Técnica de administración intratecal de fármacos

La administración intratecal consiste en la inyección directa del fármaco en el SNC³. Esta forma de administración es necesaria, en ocasiones, para alcanzar concentraciones terapéuticas en el SNC, el cual se encuentra protegido por la barrera hematoencefálica (BHE). La BHE es una estructura compleja constituida por células endoteliales de la red capilar del SNC que impide el intercambio libre de iones y moléculas orgánicas entre el plasma sanguíneo y el tejido nervioso de este modo protege al SNC de agentes potencialmente neurotóxicos, pero también dificulta que algunos fármacos alcancen concentraciones terapéuticas⁴.

El liquido cefalorraquídeo (LCR) regula el entorno químico del SNC. El volumen total de LCR en adultos es de 125-150 mL, siendo la velocidad de formación y reabsorción aproximadamente de 20 mL/hora, por lo que se renueva completamente 3 veces al día. La secreción y reabsorción del LCR permanece en equilibrio en la mayoría de los adultos sanos para mantener una presión intracraneal menor de 150 mmH₂0; un aumento de la presión intracraneal puede conllevar complicaciones graves. El LCR normal es claro, trasparente e incoloro. Sus principales propiedades fisicoquímicas se reflejan en la Tabla 1.

Tabla 1 Propiedades Físico-Químicas del LCR 

El volumen de LCR varía con la edad. El volumen de LCR en neonatos es aproximadamente 40-60 mL y sufre un rápido incremento durante los primeros años de vida, siendo el volumen de LCR en niños a partir de 3 años de edad equivalente al de los adultos.

La administración de fármacos en el SNC se puede realizar mediante dos métodos: dentro del saco de la teca lumbar mediante punción lumbar (PL) o directamente en el ventrículo lateral a través de un reservorio subcutáneo y un catéter ventricular (reservorio Ommaya)³.

Punción Lumbar

La PL es una técnica invasiva para el abordaje del espacio subaracnoideo con fines tanto diagnósticos como terapéuticos. Para su realización es importante la posición del paciente, el cual puede encontrarse en decúbito lateral o sedestación, prefiriéndose el decúbito lateral en adultos y la sedestación en niños⁵.

Como cualquier procedimiento invasivo, puede resultar doloroso, es por ello que se puede utilizar un anestésico local por vía subcutánea, como mepivacaína, o bien preparados anestésicos tópicos⁶. En los pacientes pediátricos puede ser necesario acudir a la sedación farmacológica. La SECIP (Sociedad Española de Cuidados Intensivos Pediátricos) recomienda en esta indicación la administración de midazolam combinado con ketamina o fentanilo⁷.

Cuando la PL se realiza con fines diagnósticos se realizará la extracción de una determinada cantidad de LCR, está cantidad se recomienda que esté restringida al menor volumen necesario que suele ser de 6-8 mL en adultos, 2-3 mL en recién nacidos y lactantes y 5-8 mL en lactantes, niños y adolescentes. Si la PL es terapéutica, tras haber retirado el volumen correspondiente de LCR se introducirá el fármaco de forma lenta. Se recomienda que la administración se realice aproximadamente durante 3-5 minutos; además en pacientes con ventrículos cerebrales pequeños o una presión intracraneal elevada se recomienda una administración más lenta para evitar la aparición de cefalea^3,8.

En la literatura científica no existen datos consistentes del volumen de dilución de fármaco que se recomienda administrar mediante PL, ni del volumen de LCR que se recomienda extraer previamente. En general, para evitar el aumento de la presión intracraneal cuando se administran fármacos por vía IT, se recomienda no modificar el volumen de LCR. Por tanto, antes de administrar la mezcla IT, se recomienda extraer un volumen de LCR equivalente al volumen de quimioterapia que se va a instilar^3,8,9.

Respecto al volumen de fármaco a administrar, Pui indica que, para que el agente citostático se distribuya correctamente, debe ser disuelto en una cantidad de fluido de cómo mínimo 6 mL¹⁰. Las recomendaciones de la British Columbia Cancer Agency (BCCA) indican también como volumen de administración de fármacos por vía IT 6 mL en adultos⁸. En niños, diversos autores describen volúmenes de administración que oscilan entre los 6 mL para menores de 1 año y los 12 mL a partir de los 3 años^11,12. La AHFS Drug Information indica que es habitual extraer un volumen de LCR similar al que se va a inyectar: 5-15 mL¹³. En general, se considera que se debe extraer, en adultos, un volumen de LCR de 7 a 10 mL e instilar un volumen similar de quimioterapia intratecal³.

Tras la administración del fármaco, se recomienda que el paciente permanezca al menos 1 hora en decúbito prono para facilitar la penetración del agente quimioterápico en los ventrículos cerebrales¹⁴. Otros autores recomiendan permanecer de 1 a 12 horas en decúbito supino para evitar el riesgo de aparición de cefalea post-punción¹⁵.

