TRABAJOS ORIGINALES

 

Eficacia del hierro intravenoso en el tratamiento de la anemia ferropénica en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal. ¿Existen factores predictivos de respuesta?

Efficacy of intravenous iron in treating iron deficiency anaemia in patients with inflammatory bowel disease. Are there predictors of response?

 

 

Rocío Ferreiro Iglesias, Manuel Barreiro-de Acosta, Susana Seijo-Ríos, Aurelio Lorenzo y J. Enrique Domínguez-Muñoz

Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Clínico Universitario de Santiago de Compostela. Fundación para la Investigación en Enfermedades del Aparato Digestivo (FIENAD). A Coruña.

Dirección para correspondencia

 

 

---

RESUMEN

Introducción: la anemia por déficit de hierro es un problema frecuente en la enfermedad inflamatoria intestinal (EII). Un número no despreciable de pacientes no responde o presenta intolerancia al hierro oral. El objetivo de nuestro estudio es evaluar la eficacia del hierro sacarosa intravenoso (Venofer^®) en los pacientes con EII así como los potenciales factores que pueden influir en la respuesta al mismo.
Diseño: estudio abierto, unicéntrico y con una inclusión consecutiva de casos.
Material y métodos: se incluyeron pacientes con colitis ulcerosa (CU) y enfermedad de Crohn (EC) con anemia grave o anemia moderada con intolerancia al hierro oral. A todos los pacientes se les administró hierro sacarosa intravenoso y se les realizó una analítica que incluía hemoglobina (Hb). Además fueron estratificados según edad, sexo, hábito tabáquico, localización, patrón de la enfermedad, cirugías previas, tipos de cirugías, otras manifestaciones extraintestinales y tratamientos concomitantes. Se consideró como respuesta al tratamiento un aumento de la Hb igual o mayor de 2 g/dl o la normalización de la misma.
Resultados: se incluyeron 54 pacientes, 34 (63%) con CU y 20 (37%) con EC, 18 (33,3%) hombres y 36 mujeres (66,6%), con edad media de 48 ± 14 años. El porcentaje total de respondedores se situó en el 52% (DE ± 0,5); un 43% experimentó un incremento de la Hb ≥ 2 g/dl y un 9% normalizó las cifras de Hb. En cuanto a los demás factores analizados tan solo se observó una disminución de respuesta al tratamiento en los pacientes que recibieron 5-ASA (p < 0,05).
Conclusiones: el tratamiento con hierro sacarosa intravenoso podría ser eficaz en los pacientes con EII con anemia grave o intolerancia al hierro oral. La utilización de salicilatos podría influir en la respuesta al tratamiento.

Palabras clave: Anemia. Enfermedad inflamatoria intestinal. Hierro intravenoso.

---

ABSTRACT

Introduction: in inflammatory bowel disease (IBD) iron deficiency anaemia (IDA) is a very common disorder. Until recently, oral iron has been the mainstay therapy, nevertheless it has been associated with intolerance and noncompliance. Therefore, the goal of our study was to evaluate the efficacy of intravenous iron in IDA in IBD patients and the secondary aim was to investigate whether other potencial factors could influence in the response to the treatment.
Design: an open-label, prospective, consecutive, single centre study.
Material and methods: we performed our study in patients with ulcerative colitis (UC) or Crohn's disease (CD) with severe anaemia or intolerance with oral iron. All of them received intravenous sacarose iron and did biochemistry profile with hemoglobine (Hb). Moreover, the correlation with other variables was studied: age, sex, smoking habit, IBD type, previous surgery and type of surgery and other treatments. Response was defined as Hb increase of ≥ 2 g/dL or normalization of the levels.
Results: fifty-four patients were included into the study, 34 (63%) with UC y 20 (37%) with CD, 18 (33.3%) men and 36 women (66.6%) and the average was 48 ± 14 years. The total proportion of responders was 52% (SD ± 05); 43% of the patients reached Hb ≥ 2 g/dl and y 9% of them normalized Hb. Only the utilization of 5-ASA was associated with low response to iron treatment (p < 0.05).
Conclusions: our study suggests that response to intravenous iron is achievable in the majority of patients with IBD and severe IDA or intolerance treatment with oral iron. Moreover, the patients with consumption of 5-ASA could had less response to the treatment.

