EDITORIAL

 

Fallo hepático agudo sobre crónico y factores pronósticos: momento de una nueva evaluación

Acute on chronic liver failure and prognostic factors: time for reevaluation

 

 

Pablo Solís-Muñoz

Hospital Universitario 12 de Octubre. Facultad de Medicina. Universidad Complutense de Madrid

 

 

El conocimiento que tenemos sobre el manejo de pacientes cirróticos en unidades especializadas de cuidados críticos ha aumentado significativamente en los últimos años gracias al aumento, aún insuficiente, de este tipo de unidades (1). El concepto de fallo hepático, sin embargo, ha quedado difuminado debido a las distintas definiciones existentes. En el momento actual se define el fallo hepático agudo como el deterioro súbito y grave de la función hepática, en forma de coagulopatía y encefalopatía, en pacientes sin enfermedad hepática previa (2,3). El fallo hepático crónico sólo aparece en pacientes con cirrosis y se caracteriza por un deterioro progresivo de las diversas funciones del hígado de manera irreversible, generalmente lenta, y muchas veces acompañado de un incremento de la presión portal y de sus consecuencias. El recientemente acuñado término de fallo hepático agudo sobre crónico (FHAC) se refiere a un deterioro brusco de la función hepática en un paciente con hepatopatía crónica previa, por definición potencialmente reversible con tratamiento y con un factor desencadenante, aunque este no siempre sea detectado (4). En el FHAC, en ocasiones el paciente puede sobrevivir con un tratamiento convencional, pero en la mayoría de las ocasiones precisa un soporte multiorgánico que puede incluir la ventilación mecánica, soporte inotrópico o terapia renal sustitutiva entre otras. En el estudio de Freire y cols. que se presenta en este número de la revista se estudia un número elevado de estos dos últimos tipos de fallo hepático (5), ingresados por distintos motivos en una unidad de cuidados intensivos gastroenterológicos. En otro estudio de estos mismos autores se evaluó la utilidad de estos modelos pronósticos en pacientes con enfermedades gastroenterológicas graves, no únicamente hepáticas (6).

Las diferencias fundamentales entre el fallo hepático crónico y el FHAC son que el primero es progresivo, está provocado por el curso natural de la cirrosis y, aunque controlable con medidas farmacológicas o instrumentales, es irreversible por definición hasta que el paciente fallece o recibe un trasplante. El segundo, sin embargo, puede tratarse de una hepatopatía crónica con o sin cirrosis, cuya función se deteriora de forma aguda como consecuencia de una noxa independiente de la evolución natural de la enfermedad hepática y que, por muy grave que sea el deterioro de dicha función, se considera recuperable en su mayor parte (4).

El FHAC sigue siendo una entidad poco conocida, fundamentalmente por la gran variabilidad en las definiciones utilizadas en distintos estudios. Se trata de pacientes con hepatopatía crónica bien compensada sobre la cual se añade un factor agudo que descompensa su función hepática, tales como sepsis, sangrado digestivo, isquemia o daño hepático sobreañadido como hepatitis víricas, alcohol o tóxicos (6). La característica más importante es la reversibilidad si se controla a tiempo el factor precipitante.

Los factores que pueden causar el deterioro de la función hepática en pacientes con hepatopatía crónica previa se clasifican en dos grandes grupos: factores hepatotóxicos y factores sistémicos. El primero de ellos se refiere al consumo de alcohol, exposición a fármacos o sustancias hepatotóxicas o a la infección por virus hepatótropos. El segundo grupo de factores, tales como los sangrados gastrointestinales por varices o la sepsis, tienen importantes efectos en múltiples órganos, incluyendo el hígado el cual, ya deteriorado, adquiere el protagonismo del cuadro clínico (7).