Entre las complicaciones que pueden aparecer por la PL, incluso con fines diagnósticos, se encuentra la aparición de cefalea post-punción, lumbalgia, irritación de raíces nerviosas, complicaciones infecciosas o hemorrágicas, entre otras¹⁶.

Reservorio Ommaya

El reservorio Ommaya es un dispositivo intraventricular, que se coloca en el tejido subcutáneo del cuero cabelludo, provisto de un catéter insertado en uno de los ventrículos laterales del cerebro y conectado así con la circulación del LCR. Se recomienda utilizarlo en aquellos pacientes que precisen tratamientos frecuentes o prolongados del SNC o en aquellos en los que la PL suponga una técnica dificultosa³.

Los medicamentos se inyectan mediante una jeringa en el reservorio ventricular. El modo de administración varía según la fuente consultada. Algunas fuentes recomiendan extraer gradualmente aproximadamente 12-20 mL de LCR, a una velocidad de extracción no superior a 1-2 mL/min, en jeringas de un tamaño no superior a 10 mL. Tras la extracción del LCR se infundirá la medicación a un ritmo de infusión de 1 mL/min. A continuación, se reinfundirán aproximadamente 10 mL de LCR de los extraídos anteriormente para limpiar la aguja y el catéter Ommaya³. Otras fuentes recomiendan extraer un volumen de LCR similar al volumen que se va a administrar de fármaco y, tras su administración, limpiar con 3-4 mL de solución de cloruro sódico 0,9%⁸.

La colocación del reservorio Ommaya expone al paciente a un riesgo en torno al 5-10% de sufrir alguna complicación incluida hemorragia, infección y complicaciones asociadas al mal funcionamiento del dispositivo¹⁷.

A pesar de los riesgos asociados a la colocación del dispositivo, el reservorio Ommaya presenta como principal ventaja respecto a la PL la distribución más homogénea del fármaco en el espacio subaracnoideo. La concentración de fármaco en el LCR ventricular tras la administración mediante PL es solo una decima parte de la alcanzada de forma inmediata tras la administración intraventricular de una dosis de fármaco equivalente¹⁸. Además, diversos estudios han demostrado que la distribución en los ventrículos cerebrales de fármacos administrados mediante PL está influenciada por la posición tras la punción, pudiendo producirse una disminución de la concentración mayor de 10 veces si el paciente no permanece tumbado durante 1 hora tras la administración¹⁴.

Características generales de las preparaciones para administración por vía intratecal

Los fármacos destinados a la administración IT deben reunir una serie de requisitos en cuanto a su preparación y formulación que se recomienda sea acorde a las características del LCR (Tabla 1). El tejido nervioso es especialmente sensible a cualquier agresión física o química y por ello, según diversos autores, factores como el pH, el grado de ionización o la presencia de agentes antibacterianos en la preparación pueden estar relacionados con la toxicidad del fármaco administrado¹⁹. En términos generales, las soluciones administradas por vía IT deberán ser^9,20: estériles, apirógenas, límpidas, isoosmóticas con el LCR, con un pH próximo al del LCR y sin conservantes.

Teniendo en cuenta estas características, las formulaciones para uso intratecal se deben preparar en cabinas de flujo laminar para asegurar su esterilidad y evitar la presencia de agentes contaminantes y pirógenos. Además, como indican Gil y col., se recomienda filtrar la preparación a través de un filtro de membrana de 0,22 micras, para eliminar posibles partículas originadas durante la preparación⁹.

Respecto a la osmolaridad y el pH, durante unos años estuvo comercializada en EEUU la solución de Elliott B (EB), indicada para la administración IT de citarabina y metotrexato, que era comparable con el LCR en cuanto a osmolaridad (288 mOsm/L), pH (6,5-7), composición electrolítica y contenido en glucosa. Se ha descrito una menor incidencia de efectos adversos asociados a la administración IT de fármacos formulados en este vehículo, que en solución de cloruro sódico al 0,9% o agua estéril para inyectables²¹. Actualmente no existe comercializada ninguna solución que posea estas características, pero se recomienda que la osmolaridad y el pH de las mezclas administradas intratecalmente sean próximos a los valores del LCR, con el objetivo de mejorar la tolerancia de la preparación.

En cuanto a la presencia de conservantes, muchas de las formulaciones multidosis comúnmente usadas contienen conservantes, como alcohol bencílico y metilparabenes o propilparabenes. Existen eventos adversos notificados por la administración intratecal de alcohol bencílico, tales como paraparesis, desmielinización de las raíces nerviosas y fibrosis de la cola de caballo²². Con los parabenes existe menos experiencia y no se han descrito eventos adversos derivados de su administración intratecal, pero sí se han descrito reacciones anafilácticas secundarias a su administración intravenosa; debido a este riesgo, junto con los escasos datos disponibles de su administración IT, no se recomienda su utilización. Así, se considera en la práctica que todos los fármacos administrados por vía IT deben estar libres de conservantes²³, por lo que antes de la administración intratecal de cualquier medicamento se debe revisar que no contenga conservantes, teniendo en cuenta que diversas especialidades farmacéuticas de un mismo principio activo pueden diferir en su formulación.