Key words: Anaemia. Inflammatory bowel disease. Intravenous iron.

---

 

Introducción

En comparación con otras complicaciones de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), la anemia es una manifestación extraintestinal que suele ser subestimada por parte de los gastroenterólogos (1-6). Sin embargo, esta entidad es una condición relevante que puede llegar a alterar de forma importante la calidad de vida de los pacientes (7,8).

Son numerosos los factores etiológicos de la anemia en la EII, entre ellos se encuentran el proceso inflamatorio crónico, el déficit de vitamina B₁₂ y ácido fólico, los fármacos, la hemólisis, los síndromes mielodisplásicos y con más frecuencia, la anemia ferropénica. La anemia ferropénica normalmente es el resultado de la pérdida crónica de sangre en el intestino, aunque también la malabsorción de hierro, la resección de intestino delgado o el tipo de dieta ingerida pueden influir en su desarrollo (1,4-6,9-11).

La terapia con hierro oral es muy común en los pacientes con EII; lamentablemente las reacciones adversas y la intolerancia al hierro oral no son infrecuentes, circunstancias que hacen que, en muchas ocasiones, se deba discontinuar su empleo (6,12). En contraposición, la administración de hierro parenteral previene muchos de los efectos relacionados con la ingesta de hierro oral, como son la limitada absorción intestinal y la intolerancia, y, al mismo tiempo, la introducción de transportadores más estables y efectivos, como el hierro sacarosa, permite reponer los depósitos de hierro con pocas infusiones (1,12,13). A pesar de ello, la respuesta al tratamiento con hierro intravenoso (i.v.) es variable en los distintos pacientes, sin que se conozcan factores predictivos de esta respuesta.

El objetivo principal de nuestro estudio es evaluar la eficacia del hierro intravenoso como tratamiento de la anemia de pacientes con EII y los factores predictivos que condicionan la respuesta al tratamiento.

 

Material y métodos

Diseño

Se trata de un estudio descriptivo, abierto, unicéntrico y con inclusión consecutiva de casos.

Pacientes

Se incluyeron de forma consecutiva durante un periodo de doce meses los pacientes con colitis ulcerosa (CU) o enfermedad de Crohn (EC), estratificados de acuerdo con los criterios establecidos en la clasificación de Montreal (14), que acudieron a la consulta monográfica de EII de nuestro hospital. Todos ellos debían cumplir además el ser mayor de 18 años y presentar anemia ferropénica grave, es decir, una hemoglobina (Hb) < 10 g/dl, o anemia leve con intolerancia o ausencia de respuesta al tratamiento con hierro oral.

La anemia se definió como niveles de Hb menores de 12 g/dl en mujeres y menores de 13 g/dl en los varones, de acuerdo con la Organización Mundial de la Salud (OMS) (15). Todos los pacientes presentaban parámetros bioquímicos que sugerían déficit de hierro, así se debía de cumplir al menos uno de los siguientes criterios: hierro sérico bajo (< 59 mg/dl), ferritina baja (< 30 mg/l), saturación de transferrina baja (< 12%) o capacidad total de fijación al hierro elevada (> 400 mg/dl). La hemoglobina media de dos visitas se utilizó para justificar la inclusión.

Fueron excluidos del estudio los pacientes que habían respondido al tratamiento y volvieron a presentar anemia en los doce meses en que se desarrolló el estudio o si presentaban déficit de vitamina B₁₂ o déficit de ácido fólico, otros tipos de anemia, tratamiento con EPO en las ocho semanas previas o transfusión de hemoderivados en los treinta días previos.

La respuesta se definió como el aumento de la Hb ≥ 2 g/dl y/o la normalización de las cifras de Hb.

Tratamiento con hierro y evaluación de la respuesta

La dosis de hierro utilizada fue de 200 mg i.v. a días alternos hasta alcanzar el total estimado según la fórmula:

Déficit de hierro (mg) = [Peso corporal (kg) x (Hb deseada - Hb inicial (g/dl)] + 500 (déficit estimado para reponer depósitos de hierro) (16).

