Aportación a la literatura científica

La bibliografía publicada, como el ensayo DIG, respalda que la digoxina debe utilizarse monitorizando la concentración sérica, los niveles de creatinina y los niveles de potasio para minimizar el riesgo de toxicidad. Realizar un adecuado seguimiento farmacocinético de las concentraciones séricas de digoxina, en pacientes con tratamiento crónico, ayuda al correcto manejo farmacológico de la ICC y la FA. Las CSD son un predictor importante de la toxicidad y están relacionados con la tasa de mortalidad, por lo que una dosificación individualizada resulta de especial interés en estos pacientes.

El estudio muestra que pacientes en tratamiento crónico con digoxina que no presentan seguimiento farmacocinético de las concentraciones séricas, por parte de Atención Primaria,requieren con mayor frecuencia asistencia sanitaria de urgencia.La determinación analítica de digoxina que se solicita desde el Servicio de Urgencias evidencia un porcentaje considerable de pacientes que presentan CSD fuera del rango terapéutico,en su mayoría por encima del intervalo presentando manifestaciones clínicas de toxicidad.El estudio refuerza las recomendaciones de que la monitorización farmacocinética de las CSD debe ser un parámetro más a controlar en el seguimiento de los pacientes con tratamiento digitálico para minimizar el riesgo de toxicidad.

Introducción

Los glucósidos cardiotónicos tienen un efecto inotrópico positivo, reducen la activación simpática y propiedades electrofisiológicas. Estas acciones son la base para su uso en el tratamiento de dos situaciones clínicas relevantes: la insuficiencia cardíaca congestiva por disfunción sistólica y las taquiarritmias supraventriculares como la fibrilación auricular. La digitoxina no está disponible desde los años 80 en muchos países por lo que el más utilizado en la práctica clínica es la digoxina.

Aunque ya no es el tratamiento de primera elección, debido principalmente al extendido uso de los betabloqueantes, amiodarona y antagonistas del calcio, la eficacia de la digoxina se encuentra respaldada por numerosos ensayos clínicos^1,2 como el PROVED³ o el RADIANCE⁴.

Debido a sus características farmacocinéticas, la digoxina presenta un estrecho margen terapéutico que define su seguridad y eficacia: la concentración sérica de digoxina (CSD) debe situarse entre 0,8 y 2 ng/mL (1-2,5 nmol/l)⁵. Ensayos clínicos han demostrado que en pacientes con ritmo sinusal normal el beneficio de la terapia con digoxina se ha dirigido a las concentraciones medias de 0,5-1,75 ng/ml⁶ y el análisis post-hoc del estudio Digitalis Investigation Group (DIG)^1,7 demostró mejora de los resultados en pacientes con niveles séricos de digoxina entre 0,5 y 0,8 ng/ml.

La cobertura que ofrecen las consultas de Atención Primaria (AP) implica que los médicos de familia hayan adquirido un papel fundamental en el diagnóstico, tratamiento y seguimiento de pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) y fibrilación auricular (FA). Las recomendaciones más recientes^8,9 se posicionan a favor de que la monitorización sérica de las concentraciones de digoxina sea un parámetro más a controlar en el seguimiento de pacientes con tratamiento digitálico crónico. El objetivo es individualizar la terapia mediante el uso de criterios farmacocinéticos para encontrar un equilibrio entre máxima eficacia y mínima toxicidad, orientado por la determinación analítica de las concentraciones séricas del fármaco.

Si las CSD sobrepasan el límite superior del intervalo existe mayor riesgo de presentar manifestaciones clínicas de toxicidad, mientras que concentraciones por debajo del rango pueden dar lugar a un mal control de la enfermedad. Las manifestaciones más frecuentes de toxicidad digitálica son: náuseas, vó mitos, diarrea, astenia, mareo y confusión, acompañadas por alteraciones hidroelectrolíticas y electrocardiográficas (bradicardia sinusal, bloqueo aurículo-ventricular y extrasístoles).

La monitorización es particularmente importante en personas con insuficiencia renal crónica, ya que la disminución significativa de la función renal puede conducir a la acumulación de digoxina y predisponer a la toxicidad de la misma. Pero también existen otros factores tales como edad, función tiroidea o interacciones farmacológicas, que pueden influenciar en la variación de las CSD¹⁰.

