cada uno de estos dos agentes. Su empleo se asocia a una tasa de reinfección a los 3 años que oscila entre el 0 y el 10% en la mayoría de las series publicadas (31-33).

La necesidad de que la profilaxis tenga una duración indefinida, hace que el uso de inmunoglobulinas presente algunos inconvenientes, como su elevado coste y la incomodidad de la administración parenteral. Por tanto, muchos estudios publicados en los últimos 10 años han ensayado regímenes terapéuticos alternativos que permitan reducir la dosis de las inmunoglobulinas o prescindir de las mismas. La asociación de lamivudina con inmunoglobulinas administradas por vía intramuscular y/o protocolos terapéuticos con inmunoglobulinas a baja dosis (400-800 UI/mes) permite reducir el coste del tratamiento sin reducir la eficacia de la profilaxis (34,35). Asimismo, los protocolos de tratamiento personalizado según el nivel de anti-HBs (anticuerpos frente al antígeno de superficie del VHB), pueden contribuir a reducir el coste del tratamiento, aunque suponen una sobrecarga para el personal médico y de enfermería porque hace más complejo el seguimiento de cada paciente. Con la asociación de análogos nucleos(t)ídicos e inmunoglobulinas administradas según estas pautas se han obtenido tasas de reinfección que varían desde el 0 hasta al 10% según las características de los pacientes en el momento del trasplante (34,36-38). En pacientes con mutantes resistentes a la lamivudina que reciben profilaxis con la asociación de inmunoglobulinas y lamivudina, las tasas de recidiva son más altas, alcanzando el 15-22% (39). Probablemente, estos pacientes pueden beneficiarse de la asociación de inmunoglobulinas con otros antivirales orales, según el perfil de resistencia. El adefovir ha sido el antiviral más estudiado en esta situación clínica. Cuando se asocian adefovir e inmunoglobulinas en pacientes con mutantes resistentes a lamivudina, las tasas de recidiva son inferiores al 10%, comparables a las que se obtienen con inmunoglobulinas y lamivudina en pacientes no resistentes a este fármaco (19).

La posibilidad de suspender las inmunoglobulinas y mantener el tratamiento con un antiviral oral es una estrategia segura y eficaz, al menos en pacientes con bajo riesgo de recidiva o en los que no recidivan después de un periodo prolongado de profilaxis con inmunoglobulinas y lamivudina (40-45). En pacientes con bajo riesgo de recidiva, que llegan al trasplante con carga viral negativa, se han ensayado protocolos de suspensión precoz de inmunoglobulinas, tras 4 semanas desde el trasplante, manteniendo el tratamiento con lamivudina, obteniendo tasas de recidiva precoz similares a las de los pacientes que mantienen la combinación de ambos fármacos (40). En los estudios que han valorado la eficacia de la suspensión de las inmunoglobulinas, manteniendo la lamivudina, se han observado tasas de recidiva a largo plazo entre el 8 y el 18%. La adherencia al tratamiento antiviral oral, probablemente juega un papel importante en el éxito de estos protocolos terapéuticos (41).

El empleo de otros antivirales, como el adefovir, en pacientes con bajo riesgo de recidiva después de haber recibido profilaxis con inmunoglobulinas al menos durante 12 meses, puede constituir una alternativa a las inmunoglobulinas de forma indefinida (36). Asimismo, el empleo de antivirales de alta potencia podría reducir el riesgo de resistencia a largo plazo y constituir una alternativa a la combinación de lamivudina e inmunoglobulinas a altas dosis durante periodos prolongados, haciendo posible, la suspensión o el uso de inmunoglobulinas a dosis bajas (46).

Como alternativa a la administración indefinida de inmunoglobulinas, en pacientes con bajo riesgo de recidiva en el momento del trasplante se ha ensayado la inmunización activa con vacunas recombinantes anti-VHB, con respuestas inmunológicas en la mayoría de los sujetos vacunados (47-49). Estos protocolos de vacunación se han utilizado en a pacientes con bajo riesgo de recidiva, definidos como ausencia de replicación viral en el momento del trasplante (VHB-ADN y antígeno e negativos), sin evidencia de recidiva de la infección en el momento de la suspensión de la profilaxis pasiva y varios años después del trasplante, con el objetivo de asegurar un grado medio-bajo de inmunosupresión. Aunque potencialmente útil, se ha observado una amplia variabilidad en el porcentaje de pacientes que logran niveles de anticuerpos eficaces en las diferentes series publicadas, variando desde el 82% de la serie española hasta al 18% de la serie italiana (49,50). Asimismo, la eficacia y la duración de la respuesta de anticuerpos no han sido todavía determinadas en series amplias, por lo que no es recomendable su uso rutinario en la práctica clínica.