En nuestro estudio utilizamos hierro sacarosa i.v. (Venofer^®, grupo Uriach), en perfusión continua previa dilución del preparado a razón de 2 viales (200 mg de hierro) en 200 ml de cloruro sódico al 0,9%. En la primera infusión se pasaba la primera hora a 60 ml/h y el resto de la medicación a 125 ml/h y se tomaban las constantes cada media hora. En las posteriores infusiones que se hacían cada dos días hasta completar el total de hierro necesario calculado, se administraba la primera media hora a 60 ml/h y el resto de la medicación a 125 ml/h, tomando las constantes cada hora.

Los parámetros clínicos y de laboratorio se controlaron una semana antes de la primera dosis de hierro y una semana después de la última dosis de hierro. Se realizaron controles hematológicos y los parámetros bioquímicos relacionados con el hierro (concentración de hierro, transferrina y ferritina). Se evaluaron como potenciales factores que podían influir en al respuesta al hierro, variables demográficas (edad, sexo y hábito tabáquico) y clínicas (tipo de EII, cirugías y manifestaciones extraintestinales). Asimismo, se evaluaron los tratamientos concomitantes que recibían los pacientes para su EII, así como si recibían anticoagulantes o antiagregantes.

Análisis estadístico

Los cálculos se expresaron en medias y desviación estándar (DS), porcentajes y odds ratios (OR) [con el 95% del intervalo de confianza (IC)]. Un nivel de p < 0,05 fue considerado estadísticamente significativo. Se realizó un análisis de regresión logística para estudiar la relación entre la respuesta al tratamiento y las otras variables analizadas: edad, sexo, hábito tabáquico, tipo de EII, tipo de anemia, existencia de cirugía y tipo de cirugía, manifestaciones extraintestinales, otros tratamientos (salicilatos, prednisolona, azatioprina, infliximab, adalimumab, anticoagulantes y antiagregantes). Todo el análisis estadístico se realizó usando el software del programa estadístico SPSS.

 

Resultados

Se incluyeron en el estudio 623 pacientes, de los cuales solo 54 cumplieron los criterios de inclusión previamente descritos. La edad media de los mismos fue de 48 ± 14 (DS) años, el 31% eran varones y el 24% fumadores. De ellos, 34 presentaban CU y 20 EC, con anemia grave el 54,6%, con intolerancia al hierro oral el 31,8% y con ausencia de respuesta al hierro oral el 13,6%. Las características demográficas, clínicas y terapéuticas de nuestra muestra se muestran reflejadas en la tabla I.

 

 

El porcentaje total de respondedores se situó en el 52% (DS ± 0,5), un 43% experimentó un aumento de la Hb ≥ 2 g/dl y un 9% normalizó las cifras de Hb; sin diferencias en la respuesta entre ambos grupos de enfermedad. El incremento medio de la hemoglobina fue 1,9 ± 1,7 g/dl, la Hb aumentó de 9,9 ± 1,8 a 11,9 ± 1,9 g/dl (p < 0,001) y el incremento medio del hematocrito fue 5,3 ± 4,4%, de 31,6 ± 4,4 a 36,9 ± 4,4% (p < 0,0001). La diferencia entre la media de Hb y hematocrito antes y después del tratamiento fue estadísticamente significativa (p < 0,0001). Tres pacientes mostraron una disminución de los niveles de Hb y hematocrito.

La tolerancia al hierro intravenoso fue del 100%. Se consiguió completar el tratamiento alcanzando la dosis de hierro deseada en todos los casos, sin ninguna interrupción.

No se encontraron diferencias entre la respuesta al tratamiento y el tipo de anemia que presentaban, es decir, la respuesta no dependía del nivel de hemoglobina inicial. Cuando los pacientes se estratificaron por edad, sexo, hábito tabáquico, tipo de anemia, existencia de cirugía y tipo de cirugía, manifestaciones extraintestinales, tipo de EII y presencia de otras manifestaciones extraintestinales no se encontraron diferencias. Así, en el análisis de regresión logística, solamente la utilización de salicilatos se asoció con respuesta al tratamiento (OR 0, 11; IC 95%: 0,01-0,86).