Quimioterapia intratecal

Los fármacos más utilizados clásicamente para administración intratecal, en patologías neoplásicas en general y hematológicas en particular, han sido el metotrexato, la citarabina y los glucocorticoides^24-27. En muchas ocasiones el metotrexato, la citarabina y los glucocorticoides se utilizan conjuntamente en la denominada terapia TIT. Más recientemente se han introducido formulaciones liposomales de citarabina²⁸ e, incluso, se han utilizado anticuerpos monoclonales administrados por esta vía: rituximab en linfoma²⁹ y trastuzumab en metástasis cerebrales de cáncer de mama con sobreexpresión de HER2³⁰.

Metotrexato

La farmacocinética del metotrexato (MTX) cuando se administra por vía intratecal es diferente a cuando se administra por vía sistémica. La eliminación de MTX del LCR depende principalmente del flujo del LCR (ya que no existe trasporte activo desde el LCR a la sangre y el MTX no se metaboliza en el LCR), teniendo una vida media

(t_1/2) de eliminación inicial de 4,5 horas y una t_1/2 final de 14 horas, disminuyendo a concentraciones subterapéu­

ticas en 4 días tras la administración IT³¹.

Aunque el uso de MTX IT está ampliamente extendido, la dosis óptima no ha sido claramente establecida; lo que sí ha sido demostrado es que el cálculo de la dosis basado en el peso o la superficie corporal es inapropiado. Bleyer y col. comprobaron que la administración de dosis de MTX IT en función de la superficie corporal aumentaba la neurotoxicidad en adolescentes y adultos, al alcanzar unas concentraciones de MTX muy elevadas en LCR³¹. Esto es debido a que, como ya hemos comentado, existe un rápido incremento del volumen de LCR durante los primeros años de vida, siendo en niños a partir de los 3 años equivalente al de los adultos. De este modo, se encuentra claramente definido que el cálculo de la dosis de MTX se debe realizar en función de la edad³¹, pero la dosis de MTX IT en los diferentes estudios varía generalmente de 10 a 15 mg^{13,24-25,32-39}, siendo inferior en pacientes menores de 2 años (Tabla 2).

Tabla 2 Dosis de metotrexato intratecal en monoterapia utilizada según diferentes autores 

*Abreviaturas: LAL: Leucemia Aguda Linfoblastica; MTX: Metotrexato; SNC: Sistema Nervioso Central.

La administración de MTX IT puede producir neurotoxicidad aguda, subaguda o a largo plazo. El efecto adverso más común es la meningitis aséptica o aracnoiditis química que aparece aproximadamente en el 10% de los pacientes, aunque se han descrito incidencias de incluso el 50%; los síntomas característicos son cefalea, nauseas y rigidez de nuca⁴⁰. La administración concomi tante de corticoides IT u orales pueden reducir el riesgo de aparición. Geiser y col.²¹ observaron, en una cohorte de pacientes pediátricos que recibían MTX IT, que la frecuencia de aparición de síntomas de meningitis química en aquellos pacientes en los que se usaba como vehículo la solución de EB era menor, atribuyéndolo al pH cercano al fisiológico del LCR de esta solución, en comparación con el pH más alejado de los otros vehículos utilizados en este estudio.

También se ha descrito la aparición de vértigos, convulsiones, encefalopatía subaguda o leucoencefalopatía⁴⁰. La leucoencefalopatía puede aparecer meses o años después de la administración de metotrexato, siendo mayor el riesgo en aquellos pacientes que reciben concomitantemente irradiación del SNC y dosis altas de MTX IV⁴¹.

Citarabina

Los datos farmacocinéticos disponibles para citarabina, fueron obtenidos por Zimm y col.⁴² que inyectaron intraventricularmente una dosis única de citarabina (ARA-C) de 30 mg a siete pacientes con meningitis leucémica en remisión completa; tras la inyección se alcanzó una concentración máxima de ARA-C en LCR ventricular >200 µmol/L y se mantuvo una concentración >1 µmol/L durante al menos 24 horas. El ARA-C administrado IV es rápidamente eliminado del plasma mediante la enzima citidina desaminasa que metaboliza el ARA-C a uracil-arabinosido; sin embargo, en LCR la concentración del enzima es insignificante, no teniendo lugar prácticamente esta vía de metabolización⁴³. Además el aclaramiento de ARA-C de LCR (0,42 mL/min) es un valor similar a la velocidad de formación y reabsorción del LCR (0,35 mL/min), sugiriendo que la eliminación de ARA-C del LCR es debida principalmente al flujo de éste. El ARA-C se elimina más lentamente del LCR que del plasma, siendo el aclaramiento ocho veces menor en LCR⁴⁴. Al igual que ocurre con el MTX, no existe una dosis de ARA-C claramente establecida, debiéndose dosificar también en función de la edad en lugar de la superficie corporal^{24,33,34,45-47} (Tabla 3).

