EDITORIAL

Infección por Clostridium difficile en la enfermedad inflamatoria intestinal

Clostridium difficile infection in inflammatory bowel disease

Javier Martín de Carpi

Unidad para el Cuidado Integralde la Enfermedad Inflamatoria Intestinal Pediátrica. Hospital Sant Joan de Déu. Barcelona

El Clostridium difficile (CD) es una bacteria anaerobia gram positiva productora de esporas ampliamente distribuida entre las comunidades humanas e implicada habitualmente en infecciones oportunistas, nosocomiales y aquellas relacionadas con el uso de antibióticos. En los últimos años se ha comunicado un aumento de la incidencia y gravedad de la infección por dicho germen, convirtiéndose en una de las infecciones nosocomiales más frecuentes en Europa y Norteamérica. Por otro lado, la relación entre la infección por Clostridium difficile y la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) ha sido ampliamente abordada en la literatura científica, habiéndose demostrado tasas aumentadas de infección en los pacientes con EII, especialmente en aquellos con afectación colónica (tanto colitis ulcerosa como enfermedad de Crohn colónica), cursando además de forma más grave que en la población general. Diversos estudios situaban la incidencia de infección por CD entre el 2,8 y el 3,73 % en los pacientes con colitis ulcerosa (CU), y alrededor del 1 % en enfermos de Crohn, frente a tasas inferiores al 0,5 % en la población general. Se calcula así mismo, que el 8,2 % de los pacientes con CU y el 1 % de los pacientes con enfermedad de Crohn (EC) son portadores silentes de CD, sin presentar cuadros clínicos de infección activa. Estudios recientes longitudinales han demostrado un aumento importante de la incidencia de la infección de manera constante en las últimas décadas, llegando a alcanzar cifras de hasta el 5 % de los casos con EII. Este aumento de incidencia ha sido comunicado también en pacientes pediátricos. Precisamente, un estudio prospectivo multicéntrico reciente llevado a cabo en el seno de la Sociedad Europea de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición pediátrica (ESPGHAN), no sólo confirmaba dichos hallazgos en una población de niños con EII en comparación con un grupo control de niños celiacos en dieta sin gluten y con un buen control de su enfermedad de base (7,5 % frente a 0,8 %; p = 0,008), sino que objetivaba tasas aún mayores que las comunicadas en las series de adultos (1). En este estudio, la detección de toxinas de CD se asociaba a enfermedad activa en el 71,4 % de los pacientes, con predominio de afectación colónica (hasta el 85,7 % de los casos). Sin embargo, y a diferencia de los estudios en adultos, no se observaba diferencias en cuanto a incidencia en pacientes con CU o con EC.

No se conocen exactamente los factores patogénicos que contribuyen a la infección por CD en los pacientes con EII, si bien se piensa que dicha infección sería resultado de un déficit inmunológico local causado por la inflamación crónica, consecuencia del compromiso de la función de barrera, la inmunosupresión como resultado de los tratamientos instaurados y del desequilibrio en la flora. La infección por CD en el paciente con EII se ha relacionado con una mayor morbilidad, un mayor número de exacerbaciones, una peor respuesta a los tratamientos instaurados y una peor evolución de la enfermedad (incluidos colectomía, número y duración de las hospitalizaciones, necesidad de escalar tratamientos, visitas a servicios de urgencias y mortalidad) (2,3). De hecho, se considera una mortalidad entre 3,2 y 6 veces mayor en el paciente con EII e infección por CD (que podría llegar hasta el 25%) en relación a la del paciente con EII sin sobreinfección. Así mismo, se calcula que hasta el 10-35 % de los pacientes en dicha situación van a requerir colectomía. Parece que dicho peor pronóstico en estos pacientes no se debería únicamente al efecto del agente infeccioso en sí (con posibilidad de ocasionar desde colitis pseudomembranosa hasta megacolon tóxico), sino que la infección podría producir una activación de la respuesta inmune innata que facilitaría una mayor agresividad de su enfermedad de base (4). Otro aspecto importante a tener en cuenta es que la infección por CD puede recurrir en el 11-30 % de los casos tras la primera tanda de tratamiento instaurado, secundariamente a reinfección por la cepa inicial o por una nueva cepa, lo que suele ocurrir entre 1 y 3 semanas tras la finalización de la antibioterapia. Por todo lo anteriormente citado se recomienda la búsqueda de infección por CD en todo paciente con EII en situación de exacerbación o empeoramiento de su situación clínica, especialmente ante la aparición de diarrea sanguinolenta con mala respuesta a los tratamientos de rescate.

