Introducción

Se estima que el asma afecta aproximadamente al 4,9% de los adultos¹. En nuestro entorno, la prevalencia de pacientes con asma grave no controlada o refractaria al tratamiento con corticosteroides y agonistas β2 de larga duración (LABA) es aproximadamente el 3,9% de los asmáticos². Dentro de este grupo, aproximadamente el 25% padece asma eosinofílica, caracterizada por un inicio tardío, presencia de eosinófilos en biopsias bronquiales y suele asociarse con pólipos nasales, rinosinusitis e infecciones respiratorias^3,4.

Omalizumab es un anticuerpo monoclonal indicado en el asma alérgica grave no controlada autorizado en España en 2006⁵. La posología de omalizumab es variable, pudiendo oscilar desde un mínimo de 75 mg cada 4 semanas hasta un máximo de 600 mg cada 2 semanas⁵. En el año 2015 se comercializa mepolizumab. Este anticuerpo monoclonal está indicado como tratamiento adicional del asma eosinofílica refractaria grave en pacientes adultos⁶. Mepolizumab actúa uniéndose a la interleucina 5 e impidiendo su interacción con la superficie de los eosinófilos. Esto provoca una reducción en la producción y supervivencia de los mismos. La dosis recomendada es de 100 mg cada 4 semanas. Los estudios que evalúan la dosis de mepolizumab y la respuesta eosinofílica demuestran farmacodinámica similar entre la dosis de 100 mg y 75 mg⁷.

En los ensayos clínicos pivotales para la autorización de mepolizumab se midió el efecto sobre la frecuencia de exacerbaciones clínicamente relevantes como variable principal^8,9. Una exacerbación clínicamente relevante es aquel episodio agudo asmático que requiere del uso de corticosteroides sistémicos durante al menos tres días y/u hospitalización y/o visita a urgencias, o corticosteroides sistémicos al doble de la dosis de mantenimiento durante al menos tres días en pacientes tratados con corticosteroides orales en mantenimiento^8,9. Mepolizumab ha demostrado ser eficaz en la reducción de exacerbaciones y de la dosis diaria de corticosteroides sistémicos orales (CSO) en pacientes con asma eosinofílica grave no adecuadamente controlados con dosis elevadas de corticosteroides sistémicos inhalados (CSI) + LABA y/o CSO (tratamiento habitual).

No obstante, se asocia una mayor frecuencia de ataques de asma con un recuento elevado de eosinófilos (> 300-400 células/μ)^10,11. En los análisis por subgrupos de los estudios pivotales también se observa que el beneficio relativo es mayor en pacientes con niveles más elevados de eosinófilos en sangre^8,9. El análisis por subgrupos está preespecificado y presenta interacción estadística; la diferencia es consistente en los estudios^7,12 y existe plausibilidad biológica, pues un inhibidor de la población de eosinófilos podría ejercer mayor acción cuanto mayor sea la contribución de la eosinofilia al proceso asmático.

Cabe destacar que aproximadamente el 30% de los pacientes diagnosticados de asma eosinofílica presentan signos y síntomas compatibles con el fenotipo de asma alérgica persistente mediada por inmunoglobulina E (IgE)¹³, cumpliendo criterios de tratamiento con omalizumab. Sin embargo, no existe evidencia para decantarse por un tratamiento u otro en esta subpoblación¹².

Teniendo en cuenta las diferencias de los subgrupos -según recuento de eosinófilos- en el asma eosinofílica refractaria grave, la existencia de pacientes candidatos a omalizumab o mepolizumab, y el impacto económico que supone el uso de mepolizumab, parece importante realizar un estudio de evaluación económica e impacto presupuestario que ayude a tomar decisiones clínicas eficientes. En el momento de realizar este trabajo, otros fármacos de mecanismo de acción similar a mepolizumab -reslizumab y benralizumab- estaban pendientes de financiación y precio en España^14,15. No se han comparado con mepolizumab y resulta complejo establecer diferencias entre ellos. La comparación económica de estos tratamientos del mismo grupo no es materia del presente estudio.

El objetivo del trabajo es realizar un análisis de coste/eficacia e impacto presupuestario (AIP) de la introducción de mepolizumab como tratamiento del asma eosinofílica refractaria grave mediada y no mediada por niveles elevados de IgE en pacientes adultos no adecuadamente controlados con dosis elevadas de CSI + LABA y/o CSO en España.