Tabla 3 Dosis de citarabina intratecal en monoterapia utilizadas en diferentes estudios 

Los efectos adversos que se han descrito con la administración de ARA-C IT son mielopatía transversa, meningitis aséptica, encefalopatía y convulsiones, aunque suelen aparecer con poca frecuencia^24,48-49.

Citarabina Liposomal

Para permitir una menor frecuencia de administración de ARA-C IT se ha desarrollado una formulación liposomal (Depocyte^®); se trata de una formulación de liberación controlada de la citarabina acuosa que es encapsulada en unas partículas esféricas y multivesiculares llamadas DepoFoam^®, presentando una vida media de eliminación en LCR más prolongada. Con esta formulación se ha descrito un perfil de eliminación bifásico con una t_1/2 de fase terminal comprendida entre 100 y 263 horas, para un intervalo de dosis comprendido entre 12,5 mg y 75 mg, mientras que la citarabina de liberación convencional presenta una t_1/2 de fase terminal de aproximadamente 3,4 horas para dosis de 30 mg⁵⁰. Tras la inyección IT, las partículas liposomales que contienen el ARA-C se degradan y los lípidos entran en la vías metabólicas normales del organismo. En 2007, Phuphanich y col. estudiaron la farmacocinética de Depocyte^® mediante la administración de 2 dosis, con un intervalo entre ambas de 14 días, por vía intraventricular o intralumbar a 8 pacientes, tomando muestras a diferentes tiempos hasta 14 días tras la administración. La concentración de ARA-C libre y encapsulada en el LCR ventricular y lumbar varió de 0,01 a 1500 µmol/l y fue detectable durante 14 días post-dosis. La exposición sistémica a la citarabina se consideró despreciable²⁸.

La eficacia de la citarabina liposomal IT ha sido demostrada en dos ensayos clínicos controlados y aleatorizados, en pacientes con meningitis neoplásica asociada a linfoma y tumores sólidos, frente a citarabina convencional y metotrexato, respectivamente^51,52. En el ensayo realizado frente a ARA-C convencional se observó una mayor tasa de respuesta en el brazo de citarabina liposomal, sin embargo, no se observaron diferencias estadísticamente significativas en la duración de la respuesta, supervivencia libre de progresión y supervivencia global. En el ensayo realizado frente a MTX la supervivencia libre de progresión fue también similar entre ambos grupos.

A diferencia del metotrexato y la citarabina de liberación estándar, la dosis de citarabina liposomal en adultos sí se encuentra definida, siendo 50 mg administrados vía IT, en un volumen de 5 mL; el intervalo posológico varía en función de la fase de tratamiento. La indicación aprobada por la agencia española del medicamento para Depocyte^® es el tratamiento de la meningitis linfomatosa⁵⁰.

La toxicidad de citarabina liposomal, principalmente cuando se administra asociada a otros fármacos que atraviesan la BHE, es relativamente elevada. En el centro para el tratamiento del cáncer M.D. Anderson, llevaron a cabo una experiencia en adultos diagnosticados de leucemia aguda linfoblástica (LAL) y tratados con el régimen Hiper-CVAD, que incluye dosis altas intravenosas de MTX y ARA-C. La introducción de citarabina liposomal IT, se asoció con un mayor porcentaje de neurotoxicidad (16%) incluyendo encefalopatía, síndrome del pie equino, convulsiones y pseudotumor cerebri. Concluyeron que la neurotoxicidad grave podía ser debida a la administración concomitante de citarabina liposomal y fármacos que atraviesan la BHE o radioterapia⁵³. En el ensayo clínico aleatorizado comparando la formulación de ARA-C liposomal frente a la convencional, realizado por Glantz, la mayoría de los efectos adversos fueron transitorios. El único efecto que ocurrió en más del 10% de los ciclos de tratamiento fue cefalea, la cual fue más frecuente en el brazo de citarabina liposomal que en el de la convencional (27% vs. 2%). La aracnoiditis química apareció en el 22% de los pacientes tratados con citarabina liposomal frente al 13% de los tratados con la formulación convencional⁵². Para disminuir la incidencia de aracnoiditis se recomienda administrar dexametasona vía sistémica durante 5 días, comenzando el tratamiento el mismo día de la inyección IT.

Glucocorticoides

Aunque la administración de glucocorticoides intratecales es frecuente su farmacocinética en el SNC no está claramente documentada. Balis y col.⁵⁴ estudiaron el comportamiento de dexametasona y prednisolona en el LCR, en un modelo primate no humano, tras su administración intravenosa e intraventricular. Tras la administración intraventricular ambos fármacos son aclarados rápidamente del LCR. Tras la administración intravenosa, la penetración en el LCR es baja debido al alto grado de unión a proteínas plasmáticas de ambos, aunque la dexametasona presenta una mayor penetración debido a su menor unión a proteínas plasmáticas (70% dexametasona versus 90% prednisolona).