Diferentes trabajos han tratado de determinar los posibles factores de riesgo asociados a una mayor probabilidad de contraer infección por CD en pacientes con EII. Se considera que la EII constituye por sí misma un factor de riesgo independiente para la infección por CD, habiéndose postulado clásicamente los mismos factores relacionados con la infección en población sin EII (edad avanzada, hospitalizaciones prolongadas, uso de antibióticos y uso de esteroides). En este sentido, los factores de riesgo que parecen tener más peso en el caso de los pacientes con EII serían aquellos relacionados con los tratamientos, incluido el uso de antibióticos (preferentemente quinolonas, clindamicina, cefalosporinas y penicilinas), así como inhibidores de la bomba de protones o inmunosupresores. La corticoterapia de base o de nueva instauración triplicaría el riesgo de infección y duplicaría la tasa de mortalidad, independientemente de las dosis y duración de la misma. Si bien existe poca información acerca de la posible implicación de otros tratamientos inmunomoduladores, como es el caso de tiopurínicos y metotrexate, parece que también aumentarían el riesgo de infección, especialmente en pacientes con CU. Respecto al tratamiento anti-TNF, su inicio parece no tener relación con la aparición de la infección por CD, habiendo algún trabajo que incluso sugiere que podría proteger frente a la misma (5). En referencia al resto de factores relacionados con la incidencia en población general se ha descrito un mayor riesgo relacionado con la edad avanzada, si bien la media de edad en los pacientes con EII es menor que aquellos sin EII. Por otro lado, una diferencia respecto a la población general es que los pacientes con EII adquieren la infección en el ámbito extrahospitalario en la mayoría de los casos (47-79 %), si bien el número de infecciones nosocomiales en este colectivo está aumentando.

En el artículo publicado en el presente número de la Revista Española de Enfermedades Digestivas a cargo de Ramos Martínez y cols. (6), los autores estudian retrospectivamente los posibles factores de riesgo para desarrollar una infección activa por CD en una cohorte de 15 pacientes con EII de nuestro medio (8 CU, 7 EC), comparándola con pacientes con EII sin infección y con pacientes diagnosticados de infección por CD sin EII de base. Los autores confirman en su trabajo datos ya conocidos, como que la diarrea por CD en este grupo de pacientes afecta de manera preferente a pacientes más jóvenes en relación a la población general (36 años de media frente a 73), con una mayor tasa de adquisición comunitaria (hasta el 87 %) en detrimento de las formas nosocomiales, y que parece guardar más relación con el tratamiento previo con inhibidores de la bomba de protones que con el tratamiento antibiótico. Este último aspecto constituye uno de los hallazgos más relevantes del estudio. La acidez gástrica tiene un papel protector frente a las formas vegetativas del CD, lo que limita su paso hacia regiones distales del tracto digestivo. Estudios previos han comunicado la implicación de los IBP con la infección en la población general, si bien hasta el momento existían pocos datos en pacientes con EII. La posible relación del uso de dichos fármacos en los pacientes presentados en esta serie (66 % en los casos con EII, 80 % en los controles sin EII) debería, según los autores, hacer cuestionar su empleo, seleccionando exhaustivamente los candidatos con necesidad real de los mismos. Frente a ello, sólo el 20 % de los pacientes con EII que desarrollan infección habían recibido previamente antibióticos lo que sugiere una posible contribución de alteraciones de la flora intestinal en estos casos, independiente de los cambios inducidos por dicha medicación, en la patogenia de la infección por CD. Los autores tampoco encuentran un mayor riesgo de infección asociado al uso de anti-TNF, en consonancia con estudios previos.

Pese a sus limitaciones (serie corta y análisis retrospectivo), el citado estudio contribuye al conocimiento de los posibles factores de riesgo vinculados a una complicación con alta morbilidad y mortalidad en los pacientes con EII y potencialmente tratable, como es la infección por CD.

Bibliografía

1. Martinelli M, Strisciuglio C, Veres G, Paerregaard A, Pavic AM, Aloi M, et al. Clostridium difficile and pediatric inflammatory bowel disease: A prospective, comparative, multicenter, ESPGHAN study. Inflamm Bowel Dis 2014;20:2219-25.         [ Links ]

2. Trifan A, Stanciu C, Stoica O, Girleanu I, Cojocariu. Impact of Clostridium difficile infection on inflammatory bowel disease: A review. World J Gastroenterol 2014;20:11736-42.         [ Links ]

3. Czepiel J, Biesiada G, Perucki W, Mach T. Clostridium difficile infection in patients with inflammatory bowel disease. Pzr Gastroenterol 2014;9:125-9.         [ Links ]

4. Arnold C, von Sanden S, Theilacker C, Blum HE. Ulcerous colitis and infection with cytomegalovirus, herpes simplex virus and Clostridium difficile. Z Gastroenterol 2008;46:780-3.         [ Links ]

5. Ananthakrishnan AN, Oxford EC, Nguyen DD, Sauk J, Yajnik V, Xavier RJ. Genetic risk factors for Clostridium difficile infection in ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 2013;38:522-30.         [ Links ]

6. Ramos-Martínez A, Ortiz-Balbuena J, Curto-García I, Asensio-Vegas A, Martínez-Ruiz R, Muñoz-Rubio E, et al. Risk factors for Clostridium difficile diarrhea in patients with inflammatory bowel disease. Rev Esp Enferm Dig 2015;17:4-9.         [ Links ]