Los desencadenantes más frecuentes del fallo agudo sobre crónico son la sepsis y la hemorragia digestiva (4). La sepsis puede empeorar la función hepática mediante la liberación del lipopolisacárido bacteriano (LPS) (8) y por la isquemia que surge con los distintos cambios hemodinámicos (9). El LPS es capaz de inducir la apoptosis hepatocitaria mediada por el factor de necrosis tumoral alfa (TNFa) (10-12). Algunos estudios han mostrado la mejoría de la función hepática y un posible efecto beneficioso en la supervivencia de pacientes con hepatitis alcohólica grave usando anticuerpos contra el TNFa (13,14). El LPS también sería capaz de estimular la producción de óxido nítrico (NO) y aumentar el daño celular mediante la producción de radicales libres (15).

El sangrado gastrointestinal también puede deteriorar la función hepática. Muchos pacientes cirróticos fallecen no debido al sangrado sino a las consecuencias metabólicas del sangrado. Lógicamente el sangrado provoca un insulto isquémico que puede iniciar el empeoramiento de la función hepática (9). Añadido a esto existe, debido a la ingesta de hematíes y por la composición específica de la hemoglobina, un aporte masivo de proteínas de baja calidad. La hemoglobina es pobre en isoleucina pero rica en valina y leucina (16,17). Estos aminoácidos se descomponen en el intestino produciendo amonio el cual pasa a la circulación portal y provoca encefalopatía (18-20). Además el déficit relativo de isoleucina crea un estado catabólico en el cual se degradan proteínas con la intención de aportar el aminoácido deficitario (21). Esta situación catabólica aumenta la producción de amonio tal y como se ha indicado (y por tanto, la encefalopatía), disminuye la síntesis de ADN empeorando la división de células epiteliales y del sistema inmune (aumentando el riesgo de infecciones) y de proteínas de baja vida media, como algunos factores de la coagulación (con el consiguiente riesgo de nuevos sangrados) (22). Las manifestaciones del FHAC a nivel hepático son una marcada hiperbilirrubinemia e ictericia, un descenso agudo de los factores de la coagulación y un empeoramiento de la trombopenia de origen multifactorial.

A nivel renal puede aparecer un síndrome hepatorrenal (SHR) (23,24) debido a una hipoperfusión extrema del parénquima renal por aumento de las resistencias vasculares renales como consecuencia de un desequilibrio entre factores vasodilatadores y vasoconstrictores con predominio de los últimos (25). El síndrome hepatorrenal probablemente se sobrediagnostica en pacientes hepáticos ante cualquier deterioro de la función renal, en ocasiones debido a un escaso conocimiento del daño renal agudo. Muchos de los desencadenantes clásicos del síndrome hepatorrenal como el sangrado gastrointestinal, la sepsis, el uso de dosis altas de diuréticos, contrastes nefrotóxicos, hipovolemia, antiinflamatorios no esteroideos, pueden por sí mismos producir daño renal agudo ya sea por toxicidad, hipoperfusión o isquemia franca. Por lo tanto, pueden no ser definidos estrictamente como SHR, pero sí que forman parte del espectro clínico del fallo hepático agudo sobre crónico. La patogenia del SHR es compleja y no del todo conocida. Se sabe que factores vasoconstrictores como la angiotensina y las catecolaminas juegan un papel importante en una primera fase. Posteriormente, es la endotelina-1 producida en los sinusoides hepáticos la que se hace cargo de la vasoconstricción (26), mientras que la secreción local de óxido nítrico provoca vasodilatación en otros territorios. Además, existe una alteración en la autorregulación de la perfusión renal en la que pequeños descensos en la tensión arterial producen grandes bajadas en la perfusión renal. Estímulos vasodilatadores como la sepsis pueden causar una mayor vasoconstricción renal reactiva en pacientes con fallo agudo sobre crónico (15,27).