Los glucocorticoides IT son usados principalmente en combinación con ARA-C y MTX. El uso concomitante tiene dos objetivos: aumentar la efectividad de la terapia IT y reducir la incidencia de irritación meníngea²³. Existe una amplia evidencia del uso de corticoides como parte del tratamiento intratecal en oncohematología; ya en 1983 Muriel y col.⁵⁵ usaron metotrexato 12 mg/m² (dosis máxima=15 mg) y dexametasona 14 mg/m² IT y en 1995, Gómez-Almaguer administró dexametasona IT 5 mg/m², diluido en 5 mL de cloruro sódico 0,9% junto con MTX y ARA-C, en 8 pacientes con LAL e infiltración leucémica del SNC, reduciéndose el recuento celular en el LCR tras la administración de la quimioterapia intratecal combinada en todos los pacientes⁵⁶. Sin embargo, el uso de corticoides junto con la quimioterapia IT no es universal, variando su utilización, el corticoide a utilizar y la dosis del mismo, según los protocolos de los diferentes grupos de estudio. En general, su uso se encuentra más extendido en el tratamiento de pacientes pediátricos que adultos.

El International Berlin-Frankfurt-Munster (BFM) Study Group^57,58, en los protocolos de tratamiento de LAL en niños, utiliza como corticoide para administración IT la prednisolona, recomendando dosis que varían en función de la edad: <1 año: 6 mg, 1 año: 8 mg, 2 años: 10 mg y ≥3 años: 12 mg. Así, el BFM Study Group recomienda como profilaxis y tratamiento de la infiltración meníngea en LAL el uso de prednisolona junto con MTX y ARA-C. También es este el corticoide utilizado en el protocolo japonés JALSG-ALL93, en adultos con LAL, a dosis de 10 mg⁵⁹.

El grupo italiano GIMEMA ha utilizado, en el tratamiento de la LAL en pacientes de 12 a 60 años, MTX 12 mg junto con metilprednisolona 40 mg IT⁶⁰. La dosis de metilprednisolona 40 mg en pacientes adultos con LAL también ha sido utilizada junto con MTX 15 mg y ARA-C 40 mg por el French LALA Group⁶¹ y en el protocolo GRAALL-2003⁶².

En EEUU, no se ha generalizado el uso de corticoides intratecales para el tratamiento de la LAL en adultos; así, no se incluyen ni en el estudio CALGB-8811⁶³, ni en los dirigidos por Katarjian³³ y Rowe⁶⁴, utilizando para la profilaxis del SNC MTX IT 15 mg, 12 mg y 12,5 mg, respectivamente. Sin embargo, en pacientes pediátricos con LAL, tanto el Pediatric Oncology Group como el Children´s Oncology Group sí utilizan hidrocortisona junto con MTX y ARA-C dosificada en función de la edad^25,35. Los protocolos de tratamiento/profilaxis de la infiltración en SNC en leucemias agudas en niños del St. Jude Children´s Research Hospital también utilizan hidrocortisona como parte de la terapia TIT a dosis de 16 mg, 20 mg o 24 mg en función de la edad (<1 año, 2-3 años o ≥3 años, respectivamente)⁶⁵.

El grupo PETHEMA (Programa para el Estudio y Tratamiento de las Hemopatías Malignas) y la Sociedad Española de Hematología y Oncología Pediátricas (SEHOP) indican, en la mayoría de sus protocolos de tratamiento de LAL, el uso de hidrocortisona (HC) junto con ARA-C y MTX, recomendando una dosificación: <2 años: 10 mg; 2-3 años: 15 mg; ≥3 años: 20 mg⁶⁶. Otros protocolos del grupo PETHEMA han incorporado, sin embargo, el uso de dexametasona. Así, Burkimab-13, utilizado ampliamente en España para el tratamiento del linfoma de Burkitt en pacientes adultos, indica para la profilaxis y tratamiento de la infiltración del SNC, el uso combinado de MTX 15 mg junto con ARA-C 40 mg y dexametasona 4 mg⁶⁷. También el PETHEMA-LAL-07OLD usa dexametasona 4 mg IT junto con MTX y ARA-C⁶⁸.