Métodos

Se desarrolló un análisis de coste eficacia y AIP a nivel nacional desde la perspectiva del Sistema Nacional de Salud (SNS). Sólo se cuantificaron los costes directos, en euros del año 2018. El AIP se realizó para un período de tres años (2018-2020). Los análisis se realizaron considerando las últimas guías de evaluación económica y AIP^16,17.

Población de estudio

La población del estudio incluyó a pacientes mayores de 12 años con asma refractaria grave. Para el AIP se emplearon estimaciones de población adulta asmática y prevalencia del asma grave refractaria en España^1,2. Posteriormente, se calculó el porcentaje de pacientes con asma grave refractaria al tratamiento que fueron diagnosticados de asma eosinofílica y la población con asma mediada por niveles elevados de IgE candidata a tratamiento con omalizumab, empleando datos del Instituto Nacional de Estadística¹⁸. Además, se realizó un AIP por subgrupos de población según recuento plasmático de eosinófilos (Tabla 1).

Tabla 1. Valores de prevalencia, eficacia y costes utilizados en el análisis de impacto presupuestario 

CSO: corticosteroides sistémicos orales; EMA: Agencia Europea del Medicamento; IPT: Informe de Posicionamiento Terapéutico; MEPO: mepolizumab.

^aLos cálculos se han realizado para la población residente en España. Estas proyecciones se calcularon en octubre de 2014 tomando como referencia la población provisional a 1 de enero de 2014 (última cifra de población disponible en ese momento).

^bValores mínimo y máximos según el intervalo de confianza del 95% de los estudios.

^cValores mínimos y máximos asumiendo una variación del 20% con respecto a la media.

^dEl coste medio corresponde a una estancia media de 9 días, los valores mínimo y máximo se han calculado asumiendo 5 y 12 días de ingreso, respectivamente.

Estimación de costes

Se incluyeron el coste de la medicación (mepolizumab y omalizumab), de una exacerbación clínica relevante, visita a urgencias y hospitalización a causa de la exacerbación asmática. Los tratamientos se valoraron mediante el precio de venta del laboratorio de los fármacos según el Catálogo de Especialidades Farmacéuticas del Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos¹⁹. Para omalizumab, se recogió su precio notificado y precio alternativo según práctica clínica habitual con un hipotético descuento del 7,3%. En mepolizumab, el precio notificado y el alternativo coinciden (Tabla 1 y Tabla 2). El coste de una exacerbación clínicamente relevante que requiere hospitalización y/o asistencia en urgencias, y el coste de hospitalización -asumiendo una estancia media de nueve días- se extrajeron del estudio AsmaCost²⁰, actualizándose a euros de 2018. El análisis incluye costes directos de fármacos y de asistencia en urgencias y hospitalización, por su impacto en la definición de exacerbación clínicamente relevante. El estudio no incluye costes derivados de administración hospitalaria de medicamentos.

Este trabajo evaluó el coste-incremental y coste del tratamiento en el AIP del análisis 1, y el coste por exacerbación evitada y coste del tratamiento de la población a estudio en el análisis 2.

Tabla 2. Resultados del análisis de impacto presupuestario en pacientes con asma eosinofílica alérgica y mediada por IgE (años 2018-2020) 

AIP: análisis de impacto presupuestario; MEPO: mepolizumab; OMA: omalizumab.

Resultados

La población estimada del estudio se representa en la Tabla 1.

Análisis 2. Población con asma refractaria grave no mediada por IgE

La Tabla 3 muestra los datos de coste por exacerbación evitada aplicable a la población con asma refractaria grave eosinofílica no mediada por IgE, que constituye el 70% de la población susceptible de tratamiento y cuya alternativa terapéutica considerada ha sido CSI + LABA y/o CSO. El coste por exacerbación evitada al añadir mepolizumab es de 15.085 euros. Los datos por subgrupos de pacientes según su nivel plasmático de eosinófilos muestran que para el grupo de mayor afectación clínica basal y mayor eficacia relativa (pacientes con ≥ 500 eosinófilos/µl), el coste es de 7.767 euros por exacerbación evitada.

Tabla 3. Coste por exacerbación evitada en población con asma refractaria grave eosinofílica (aplicable a pacientes con asma 

MEPO: mepolizumab; RR: riesgo relativo.