La encefalopatía hepática es una de las manifestaciones más aparentes. La producción de amonio sigue siendo central en su origen en este síndrome. La correlación entre la cantidad de amonio sérico y la evolución de la hepatopatía es un tema muy controvertido, ya que existen estudios tanto a favor como en contra de esta relación. Sin embargo, sí que parece estar claro que en el fallo hepático agudo se relacionan los niveles del amonio sérico con el riesgo de herniación uncal y fallecimiento (28). Otros factores son las alteraciones en la barrera hematoencefálica, lo que permite el paso de aminoácidos alterados, así como defectos en la perfusión cerebral y en el consumo de oxígeno y de glucosa. También algún estudio sugiere que en los pacientes con fallo agudo sobre crónico pueden, al igual que ocurre en los pacientes con fallo hepático agudo, desarrollar edema cerebral e hipertensión intracraneal. Sin embargo, la mayoría de los expertos no aprueban esta hipótesis (1,3,4).

Cualquier alteración vascular, tanto generalizada como local, puede provocar alteraciones en un hígado previamente dañado. En estos pacientes los cambios hemodinámicos son similares a los de los pacientes cirróticos pero más marcados. Existe un gasto cardiaco elevado, dilatación vascular periférica y vasos poco reactivos. Asimismo frecuentemente existe circulación colateral, aumento de presión portal y descenso del flujo sanguíneo renal. En la patogenia de los cambios circulatorios y cardiovasculares parece estar implicado de forma especial el óxido nítrico. El NO, cuando se sintetiza a partir de la L-arginina mediante la acción de la enzima óxido nítrico sintetasa (NOS) constitutiva, la cual depende de la presencia de calcio, parece tener un efecto protector de la microcirculación en modelos animales en situaciones de endotoxemia (29).

Sin embargo, la producción de NO por la NOS inducible, calcio independiente, que aparece varias horas después de un insulto en el que se liberen endotoxinas o citoquinas proinflamatorias, da lugar a una profunda vasodilatación que en este caso ya no es beneficiosa sino dañina (30,31). Se cree que esta dosis elevada de NO justifica la pobre respuesta que existe en estos pacientes a los fármacos vasoconstrictores (32) y, además, podría iniciar el daño endotelial característico de las fases iniciales del fallo multiorgánico (32). A pesar de todo, la mayoría de estas hipótesis deben de ser corroboradas en estudios más extensos.

En este tipo de pacientes, al igual que cualquier paciente cirrótico pero en mayor medida, existe un hiperaldosteronismo hiperreninémico consecuencia de la marcada vasodilatación e hipovolemia relativa. Varios estudios han demostrado que la inhibición de la NOS inducible disminuye la hiperreninemia, mejora los cambios hemodinámicas, así como la función renal y la excreción renal de sodio (33,34). Estudios tanto in vitro como in vivo muestran que existe una compartimentalización en la producción de la NOS inducible y que esta podría justificar la vasodilatación sistémica así como una vasoconstricción selectiva de los territorios renal, hepático y cerebral (35-38).

Conocer el pronóstico de estos pacientes es fundamental para su adecuada atención clínica. El fallo agudo sobre crónico se manifiesta mediante alteraciones hepáticas, cardiovasculares, renales y cerebrales pero se diferencia del fallo hepático agudo en muchas características clínicas. Su pronóstico no puede determinarse con los criterios usados para determinar si el paciente con fallo hepático agudo precisa trasplante o es capaz de sobrevivir con soporte multiorgánico únicamente, tales como los criterios del King's College (39), los recientemente introducidos criterios BiLE (40) o los criterios de Beaujon (41), ya que una de las características definitorias del FHAC es la reversibilidad del cuadro por lo que, por sí mismo, no debe ser un factor determinante a la hora de realizar un trasplante y en algunos casos, como en la sepsis, puede constituir una contraindicación absoluta. Se cree que no es útil usar la clasificación de Child-Turcotte-Pugh (CTP) en pacientes con FHAC ya que sólo tiene en cuenta variables hepáticas y en muchas ocasiones son la disfunción cardiovascular, renal, respiratoria o neurológica las que determinan este pronóstico. Además esta clasificación no parece lo suficientemente sensible para detectar cambios sutiles en la función hepática que pueden variar de un día para otro. Por lo tanto de debe reservar esta clasificación para el fallo hepático crónico. Sin embargo, el estudio de Freire y cols. muestra que el modelo de CTP es útil para predecir el pronóstico en los dos tipos de pacientes de forma global (5).