En conclusión, la asociación de inmunoglobulinas y lamivudina (que puede ser sustituida o asociada a otro antiviral según el perfil de resistencia) parece la estrategia más eficaz en la prevención de la recidiva de la hepatitis B en el post-trasplante, pero la duración del tratamiento con inmunoglobulinas continúa siendo una cuestión abierta.

Según el nivel de riesgo valorado en el momento del trasplante y según la evolución de los marcadores de replicación viral en el post-trasplante con el régimen profiláctico aplicado, se podrían diferenciar diferentes categorías de riesgo que podrían beneficiarse de diferentes esquemas de tratamiento. Por tanto, en nuestra opinión, sería razonable reservar el uso de antivirales de alta potencia y/o inmunoglobulinas administradas indefinidamente para los pacientes con elevado riesgo, mientras en los pacientes con riesgo intermedio o bajo se podría plantear el uso de antivirales menos potentes y la suspensión precoz de las inmunogloblulinas (Fig. 1).

 

Donantes anti-core positivos

La prevalencia de la positividad de los anticuerpos anti-core (anti-HBc) positivos en los donantes presenta una gran variabilidad geográfica, relacionándose con la prevalencia de la hepatitis B en cada área. Entre el 30 y 80% de los hígados trasplantados en Asia procede de donantes anti-HBc positivos, mientras en el mundo Occidental la prevalencia se encuentra en torno al 10% (10-12% en España según los datos del registro Español de Trasplante Hepático) (1,51,52).

El uso de órganos procedentes de donantes anti-HBc positivos es el principal factor de riesgo para la hepatitis B de novo en paciente trasplantados. A pesar de este riesgo, en la mayoría de las series publicadas, no se ha demostrado una reducción de la supervivencia de los receptores de órganos anti-HBc positivos respecto a los que han recibido órganos procedentes de donantes anti-HBc negativos (1,53). Sin embargo, en alguna serie antigua, se ha observado una menor supervivencia en pacientes receptores de donantes anti-HBc positivos (54).

El riesgo de desarrollar hepatitis B de novo en los receptores de hígados procedentes de donantes anti-HBc positivos depende fundamentalmente del estado serológico del receptor en el momento del trasplante y de la carga viral en el injerto. Sin profilaxis, los pacientes que no han tenido contacto previo con el virus B tienen un riesgo de desarrollar hepatitis de novo mayor del 40%. Este riesgo se reduce aproximadamente al 10%, en los que tienen anticuerpos frente al antígeno de superficie (anti-HBs). Los pacientes con antecedentes de infección por virus B, anti-HBc positivos, sin anticuerpos anti-HBs tienen un riesgo de hepatitis de novo similar (13%), mientras el riesgo en los que tienen anticuerpos anti-HBs y anti-HBc es mínimo (< 2%). Las medidas profilácticas reducen el riesgo de hepatitis de novo al 12% en pacientes sin anticuerpos frente al virus de la hepatitis B y al 3,5% en los pacientes anti-HBc positivos y a menos del 2% en los pacientes con anti-HBs y anti-HBc positivos (55) (Tabla I).

Las estrategias empleadas en la profilaxis de la hepatitis B de novo en receptores de órganos anti-HBc+ son muy heterogéneas. La monoterapia con lamivudina con duración indefinida es la más utilizada y se asocia a incidencias muy bajas de hepatitis B de novo variables según el estado serológico del paciente, y que no han superado el 4% en las principales series publicadas (53,56,57). En algunos centros se suele utilizar la profilaxis combinada con lamivudina e inmunoglobulinas, pero no parece que la combinación sea más eficaz que la lamivudina en monoterapia (58,59). Sin embargo, la profilaxis con inmunoglobulinas parece ser menos eficaz, asociándose a un riesgo de hepatitis de novo aproximadamente del 10% en pacientes con anti-HBc positivos y mayor del 20% en pacientes con anti-HBc negativos (60-62) .

Hasta la fecha, la lamivudina es la profilaxis más aceptada en los receptores de órganos anti-HBc positivos. En sujetos con anticuerpos anti-HBc antes del trasplante, se podría evitar la profilaxis con lamivudina, aunque no hay evidencia de la seguridad de esta estrategia. Probablemente sea recomendable usar la profilaxis universal con lamivudina en todos los pacientes trasplantados con órganos procedentes de donantes anti-HBc positivos.