 

Discusión

Los resultados obtenidos en este estudio sugieren que el hierro i.v. podría ser eficaz y es bien tolerado por los pacientes con EII y anemia grave o refractaria al tratamiento con hierro oral.

Un error común es creer que la anemia es un proceso infrecuente en los pacientes con EII (3). Sin embargo, la prevalencia de la anemia en este tipo de pacientes varía entre el 9 y el 74% según los estudios, siendo la anemia la complicación sistémica más común de la EII (2,17).

En cuanto a la etiología de la anemia, la causa más frecuente es el déficit de hierro como consecuencia de la pérdida crónica de sangre en el intestino (fundamentalmente en los países desarrollados) (4-6), pero también a consecuencia de las restricciones dietéticas, la malabsorción y/o la resección del intestino delgado (en la EC) (18). La prevalencia de la anemia ferropénica oscila entre 36 y el 90% dependiendo del estudio y según la definición de déficit de hierro que se adopte. Así, en el estudio de Wilson (17), se estima que entre el 10 y el 73% de los pacientes ambulatorios y entre el 30 y el 70% de los pacientes hospitalizados con EC presentan anemia. En nuestro caso, un estudio realizado ambulatoriamente, el 6,8% de los pacientes presentaba anemia ferropénica grave o anemia ferropénica leve e intolerancia al hierro oral, por tanto, la anemia no es un hallazgo casual y nuestra meta debe ser siempre alcanzar valores normales de Hb en busca de mejorar la calidad de vida para nuestros pacientes (6,7).

En la práctica clínica, la administración de suplementos orales de hierro es una parte común en el tratamiento de la anemia (22). En cambio, a pesar de los ensayos clínicos que muestran respuesta más rápida y prolongada con hierro i.v. (12), el hierro parenteral (23,24) se recomienda solo cuando hay intolerancia oral o falta de cumplimiento y predomina el desconocimiento acerca de la eficacia de este tipo de tratamiento en la EII, aunque en la población general ya haya sido demostrado en numerosos estudios (13). Nuestro estudio pretende aportar más información sobre la eficacia del hierro sacarosa i.v. en el tratamiento de este tipo de pacientes. Así, observamos que 3 de los 54 pacientes del estudio experimentaron una disminución de la concentración de hemoglobina y del hematocrito y solo en el 52% de los pacientes el aumento fue mayor o igual de 2 g/dl o se normalizaron los niveles de hemoglobina. Dicho porcentaje de respuesta no iguala los resultados de estudios publicados anteriormente en la literatura (12,25-28), así Mamula y cols., ya en el 2002, demostraron que la utilización de hierro i.v. en pacientes con EII incrementaba la Hb 2,9 g/dl de media. Por tanto, en nuestro estudio se pone en duda la elevada eficacia del hierro intravenoso si bien es cierto que si recordamos la relación entre el incremento de la hemoglobina y la mejor calidad de vida (7,8), su utilización continúa siendo recomendable. Quizás en el futuro se necesitarían un mayor número de estudios de coste-eficacia de los que extraer conclusiones.

En cuanto a las reacciones adversas en el estudio mencionado de Mamula se presentaban en el 9% de los pacientes, en contraposición a nuestro grupo de pacientes, donde observamos una tolerabilidad del 100% y ningún abandono del tratamiento.

Aparte de la eficacia, se trató de investigar si la respuesta al tratamiento dependía de otras variables demográficas, clínicas o terapéuticas. El estudio sugiere que estos cambios en la hemoglobina se pueden asociar con el consumo de 5-ASA, lo que significaría que las personas que toman 5-ASA tienen menos respuesta al tratamiento que las personas que no lo toman. La sulfasalacina puede reducir la absorción de folatos, al inhibir de forma competitiva la enzima yeyunal folato-conjugasa, con lo que en algunos casos podría contribuir a la anemia, no así en nuestro estudio en el que se excluyeron pacientes con déficit de ácido fólico. La rectorragia es un síntoma frecuente en la colitis ulcerosa y los pacientes con proctitis suelen quejarse de que expulsan sangre fresca o coágulos. Se podría pensar que como los salicilatos son el tratamiento de mantenimiento en pacientes con colitis ulcerosa leve o moderada estos podrían estar en relación con el déficit de hierro, siendo la colitis ulcerosa un factor de confusión, pero en el análisis la inclusión de la colitis no modifica la odds ratio.