La toxicidad de la administración intratecal de glucocorticoides no ha sido estudiada en estudios controlados, de hecho su uso combinado con quimioterapia IT se asocia a una disminución de los efectos adversos, principalmente la aparición de aracnoiditis química. Sí se encuentra descrito en diversos estudios, la aparición de efectos adversos psiquiátricos debidos al uso de corticoides intratecales, variando desde síndromes depresivos a psicosis⁶⁹. En el estudio dirigido por Hitchins, en el que se administraba hidrocortisona IT previa a la administración de quimioterapia IT, se observaron dos reacciones inusuales en dos pacientes, que experimentaron cefalea, vómitos y confusión, ambos tras la administración mediante reservorio Ommaya. Los síntomas desaparecieron espontáneamente pocas horas tras la administración. Al retratar a ambos pacientes con hidrocortisona IT sufrieron de nuevo la misma reacción, eliminando la administración de hidrocortisona IT del resto de administraciones de quimioterapia IT y no apareciendo más esta reacción cuando se administraba sólo la quimioterapia. Los autores no encontraron una explicación a estas reacciones⁷⁰.

Anticuerpos Monoclonales: Rituximab y Trastuzumab

Recientemente ha sido investigada la administración de dos anticuerpos monoclonales, representando una terapia dirigida novedosa para el tratamiento de la carcinomatosis leptomeníngea: trastuzumab en el caso de cáncer de mama HER2 positivo y rituximab para el tratamiento en linfoma de células B.

El trastuzumab es altamente efectivo en el tratamiento de cáncer de mama con sobrexpresión del HER2, sin embargo, a pesar de su eficacia, los pacientes tratados con trastuzumab y quimioterapia experimentan una incidencia de metástasis en el SNC que varía del 28% al 42%³⁰. Stemmler y col. observaron que la concentración en LCR de trastuzumab tras la administración intravenosa era 300 o 400 veces menor que la concentración plasmática⁷¹; por ello, para conseguir concentraciones terapéuticas de trastuzumab en LCR, se ha planteado el uso de trastuzumab IT. El trastuzumab ha sido usado en series de casos, solo o en combinación con metotrexato o tiotepa intratecal, a dosis entre 12,5-25 mg administradas con una frecuencia que variaba de 3 días a 3 semanas. La pauta más empleada fue 20-25 mg semanalmente, siendo todas las pautas bien toleradas.

Con estas pautas se han registrado respuestas a nivel del LCR e incluso aumento de la supervivencia sin efectos tóxicos³⁰.

El rituximab es un anticuerpo anti-CD20, más del 90% de los linfomas no Hodgkin (LNH) de células B y de los linfomas primarios en SNC expresan el marcador CD20 pero no lo expresa el tejido cerebral sano. Al igual que trastuzumab, el rituximab posee una baja penetración en LCR, siendo su concentración en LCR tras administración sistémica el 0,1% de las concentraciones séricas. Rubenstein y col.²⁹ llevaron a cabo un ensayo fase I en 10 pacientes con LNH de células B y linfoma primario en SNC con meningitis neoplásica, a los que se les administró rituximab a través de un reservorio Ommaya, semanalmente en la primera semana de estudio y bisemanalmente durante 4 semanas. Se utilizaron dosis de rituximab de 10 mg, 25 mg y 50 mg, apareciendo efectos tóxicos con la dosis de 50 mg (hipertensión, náuseas, vómitos y dipoplía). La mediana de supervivencia fue de 21 semanas, seis pacientes experimentaron respuesta meníngea y dos de los tres pacientes con enfermedad intraocular experimentaron respuesta local. La combinación de citarabina liposomal junto con rituximab IT fue probada en 14 pacientes con linfoma y meningitis neoplásica recurrente por Chamberlain y col. Se le administró a cada paciente un régimen de inducción consistente en 25 mg de rituximab IT dos veces por semana y citarabina liposomal cada 14 días, durante 4 semanas. Se realizó una fase de mantenimiento consistente en 50 mg de citarabina liposomal y dos dosis de rituximab 25 mg administradas en la misma semana, cada 4 semanas, hasta progresión de la enfermedad. Después del régimen de inducción 10 pacientes experimentaron respuesta neurológica parcial y recibieron la terapia de mantenimiento. La probabilidad de supervivencia a los 6 meses fue del 29% y los efectos tóxicos fueron moderados y esperados, probablemente debidos a la citarabina liposomal⁷².

Existe poca información acerca del modo en el que debe realizarse la preparación y administración de los anticuerpos monoclonales cuando se van a administrar intratecalmente; lógicamente, se deben tener en cuenta los requisitos de las preparaciones para uso intratecal, preparándose siempre en condiciones de esterilidad y apirogeneicidad y usando diluyentes sin conservantes²⁰. En el caso de trastuzumab, solo en una de las publicaciones se indicaba como se había preparado el trastuzumab: reconstituyéndolo de la forma habitual (150 mg en 7,2 mL API; pH 6) y administrando el volumen correspondiente (20 mg en 0,95 mL), sin dilución adicional⁷³. Para el rituximab, en uno de los estudios se especificaba que la preparación se había realizado diluyendo el rituximab con solución de cloruro sódico 0,9% con una relación 1:1 para las dosis de 10 y 25 mg y sin diluir para las dosis de 50 mg y administrado en un tiempo de 1 a 5 minutos⁷².