^aMEPO + tratamiento habitual versus tratamiento habitual. Tratamiento habitual: corticosteroides sistémicos inhalados + agonista β2 de larga duración + corticosteroides

sistémicos orales.

El análisis de sensibilidad demuestra que el RR es una variable muy sensible a los resultados por subgrupos de pacientes. Al tomar valores máximos del RR, en subgrupos con < 500 eosinófilos/µl se obtienen costes por exacerbación evitada mayores de 100.000 euros adicionales respecto a la población general con asma eosinofílica no controlada. En contraposición, en un escenario de valores mínimos de RR para el subgrupo de pacientes de 300 a < 500 eosinófilos/µl, mepolizumab tendría un coste por exacerbación evitada de 14.591 euros.

La Tabla 4 proporciona los datos del AIP para población con asma refractaria eosinofílica no mediada por IgE y por subgrupos según niveles plasmáticos de eosinófilos. El impacto presupuestario anual de la población con asma eosinofílica no mediada por IgE alcanzaría los 189 millones de euros (568,1 millones en tres años). Si sumamos esta cantidad al resultado de AIP en tres años de pacientes con asma eosinofílica mediada por IgE (30% del global de pacientes con asma eosinofílica), asumiendo una introducción progresiva de mepolizumab en el mercado (10,3 millones de euros según la Tabla 2), obtenemos un AIP total para la población de 578,4 millones de euros. El AIP para población con asma eosinofílica no mediada por IgE desglosado por subgrupos según niveles plasmáticos de eosinófilos (Tabla 4) nos proporciona unas estimaciones de 57,5 millones de euros anuales en el subgrupo con recuento de eosinófilos ≥ 500 células/µl (173 millones en tres años). Si sumamos el resultado de AIP con introducción progresiva de mepolizumab en tres años de pacientes con asma eosinofílica mediada por IgE al AIP del uso de mepolizumab sólo en la población con asma eosinofílica no mediado por IgE con ≥ 500 eosinófilos/µl, el AIP para toda la población en tres años sería de 183,2 millones de euros.

Tabla 4. Análisis de impacto presupuestario de mepolizumab para población con asma eosinofílica grave no mediado por IgE 

AIP: análisis de impacto presupuestario; MEPO: mepolizumab; RR: riesgo relativo.

En la Tabla 4 se muestra un análisis de sensibilidad del impacto presupuestario de mepolizumab para el subgrupo de pacientes con ≥ 500 eosinófilos/µl para ilustrar las variaciones en el AIP que podrían darse en el mejor y peor escenario de mepolizumab, al variar los costes de urgencias y hospitalización y RR de exacerbaciones clínicas relevantes. Se observa que el AIP en tres años en este subgrupo oscila entre 166,9 y 173,5 millones de euros.

Discusión

La aparición de fármacos de elevado impacto económico hace que sean necesarios estudios económicos que favorezcan la optimización de los recursos²¹. Esta evaluación económica compara dos alternativas terapéuticas en un grupo de pacientes diagnosticados de asma eosinofílica que presentan signos compatibles con el fenotipo de asma alérgica persistente mediada por IgE. El diseño del análisis económico desarrollado puede ayudar en la toma de decisiones clínicas para mejorar la eficiencia mediante competencia de precios.

El resultado en salud fue valorado mediante el número de exacerbaciones clínicamente relevantes evitadas por el uso de mepolizumab. La variable seleccionada es adecuada para guíar la toma de decisiones, ya que en otros estudios se evaluó la disminución de ingresos hospitalarios, visitas a urgencias o facultativo de Atención Primaria^{22 23-24}. Por otra parte, las comparaciones realizadas respecto a las alternativas terapéuticas (omalizumab y dosis elevadas de CSI + LABA y/o CSO) mejoran la validez del estudio.