Pocos son los estudios publicados sobre factores predictivos de respuesta en pacientes con anemia y EII y, en la mayoría de ellos, se centran en parámetros analíticos relacionados con el estudio del hierro como sucede en el estudio multicéntrico de Gasche (25) que relaciona la respuesta al hierro sacarosa i.v. con la EPO, el sTfR y la transferrina. Al igual que en nuestro estudio el pequeño tamaño muestral no permite sacar conclusiones claras o derivar en recomendaciones, sin embargo, es importante identificar los posibles factores que pueden influir en la respuesta al tratamiento.

Nuestro estudio presenta una serie de limitaciones. Al incluir solo pacientes ambulatorios, se pueden subestimar datos globales de la anemia al excluir los pacientes más graves. Por otra parte, debido a que los pacientes con brotes más graves no estaban incluidos, no hemos podido evaluar si la eficacia del hierro era diferente en los pacientes en brote y en los pacientes en remisión. Además podría ser recomendable realizar una nueva analítica al mes de finalizada la última infusión y probablemente el porcentaje de respuesta al tratamiento fuese mayor.

En resumen, las conclusiones de nuestro estudio sugieren que el tratamiento con hierro sacarosa i.v. podría ser eficaz en los pacientes con EII y anemia severa por déficit de hierro o intolerancia o falta de respuesta al tratamiento con hierro oral y, además, el consumo de salicilatos podría disminuir la respuesta al tratamiento.

 

 

Dirección para correspondencia:
Manuel Barreiro de Acosta.
Servicio de Aparato Digestivo.
Hospital Clínico Universitario.
c/ Choupana, s/n.
15706 Santiago de Compostela, A Coruña
e-mail: manubarreiro@hotmail.com

Recibido: 02-10-10.
Aceptado: 18-01-11.

 

Bibliografía

1. Oldenburg B, Koningsberger JC, Van Berge Henegouwen GP. Iron and inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2001;15: 429-38.         [ Links ]

2. Gasche C. Anemia in IBD: the overlooked villain. Inflamm Bowel Dis 2000;6:142-50; discussion 151.         [ Links ]

3. Gisbert JP, Gomollon F. Common misconceptions in the diagnosis and management of anemia in inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol 2008;103:1299-307.         [ Links ]

4. Kulnigg S, Gasche C. Systematic review: managing anaemia in Crohn's disease. Aliment Pharmacol Ther 2006;24:1507-23.         [ Links ]

5. De la Morena F, Gisbert JP. Anemia and inflammatory bowel disease. Rev Esp Enferm Dig 2008;100:285-93.         [ Links ]

6. Gasche C, Lomer MC, Cavill I, Weiss G. Iron, anaemia, and inflammatory bowel diseases. Gut 2004;53:1190-7.         [ Links ]

7. Wells CW, Lewis S, Barton JR, Corbett S. Effects of changes in hemoglobin level on quality of life and cognitive function in inflammatory bowel disease patients. Inflamm Bowel Dis 2006;12:123-30.         [ Links ]

8. Gisbert JP, Bermejo F, Pajares R, Perez-Calle JL, Rodriguez M, Algaba A, et al. Oral and intravenous iron treatment in inflammatory bowel disease: hematological response and quality of life improvement. Inflamm Bowel Dis 2009;15:1485-91.         [ Links ]

9. Sandborn W. Erythropoietin for inflammatory bowel disease. Gastroenterology 1997;112:660-1.         [ Links ]

10. Finch CA. Erythropoiesis, erythropoietin, and iron. Blood 1982;60: 1241-6.         [ Links ]

11. Tsiolakidou G, Koutroubakis IE. Stimulating erythropoiesis in inflammatory bowel disease associated anemia. World J Gastroenrol 2007;13:4798-806.         [ Links ]