Para conocer dicho pronóstico se han propuesto numerosos modelos, entre ellas destacan el Acute Physiology And Chronic Health Evaluation II y III (APACHE II y APACHE III), el Simplified Acute Physiology Score II (SAPS II) o el Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) que son utilizados en las unidades de cuidados intensivos (42) para evaluar la gravedad de un proceso y en muchos casos su pronóstico, u otros como el Model for End stage Liver Disease de la Clínica Mayo (MELD) (43), este modelo asociado al sodio sérico (MELD-Na) (44) o al aclaramiento hepático de verde de indocianina (MELD-ICG) (45,46). El MELD fue inicialmente diseñado para conocer la supervivencia de los pacientes cirróticos al procedimiento de la derivación intrahepática portosistémica transyugular (TIPS) aunque desde el 27 de febrero de 2002 está siendo usado por el United Network of Organ Sharing en Estados Unidos y en muchos otros países posteriormente para determinar la prioridad en la lista de trasplante (47). Algunos de los defectos que se han encontrado al MELD es que no detecta cambios mínimos en la función hepática que pueden ser importantes en el curso clínico de los pacientes con fallo agudo sobre crónico. A diferencia del CTP, si que tiene en cuenta la función renal mediante la creatinina sérica. Sin embargo han existido muchas críticas con respecto al hecho de que puede favorecer a los varones frente a las mujeres con la misma enfermedad y con el mismo grado de insuficiencia renal simplemente porque los hombres tienen mayor masa muscular (48). Por otro lado, los pacientes con hepatopatía más avanzada desarrollan desgaste muscular debido a un estado catabólico y, a pesar de que pueden requerir un trasplante y tener insuficiencia renal esto no queda bien reflejado por la creatinina sérica. Por estos y otros motivos muchos autores han propuesto usar el filtrado glomerular y no la creatinina como marcador renal en el modelo MELD, aunque todavía no se ha llevado a cabo. En el estudio de Freire y cols. (5) se intenta validar la utilidad de modelos pronósticos utilizados en unidades de cuidados críticos generales en una unidad específica de pacientes gastroenterológicos.

Recientemente se ha publicado un modelo pronóstico específico para pacientes con FHAC con infección crónica por virus de la hepatitis B, pero su utilidad aún debe ser validada en otros estudios (49). En el estudio de Freire y cols. (5), al igual que en otros estudios con poblaciones similares, estos modelos pronósticos obtienen unos buenos resultados de calibración y discriminación, siendo el modelo SOFA el mejor de forma global. Sin embargo, llama la atención, tal y como apuntan los autores la escasa mortalidad de sus pacientes, con puntuaciones relativamente bajas de APACHE II, SAPS II y SOFA. También, la aparición de problemas comunes en unidades de cuidados críticos como el daño renal agudo o la necesidad de intubación y ventilación mecánica es poco frecuente. Es posible que la aplicabilidad de estos modelos no sea idéntica en pacientes con las mismas entidades nosológicas pero con mayor gravedad y orienta a que dicha población es dependiente de la organización hospitalaria de su centro.

El tratamiento actual se basa en el soporte multiorgánico y en la corrección de los desencadenantes. Frecuentemente esto consiste en el tratamiento antibiótico de la infección o el control endoscópico y farmacológico de la hemorragia (50). El soporte cardiovascular precisa una monitorización especial con medición de la presión venosa central, de la presión arterial de forma invasiva y, frecuentemente aunque no siempre, del gasto cardiaco y otros parámetros como las resistencias vasculares periféricas, el volumen de agua pulmonar y la permeabilidad capilar pulmonar. Estos parámetros pueden ser medidos mediante técnicas de termodilución o de modo más preciso con un catéter de Swan-Ganz. No existen evidencias de que la medición del gradiente de presión vena hepática-porta (HVPG) sea de utilidad en estos pacientes.