 

Tratamiento de la hepatitis B en el paciente trasplantado

Hoy en día, la recidiva de la infección por virus B ocurre en menos del 20% de los trasplantes por hepatopatía por VHB a los 4 años del trasplante, pero puede condicionar la supervivencia de estos pacientes (2). La hepatitis crónica por virus B en el paciente trasplantado, como consecuencia de una infección previa o por una infección de novo, puede presentar un curso clínico agresivo, con una marcada actividad inflamatoria y rápida progresión de la fibrosis. Una forma aún más agresiva es la hepatitis colestásica fibrosante, patrón exclusivo de pacientes inmunosuprimidos, que desde un punto de vista histológico está caracterizada por un intenso daño parenquimatoso con proliferación ductular, fibrosis extensa y leve reacción inflamatoria (63-65). El tratamiento de la recidiva de la hepatitis B se basa en el uso de los análogos nucleos(t)ídicos utilizados en pacientes no trasplantados y está basado en los mismos principios. No obstante, las características clínicas más agresivas de la enfermedad, pueden requerir, en algunas situaciones clínicas, una rápida supresión de la replicación viral que obliga a elegir fármacos de acción más rápida (66). Generalmente, la elección del fármaco antiviral dependerá del tratamiento antiviral recibido antes de la reactivación, que determina el perfil de resistencias, y de la presencia de comorbilidad, especialmente de insuficiencia renal.

Desde los finales de los años 90 y hasta los primeros años del 2000, los principales fármacos utilizados en el tratamiento de la recidiva de la hepatitis B han sido el interferón y la lamivudina. En la actualidad, el tratamiento con interferón se ha abandonado, por su limitada eficacia y por el potencial riesgo de rechazo. Asimismo, debido a la necesidad de tratamientos de larga duración y a las crecientes tasas de resistencia de la lamivudina, que llegan al 70% a los 4-5 años de tratamiento, el uso de este fármaco en monoterapia está prácticamente abandonado (67). La introducción del adefovir ha representado un notable avance en el tratamiento de los pacientes con mutantes resistentes a la lamivudina, y se ha demostrado efectivo y seguro en el tratamiento de rescate de los pacientes con resistencia a la lamivudina después del trasplante hepático (19,68,69). No obstante, el adefovir puede producir resistencia o falta de supresión virológica completa y su utilización está limitada en los pacientes con insuficiencia renal, que requieren ajuste de la dosis, y por el riesgo de nefrotoxicidad inducida por el adefovir mismo. El tenofovir, activo también en pacientes con infecciones por mutantes resistentes a la lamivudina, también es eficaz en el contexto del post-trasplante hepático, y probablemente por el mejor índice terapéutico y la menor tasa de resistencia respecto al adefovir, puede constituir una alternativa a este fármaco, al menos en pacientes con insuficiencia renal (70,71). En pacientes con resistencia al adefovir, la telbivudina, puede ser una alternativa útil, pero su eficacia y su seguridad no han sido estudiadas en este subgrupo de pacientes.

El entecavir, antiviral de alta barrera genética, es altamente efectivo en pacientes que nunca han recibido análogos nucleot(s)ídicos. Sin embargo su actividad antiviral en pacientes resistentes a lamivudina no es óptima y en más del 15% de los pacientes con mutantes resistentes a lamivudina se puede demostrar resistencia genotípica a entecavir después 2 años de tratamiento (72). Los estudios con entecavir en pacientes trasplantados son muy limitados y al igual que los otros antivirales de nueva generación, su uso en esta situación clínica es muy atractiva pero debe ser mejor estudiada.

 

Conclusiones

En todos los pacientes candidatos a trasplante hepático con infección activa por virus de la hepatitis B, el tratamiento antiviral debe ser empezado cuanto antes. Es aconsejable el uso de fármacos antivirales que minimicen el riesgo de resistencia y tengan acción rápida, con el objetivo de negativizar la viremia en el momento del trasplante ya que esto reduce el riesgo de recidiva de la infección en el injerto. Los fármacos aprobados hasta la fecha en España para el tratamiento de la cirrosis descompensada son lamivudina y adefovir; sin embargo, especialmente cuando las situaciones clínicas lo requieran, el uso de otros análogos nucleot(s)ídicos (entecavir, tenofovir y telbivudina) debería ser considerado según el perfil de resistencia del virus y de acuerdo a la presencia de comorbilidades.

En el post-trasplante inmediato, independientemente del estado virológico del paciente, hay que utilizar medidas profilácticas frente a la recidiva de la infección. La profilaxis debe incluir inmunoglobulinas y uno o dos análogos nucleos(t)ídicos elegido según el perfil virológico en cada paciente.

En caso de que las medidas profilácticas fallen, la reinfección requiere un tratamiento rápido y agresivo, adaptándolo a cada paciente según el perfil de resistencia y según las comorbilidades, según los mismos criterios utilizados en el pre-trasplante. Por último, todos los pacientes HBsAg-negativos que reciben un injerto procedente de donantes anti-HBc positivos deben recibir profilaxis con lamivudina de forma indefinida.

 

 

Dirección para correspondencia:
J. Ignacio Herrero.
Unidad de Hepatología.
Clínica Universidad de Navarra.
Av Pío XII 36.
34008 Pamplona. Navarra.
e-mail: iherrero@unav.es

Recibido: 20-05-10.
Aceptado: 23-12-10.

 

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