No se ha establecido si la administración intraventricular o intralumbar tiene efectos sobre los resultados.

Quimioterapia Triple Intratecal

El uso de quimioterapia IT combinada es una consecuencia lógica, ya que está demostrado que el uso de quimioterapia sistémica combinada aumenta la efectividad cuando se compara con la administración de agentes antineoplásicos de forma individual. Así, muchos grupos de investigación abogan por el uso de la quimioterapia TIT que consiste en administrar de forma combinada metotrexato, citarabina y un glucocorticoide²⁶. El uso de estos tres agentes combinados podría tener un beneficio aditivo o sinérgico para la profilaxis y el tratamiento de la meningitis neoplásica.

En España, el uso de la TIT para la profilaxis y tratamiento de la afectación leucémica del SNC y en determinados LNH es la práctica más extendida, debido a que es el tratamiento indicado en los protocolos de tratamiento promovidos por el grupo PETHEMA⁷⁴ y SEHOP⁷⁵. El uso habitual de esta estrategia en adultos queda reflejado en los resultados de los estudios del registro QUIT (Registro Español de Pacientes que Reciben Quimioterapia Intratecal)^74,76.

La eficacia de la terapia TIT frente a MTX en monoterapia fue comparable en el estudio realizado por el Southwest Oncology Group donde se incluyeron pacientes pediátricos diagnosticados de LAL con enfermedad meníngea activa (tasa de respuesta completa 96% versus 100%)²⁷. En el ensayo clínico CCG-1952, se aleatorizaron niños con LAL de riesgo estándar a recibir MTX sólo (n=1018) o TIT (MTX, ARA-C e HC, n=1009) como profilaxis de la afectación leucémica en SNC. Comparado con MTX IT, la TIT redujo significativamente el riesgo de recaída en SNC (3,4%±1,0% vs. 5,9%±1,2%, p=0,004); sin embargo, la supervivencia libre de enfermedad a los 6 años fue equivalente entre los dos grupos de tratamiento (80,7%±1,9% vs. 82,5%±1,8%, p=0,3), debido a un mayor porcentaje de recaidas medulares y testiculares, lo cual se relacionó con una disminución significativa de la supervivencia global (Supervivencia a los 6 años: TIT 90,3% vs. MTX IT 94,4%; p=0,01)²⁵.

No se han publicado comparaciones directas del uso de citarabina liposomal vía IT frente a la terapia TIT. Los efectos adversos debidos al uso de la terapia TIT no difieren cualitativamente de los que ocurren con MTX y ARA-C IT, descritos anteriormente, y de los riesgos asociados a la propia técnica de administración (PL o intraventricular). Los más comunes consisten en cefalea, náuseas, vómitos y fiebre; se presentan de forma menos común efectos adversos más graves, tales como aracnoiditis química, pérdida de visión y leucoencefalopatía^24,77.

Como ya se ha comentado anteriormente, el uso de corticoides combinados con quimioterapia IT parece tener un efecto beneficioso sobre el perfil de eventos adversos, ya que el riesgo de aparición de irritación menín gea, descrito con la administración IT de MTX y ARA-C en monoterapia, disminuye al administrar concomitantemente un corticoide IT⁷⁸.

Al igual que con la administración IT de los fármacos en monoterapia, las dosis de TIT a administrar no se encuentran claramente definidas. Sí existe unanimidad en que la dosis debe calcularse en función de la edad y no de la superficie corporal. Las dosis de MTX, ARA-C e HC utilizadas en diferentes estudios^{11,12,24,25,35,64,65,79-82} se muestran en la Tabla 4.

Tabla 4 Dosis de quimioterapia triple intratecal (metotrexato, citarabina e hidrocortisona) en función de la edad, en diversos estudios 

Otros estudios y grupos de trabajo utilizan TIT con dexametasona, prednisona o metilprednisolona tal y como se ha comentado en el apartado de glucocorticoides intratecales. Así en el BMF study group utilizaban como terapia TIT: MTX <1 año: 6 mg, 1 año: 8 mg, 2 años: 10 mg, ≥3 años: 12 mg.; ARA-C <1 año: 15 mg, 1 año: 20 mg, 2 años: 25 mg, ≥3 años: 30 mg; Prednisolona <1 año: 6 mg, 1 año: 8 mg, 2 años: 10 mg, ≥3 años: 12 mg^57,58. En adultos también se han descrito combinaciones con dosis variables^61-64,67,68.

No existen estudios que comparen la efectividad y/o toxicidad de las diferentes mezclas TIT, por lo que existe incertidumbre respecto a la idoneidad de las combinaciones. De hecho, se desconoce la equipotencia de los distintos corticoides administrados por vía IT y las dosis utilizadas en distintos protocolos no serían equipotentes usando los criterios habitualmente aceptados para la vía sistémica⁸³.

Además de la falta de homogeneidad en las dosis, el disolvente utilizado y el volumen de administración no se describen en prácticamente ningún estudio, siendo factores que según diversos autores pueden influir en la tolerancia al tratamiento y en la correcta distribución del fármaco en el LCR¹².