Cuando el paciente presenta una presión arterial media baja, menor de 60 a 65 mmHg se debe de administrar volumen en forma de pequeños bolos de suero fisiológico (250 ml) para conocer si el paciente responde a la administración de volumen. La utilización de la saturación venosa de oxígeno o la simple elevación de las piernas del paciente pueden ser útiles para predecir la respuesta a la administración de volumen. Si el paciente no responde a dicha administración de volumen es preciso administrar fármacos vasoconstrictores siendo la noradrenalina el fármaco de elección (51). La administración de vasopresina como vasoconstrictor se hará en aquellos pacientes que tengan mala respuesta a los vasoconstrictores convencionales (el efecto del oxido nítrico disminuye la respuesta vascular a estos fármacos) (52). En aquellos en los que se demuestre una insuficiencia suprarrenal relativa será adecuado comenzar el uso de esteroides (53). Sólo en casos en los que el gasto cardiaco este descendido se administrarán fármacos como la dobutamina, el levosimendan o la milrinona.

El soporte neurológico se basa en el control de la encefalopatía y si esta es avanzada (grados 3 y 4) en la intubación, sedación y ventilación de estos pacientes. La existencia de edema cerebral y de hipertensión intracraneal en estos pacientes es un tema debatido entre distintos grupos existiendo datos a favor y en contra, tal y como se ha indicado previamente. En cualquier caso medidas no agresivas como la elevación del cabecero de la cama 30 grados y la realización de un escáner craneal si hay un deterioro neurológico evidente sí se recomiendan, pero por el momento no existe suficiente evidencia para justificar la realización de procedimientos invasivos, como la colocación de monitores de presión intracraneal. Se debe esperar hasta la existencia de mayores estudios a favor o en contra de la existencia de hipertensión intracraneal en el fallo agudo sobre crónico para implementar medidas contra la misma (54,55). La utilización de lactulosa debe hacerse con sumo cuidado por el riesgo de depleción intravascular, distensión abdominal y alteraciones hidroelectrolíticas (56). El soporte respiratorio se realiza mediante la intubación para la protección de la vía aérea así como la ventilación mecánica que precise la situación clínica del paciente.

Finalmente, el soporte renal requiere una monitorización cuidadosa de la función renal mediante el filtrado glomerular y la producción horaria de orina. La urea sérica puede no ser útil por la alteración del ciclo de la urea asociado a la disfunción hepática. Por los motivos que se han comentado previamente nuevos marcadores de función renal deberán de ser utilizados en el futuro por la poca confianza que ofrecen la creatinina y la urea en pacientes hepáticos. Si el paciente presenta un deterioro de la función renal que no responde mejorando las condiciones hemodinámicas, respiratorias y la presión intraabdominal se debe iniciar la terapia sustitutiva renal, generalmente en forma de hemofiltración venovenosa continua (52). También se recomienda iniciar esta terapia si existe sobrecarga de volumen o alteraciones metabólicas graves como hipercalcemia, hiperpotasemia o acidosis (4).

Como se puede observar, el tratamiento actual de los pacientes con fallo agudo sobre crónico está especialmente dirigido al soporte multiorgánico con poco o ningún énfasis en el hígado, eliminando el factor desencadenante y manteniendo con vida al paciente mientras la función hepática mejora por sí misma. El conocimiento más profundo de la patogenia y los mecanismos por los cuales se produce este síndrome puede llevar a la utilización de tratamientos que mejoren de forma específica la función hepática, sin esperar a que mejore de forma espontánea, tales como la modulación de la expresión de la NOS inducible o de los niveles de NO de forma localizada, utilización de fármacos que eviten la apoptosis mediada por el TNFa (57), antioxidantes (58) o suplementos de isoleucina durante los sangrados (59), así como mejores sistemas de soporte hepático artificial (60-64) o el trasplante de hepatocitos (65).

 

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