El objetivo del estudio es evaluar el seguimiento farmacocinético de las CSD que se realiza desde AP en pacientes que se encuentran en tratamiento crónico con digoxina, pertenecientes a nuestra área.

Métodos

Estudio observacional retrospectivo de los pacientes en tratamiento crónico con digoxina. Se realiza un corte trasversal, en marzo de 2015, de todos los pacientes en tratamiento con digoxina que pertenecen al área de un Hospital General Universitario con 6 Centros de Salud (CS) adscritos y una población de referencia de aproximadamente 200.000 habitantes.

La información de los pacientes en tratamiento crónico con digoxina se obtiene a través de la base de datos facilitada desde AP mediante el programa Abucasis®. Esta información se contrasta en el Servicio de Farmacia con la base de datos del Área de Farmacocinética del hospital, en la que se encuentran registradas todas las determinaciones analíticas de fármacos realizadas desde el año 2006, hasta la actualidad.

Se realiza una recogida de datos que incluye datos demográficos (edad y sexo), diagnóstico, número de determinaciones séricas de digoxina realizadas, fecha y origen de la solicitud de la monitorización (CS y médico asignado por paciente) resultado analítico y valoración farmacocinética (infradosificación, normodosificación o supradosificación).

Se agrupan los resultados de los seis CS del área y se clasifican a los pacientes en tres grupos:

Grupo 1

Pacientes con concentraciones séricas de digoxina no monitorizadas: pacientes que no tienen ninguna determinación analítica de digoxina realizada.

Grupo 2

Pacientes con concentraciones séricas de digoxina conocidas, pero no monitorizadas desde AP: pacientes que tienen una o varias determinaciones de digoxina coincidiendo con visitas a urgencias o ingresos en planta de hospitalización. La determinación analítica viene tramitada exclusivamente desde Atención Especializada (AE) desde el Servicio de Urgencias o desde las unidades de hospitalización del hospital.

Grupo 3

Pacientes con concentraciones séricas de digoxina conocidas y monitorizadas desde AP: son los pacientes cuya solicitud está cursada por médicos de AP, con un seguimiento farmacocinético del tratamiento crónico con digoxina, ya sean pacientes que tienen determinaciones de digoxina realizadas de manera periódica o puntual.

Se realiza una comparación entre los grupos 2 y 3 para determinar la utilidad/valor de un seguimiento farmacocinético de las CSD. Para ello, se cuantifica el número de pacientes que acuden al Servicio de Urgencias con niveles inapropiados de digoxina solicitados desde el Servicio de Urgencias por sospecha de infradosificación o intoxicación. Además, en el grupo 3 se valora también la frecuencia con la que se realizan las determinaciones analíticas anualmente.

Resultados

Un total 624 pacientes se encuentran en tratamiento crónico con digoxina en nuestra área, el 68% son mujeres, la edad media son 78,4 (39-98) años, 41 tienen un diagnóstico de ICC (6,6%); 339 de FA (54,1%); 77 FA + ICC (12,3%) y 169 otros diagnósticos (27%).

Tras comparar las bases de datos se obtiene que 308 pacientes (49,4%) que están en tratamiento crónico con digoxina no tienen realizada ninguna determinación analítica de la concentración sérica, formando parte del grupo 1, mientras que 316 (50,6%) tienen realizadas una o varias determinaciones, perteneciendo a los grupos 2 y 3.

De los pacientes clasificados en los grupos 2 y 3, que tienen determinación de CSD registradas en la base de datos de nuestro servicio, 183 (57,9%) tienen la solicitud realizada por médicos de AE de manera puntual, perteneciendo estos pacientes al grupo 2. Por otra parte 133 pacientes (42,1%) tienen registrados valores de CSD con la solicitud de monitorizar tramitada por médicos de AP de forma periódica. Estos pacientes se clasifican en el grupo 3.

De los pacientes que se han atribuido al grupo 2, con concentraciones séricas de digoxina no monitorizadas por AP, 25 de ellos (13,6%) han acudido al Servicio de Urgencias en 29 ocasiones por presentar síntomas de intoxicación digitálica con niveles séricos de digoxina superiores a 2 ng/ml, y 39 más (21,3%) han acudido a Urgencias por presentar síntomas de infradosificación con CSD por debajo de 0,5 ng/ml, en 46 ocasiones.