De los estudios citados en la Tabla 4, sólo Liu y col.¹² y Lin y col.¹¹ describieron el volumen utilizado, que varió en función de la edad y fue en ambos estudios: <1 año: 6 mL, 1-2 años: 8 mL, 2-3 años: 10 mL y >3 años: 12 mL. Lin y col.¹¹ indicaron que habían utilizado un volumen de dilución adecuado para aumentar la eficacia de la terapia TIT, aunque sin argumentar esta afirmación.

Sullivan y col., en un estudio en el que compararon la eficacia y toxicidad de la terapia TIT frente a metotrexato e hidrocortisona, sí indicaron que el diluyente utilizado para la preparación fue la solución de EB, aunque no se indicó el volumen de dilución²⁷. También describen que la administración de los 3 fármacos vía IT fue secuencial, administrando primero MTX, luego HC y por último ARA-C²⁷. Esta descripción de la administración secuencial es excepcional, ya que en la mayoria de los estudios no se describe si la administración se realiza con la mezcla total en una sola jeringa o en jeringas separadas para cada agente y, en este caso, en que orden se realiza la administración.

Actualmente, la tendencia mas aceptada es a realizar la mezcla de los tres componentes en una sola jeringa, para facilitar la administración IT y evitar manipulaciones (conexiones y desconexiones del catéter) reduciendo así el riesgo de contaminación accidental durante la administración.

El protocolo pediátrico LAL SEHOP/PETHEMA 2013 describe la forma de preparación y administración del tratamiento IT. Se indica que se deben administrar los 3 citostáticos en la misma jeringuilla y que para la reconstitución de citarabina e hidrocortisona se utilizará agua bidestilada, estéril, apirógena y sin conservantes, completando el volumen con solución de cloruro sódico 0,9%. Este protocolo recomienda un pH de la mezcla de 7,3 y una osmolaridad de 300 mOsm/l⁸¹.

Además de los aspectos considerados, otro aspecto importante cuando se utilizan mezclas de fármacos, es que se debe garantizar la estabilidad fisico-química de la mezcla resultante. Los estudios de estabilidad de mezclas TIT son escasos, habiéndose realizado la mayoría en la solución de EB. El estudio más recientemente publicado, donde se evalua la estabildad de metotrexato sódico, citarabina e hidrocortisona fosfato sódico en solución de cloruro sódico 0,9% con ajuste de pH y osmolaridad a valores cercanos a los del LCR, concluía que las mezclas TIT evaluadas eran quimicamente estables durante al menos 7 días a temperatura ambiente (TA) y bajo refrigeración; sin embargo el pH de las mezclas se alejaba de los valores fisiologicos de LCR a los 5 días en las mezclas conservadas refrigeradas y a los 2 días en las conservadas a TA⁸⁴. Las características de los estudios realizados^19,84-87 se muestran en la Tabla 5.

Tabla 5 Resumen de los estudios de estabilidad de TIT 

Abreviaturas: ARA-C: citarabina, EB: solucion de Elliott B, h: horas, HCFS: hidrocortisona fosfato sodico, HCSS: hidrocortisona succinato sodico, NaHCO3: bicarbonato sodico, MTX: metotrexato, RL: ringer lactato, SF: suero fisiologico 0,9%, SG: suero glucosado 5%.

Los estudios de estabilidad de mezclas TIT, con corticoides diferentes a la hidrocortisona, son prácticamente inexistentes. Así en el protocolo Burkimab-13⁶⁷, donde se indica el uso de TIT con metotrexato, citarabina y dexametasona, se recomienda administrar la dexametasona en una jeringa separada de metotrexato y citarabina por la falta de evidencia sobre la estabilidad de esta mezcla, ya que no existen estudios de estabilidad de mezclas TIT con dexametasona como corticoide. El mismo protocolo recomienda, si se prefiere administrar la quimioterapia IT en una sola jeringa, sustituir la dexametasona por hidrocortisona.

En 2012, D´Hondt y col., llevaron a cabo un estudio de estabilidad de ARA-C, MTX y metilprednisolona en solución de cloruro sódico 0,9% durante 48 horas. Concluyeron que la mezcla era estable hasta 12 horas cuando se conservaba a 5°C y protegida de la luz⁸⁸.

En 2014, el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad junto con la Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria, publicaron una guía de buenas prácticas de preparación de medicamentos en servicios de farmacia hospitalaria en la que se clasificaban las preparaciones estériles según una matriz de riesgo. En esta guía se clasificaban las preparaciones para administración IT como preparación de alto riesgo y se definían como requisitos de preparación su elaboración en cabina de flujo laminar con entorno controlado (sala blanca), y como requisitos de conservación, un tiempo de conservación máximo de 24 horas a TA y 3 días a temperatura entre 2-8°C^89-90.