12. Schröder O, Mickisch O, Seidler U, de Weerth A, Dignass AU, Herfarth H, et al. Intravenous iron sucrose versus oral iron supplementation for the treatment of iron deficiency anemia in patients with inflammatory bowel disease - a randomized, controlled, open-label, multicenter study. Am J Gatroenterol 2005;100:2503-9.         [ Links ]

13. Erichsen K, Ulvik RJ, Grimstads T, Berstad A, Berge RK, Hausken T. Effects of ferrous sulphate and non-ionic iron-polymaltose complex on markers of oxidative tissue damage in patients with inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2005;22:831-8.         [ Links ]

14. Silverberg MS, Satsangi J, Ahmad T, Arnott ID, Bernstein CN, Brant SR, et al. Toward an integrated clinical, molecular and serological classification of inflammatory bowel disease: report of a working party of the 2005 Montreal World Congress of Gastroenterology. CAN J Gastroenterol 2005;19(Supl.A):5-36.         [ Links ]

15. Freire WB. Iron-deficiency anemia: PAHO/WHO strategies to fight. Salud Publica Mex 1988;40:199-205.         [ Links ]

16. Ganzoni AM. Intravenous iron-dextran: therapeutic and experimental possibilities. Schweiz Med Wochenschr 1970;100:301-3.         [ Links ]

17. Wilson A, Reyes E, Ofman J. Prevalence and outcomes of anaemia in inflammatory bowel disease: a systematic review of the literature. Am J Med 2004;116:44S-49S.         [ Links ]

18. Dyer NH, Dawson AM. Malnutrition and malabsorption in Crohn's disease with reference to the effect of surgery. Br J Surg 1973;60: 134-40.         [ Links ]

19. Child JA, Brozovic B, Dyer NH, Mollin DL, Dawson AM. The diagnosis of iron deficiency in patients with Crohn's disease. Gut 1973; 14:642-8.         [ Links ]

20. Beguin Y. Soluble transferrin receptor for the evaluation of erythropoiesis and iron status. Clin Chim Acta 2003;329:9-22.         [ Links ]

21. Guagnozzi D, Severi C, Ialongo P, Viscido A, Patrizi F, Testino G, et al. Ferritin as a simple indicator of iron deficiency in anemic inflammatory bowel disease patients. Inflamm Bowel Dis 2006;12:150-1.         [ Links ]

22. Goddard AF, McIntyre AS, Scott BB. Guidelines for the management of iron deficiency anemia. Bristish Society of Gastroenterology. Gut 2000;46:IV1-5.         [ Links ]

23. Silverstein SB, Rodgers GM. Parenteral iron therapy options. Am J Hematol 2004;76:74-8.         [ Links ]

24. Oreiro MB. Anemia ferropenica. Tratamiento. Rev Esp Enferm Dig 2009;101:70.         [ Links ]

25. Gasche C, Waldhoer T, Feichtenschlager T, Male C, Mayer A, Mittermaier C, et al. Prediction of response to iron sucrose in inflammatory bowel disease-associated anemia. Am J Gastroenterol 2001;96: 2382-7.         [ Links ]

26. Erichsen K, Ulvik RJ, Nysaeter G, Johansen J, Ostborg J, Berstad A, et al. Oral ferrous fumarate or intravenous iron sucrose for patient with inflammatory bowel disease. Scand J Gastroenterol 2005;40: 1058-65.         [ Links ]

27. Mamula P, Piccoli DA, Peck SN, Markowitz JE, Baldassano RN. Total dose intravenous infusion of iron dextran for iron-deficiency anemia in children with inflammatory bowel disease. J Pediatric Gastroenterol Nutr 2002;34:286-90.         [ Links ]

28. Kulnigg S, Stoinov S, Simanenkov V, Dudar LV, Karnafel W, Garcia LC. A novel intravenous iron formulation for treatment of anemia in inflammatory bowel disease: the ferric carboxymaltose (FERINJECT) randomized, controlled trial. Am J Gastroenterol 2008;103: 1182-92.         [ Links ]