Este estudio presenta como limitación la falta de evidencia comparativa de eficacia de calidad entre mepolizumab y omalizumab en pacientes con asma eosinofílica mediada por IgE, población candidata a ambos tratamientos e intersección específica de los dos conjuntos, de la que carecemos de datos empíricos. Se han publicado dos estudios^25,26 -uno financiado por el laboratorio GlaxoSmithKline- que realizan una comparación indirecta de mepolizumab frente a omalizumab en pacientes diagnosticados de asma eosinofílica con signos y síntomas compatibles con fenotipo de asma alérgica persistente. Aunque ambos describen ausencia de diferencia en eficacia entre mepolizumab y omalizumab, resaltan la imposibilidad de hacer recomendaciones de uso preferencial de un fármaco frente a otro por la alta heterogeneidad entre ensayos clínicos y los diferentes criterios de selección del uso de los dos medicamentos. Un análisis de comparación indirecta fiable no es posible, ya que mepolizumab se estudió en asma mediada por componente eosinofílico con independencia de los valores de IgE, y omalizumab se estudió en asma mediada por IgE con independencia del componente eosinofílico, y se usa en pacientes con IgE elevada no respondedores a otros tratamientos. Estas limitaciones fueron puestas de manifiesto en informes de evaluación de mepolizumab de países como Canadá²⁷ y Reino Unido²⁸. Por todo ello, no se ha realizado una minimización de costes, sino que sería razonable seleccionar los fármacos mediante una comparación de costes, excepto para determinados pacientes que por alguna razón clínica justificada se prefiera uno o evitar otro.

En el momento de la realización del estudio se aprobaron otros dos fármacos con mecanismo de acción similar a mepolizumab, aunque aún no estaban comercializados en España, por lo que no fueron objeto del presente estudio^14,15. Una vez comercializados, y considerando que no se han comparado con mepolizumab, habrá que evaluar si las posibles comparaciones indirectas detectan diferencias clínicamente relevantes, teniendo en cuenta el nivel de eosinófilos plasmático. Su introducción en terapéutica podría permitir la competencia y reducir el impacto presupuestario de estos agentes. Su no inclusión en este estudio es una limitación que habría que completar en estudios posteriores, más dedicados a la posible competencia de estos tratamientos similares, una vez ya se ha introducido el primero de ellos (mepolizumab) en el mercado. La ulterior comparación entre esos fármacos del mismo grupo sería procedente, pero también compleja, porque no se han comparado directamente, sus estudios tienen criterios de inclusión diversos y definieron de forma distinta los subgrupos según el recuento sanguíneo de eosinófilos.

Estudios anteriores demuestran que pacientes con recuento elevado de eosinófilos plasmáticos obtienen mayor beneficio con respecto a pacientes con niveles bajos^8,9. En este análisis económico se ha observado que aquellos pacientes con ≥ 500 eosinófilos/µl presentaron un coste eficacia incremental más favorable respecto a los que tenían un menor recuento. Hay que destacar que el análisis por subgrupos de los ensayos pivotales cumple los criterios de preespecificación, interacción, consistencia en los diferentes estudios^7,12 y plausibilidad biológica. Los estudios de evaluación económica de mepolizumab publicados en población con asma eosinofílica refractaria, sin tener en cuenta análisis de subgrupos, concluyeron que mepolizumab no es coste-efectivo, instando a realizarse descuentos de precios en torno al 60-70% para ser recomendable su financiación por los sistemas sanitarios^29,30. Bermejo I et al.²⁸ describieron el proceso de evaluación de mepolizumab por el National Institute for Health and Care Excellence. En su estudio de evaluación económica definieron la población objetivo en términos de grado de severidad del asma y con niveles ≥ 300 eosinófilos/µl, mostrando resultados igualmente no coste-efectivos para este subgrupo de pacientes, y recomendando su utilización sólo cuando el laboratorio proporcione el descuento de precios acordado y confidencial que haga a este medicamento coste-efectivo para este subgrupo de pacientes.

En conclusión, se carece de evidencia comparativa de calidad entre mepolizumab y omalizumab en pacientes con asma con componente eosinofílico y mediación por IgE. Tampoco existen otros estudios de evaluación económica que comparen estos dos medicamentos. Por este motivo, se desarrolló una comparación de costes en estos pacientes. Desde la perspectiva del SNS, y considerando el elevado impacto económico de mepolizumab, sería razonable utilizar el fármaco de menor coste y promover una competencia de precios. Esta estrategia no excluye la excepcionalidad justificada de preferencia de un tratamiento concreto para algún paciente. Tras este análisis farmacoeconómico, priorizar el uso de mepolizumab en pacientes diagnosticados de asma eosinofílica refractaria grave no mediada por IgE con niveles plasmáticos elevados de eosinófilos (≥ 500 células/µl), tal y como se indica en el Informe de Posicionamiento Terapéutico de mepolizumab de la Agencia Española del Medicamento, permitiría mejorar considerablemente la eficiencia y disminuir el impacto presupuestario¹².