Atendiendo a la definición establecida como paciente en seguimiento farmacocinético de las CSD por AP (Grupo 3) de los 624 pacientes que se encuentran en tratamiento crónico con digoxina, 133 (21,3%) pertenecen a este grupo, con un promedio de 2,42 monitorizaciones por paciente y año realizadas. (1,52 monitorizaciones/paciente/año desde el CS que realiza control farmacocinético con menor frecuencia, y 3,78 monitorizaciones/ paciente/año desde el CS que solicita determinaciones analíticas con mayor frecuencia). Tabla 1. Resultados por CS.

Tabla 1 Número de pacientes en tratamiento con digoxina y número de pacientes en seguimiento farmacocinético por centro de salud asignado 

CS: Centro de salud.

Por otra parte, de los pacientes clasificados en el grupo 3, 4 (3%) han llegado al Servicio de Urgencias por intoxicación digitálica y 5 (3,8%) por infradosificación.

Discusión

Los resultados del estudio revelan que existe un considerable número de pacientes en nuestra área con digoxina pautada para el tratamiento de dos diagnósticos prevalentes, la ICC y la FA. La edad media de la población de estudio se sitúa en torno a los 78 años. Particularmente importante es la monitorización en las personas con insuficiencia renal crónica o con aclaramiento renal disminuido, pues presentan un volumen de distribución menor para la digoxina, además de una disminución muy importante de la eliminación de la misma, circunstancias que hacen necesario un ajuste posológico para evitar la sobredosificación¹¹. Tabla 2. Situaciones que varían las CSD.

Tabla 2 Agentes que modifican la concentración sérica y la sensibilidad a la digoxina 

CSD: Concentración sérica de digoxina.

No se ha realizado ninguna determinación analítica de las concentraciones séricas de digoxina en casi la mitad de la población del estudio (grupo 1) por lo que se desconoce si éstas se sitúan dentro del margen terapéutico. En varios artículos bibliográficos se manifiesta que la monitorización sérica de las concentraciones de digoxina ha de ser un parámetro más a controlar en el seguimiento de los pacientes con tratamiento digitálico para minimizar el riesgo de toxicidad^8,9,12.

En nuestro estudio tan solo un 20% de la población total con este tratamiento crónico se encuentra monitorizada mediante la detección analítica del fármaco en suero (grupo 3). Además, se evidencian claras diferencias en la frecuencia de monitorización entre los seis CS que pertenecen al área. Las recomendaciones más recientes a cerca de la periodicidad de monitorizar las CSD, afirman que en la ICC se debe realizar un primer control a los 7-10 días tras inicio de tratamiento o cambio de dosis, momento en el que se debe haber alcanzado el estado estacionario.⁹ Posteriormente, en pacientes estables, se debe repetir el control farmacocinético cada 3-6 meses o antes en el caso de que existan cambios clínicos o sospecha de toxicidad.⁹ Cuando se utiliza digoxina en FA la frecuencia de la monitorización farmacocinética no se encuentra tan definida como en la ICC. La bibliografía sugiere que se debe monitorizar periódicamente, sin hacer referencia a un tiempo en concreto^8,9,10,12.

Los datos del estudio también revelan disparidades en el número de visitas a Urgencias debido a una dosificación inadecuada, siendo estos considerablemente mayores en el grupo de los pacientes que no presentan seguimiento farmacocinético (grupo 2). Un 10% más de pacientes de este grupo han acudido al Servicio de Urgencias por presentar intoxicación digitálica, mientras que un 16% más de pacientes del mismo han presentados síntomas de infradosificación. Estos resultados evidencian el mejor control terapéutico en el grupo de pacientes en los que, además de evaluar la situación clínica, también se ejerce una monitorización farmacocinética periódica del tratamiento que permite la individualización de la pauta posológica, (grupo 3).

El estudio evidencia que realizar un correcto seguimiento farmacocinético del tratamiento con digoxina presenta beneficios y que tan solo un bajo porcentaje de pacientes de nuestra área está debidamente monitorizado.

En conclusión, aproximadamente un 50% de pacientes no presentan determinación analítica de las CSD y un 30% no tiene determinaciones de manera periódica, por lo que no se realiza un adecuado seguimiento farmacocinético del tratamiento con digoxina, desde las consultas de AP en el 80% de los pacientes del área. Se evidencian claras diferencias en la frecuencia de monitorización entre los seis CS adscritos, así como en el número de visitas de pacientes al Servicio de Urgencias por dosificación inadecuada.