Introducción

Debido a la complejidad de las patologías que se presentan en la clínica, es cada vez más habitual utilizar la farmacoterapia para manejar los signos y síntomas que experimentan los pacientes. En las instituciones sanitarias, los fármacos pueden utilizarse con fines curativos, paliativos, profilácticos o diagnósticos¹. Además, es habitual que los pacientes hospitalizados presenten múltiples comorbilidades y deban tomar uno o más medicamentos^2,3.

Los efectos adversos asociados a medicamentos (EAM) clínicamente relevantes afectan entre el 10% y el 20% de los pacientes hospitalizados, de los que un 7% corre riesgo de muerte^2,3. En las unidades de cuidados intensivos (UCI) suele tratarse un mayor número de EAM que en las plantas, ya que los pacientes allí ingresados normalmente son pacientes críticos que padecen patologías más complejas y reciben más medicamentos y de mayor potencia. Estar ingresado en la UCI, ser paciente pediátrico o geriátrico, recibir politerapia, padecer insuficiencia renal o ser de sexo femenino son factores que incrementan el riesgo de sufrir un EAM, que puede deberse a una reacción adversa a medicamentos (RAM) o a un error de medicación (EM)⁴.

Se ha descrito que las RAM están entre las principales causas de muerte en Estados Unidos, con un gran impacto económico en los sistemas sanitarios⁵. Dependiendo de la edad del paciente, las RAM pueden representar del 0,16% al 15,7% de los ingresos hospitalarios^5,6. En el entorno hospitalario, las RAM son causa de numerosas enfermedades, así como de discapacidad y muerte⁶.

En este contexto, los fármacos alertantes han demostrado ser útiles en la detección de posibles RAM. Dicho esto, es fundamental que la detección precoz de RAM y EM sea llevada a cabo por profesionales cualificados y experimentados, especialmente en el caso de pacientes añosos, que son el grupo que más habitualmente experimenta estos efectos adversos y que, en la mayoría de los casos, recibe múltiples medicamentos. Los pacientes que sufren RAM suelen permanecer ingresados durante más tiempo que aquellos que no las padecen y suelen presentar patologías más severas que otros pacientes, lo que supone una carga para el sistema sanitario y un mayor riesgo para ellos mismos^5,6.

Las RAM son responsables de alrededor del 7% de las hospitalizaciones, registrándose 840.000 casos por año, con un elevado coste para el sistema sanitario^7,8. Es cada vez más habitual utilizar métodos y estrategias capaces de identificar posibles RAM. La notificación de cualquier sospecha en la clínica se considera una estrategia asequible y efectiva. No obstante, la escasa notificación de casos, la baja calidad de los informes y las deficiencias en la estimación de la frecuencia o incidencia de RAM son algunas de las mayores deficiencias de los sistemas sanitarios^9,10. Existen asimismo otros obstáculos potenciales que dificultan la notificación de RAM, tales como la falta de tiempo, el miedo a las consecuencias de la notificación, la falta de respuesta a las notificaciones realizadas por el personal sanitario, la incertidumbre en cuanto a qué notificar, y las dudas sobre si las notificaciones realmente darán lugar a cambios positivos¹¹.

Debido a las características de estos EAM, es preciso hacer un seguimiento de los procesos relativos a la medicación en el entorno hospitalario¹², así como emprender acciones encaminadas a predecirlos y prevenirlos. En este sentido, reconociendo la importancia de promover la seguridad del paciente, el uso de fármacos alertantes es uno de los métodos que permite la identificación temprana de un EAM en un paciente⁶. Dichos fármacos constituyen una herramienta mucho más sensible y específica para la detección de RAM que otros métodos utilizados para evaluar los daños ocasionados al paciente¹³. La estrategia alertadora incluye la revisión de las prescripciones de todos los pacientes que utilizan fármacos alertantes tanto retrospectivamente, con el fin de identificar posibles RAM ocasionadas por la asistencia proporcionada, como prospectivamente, identificando el fármaco alertante cuando se entrega la prescripción al farmacéutico en la farmacia del hospital¹⁴.

En Estados Unidos, el Institute for Healthcare Improvement (IHI) ha desarrollado, en base al análisis de historias clínicas, una serie de alertadores destinados a detectar EAM intrahospitalarios¹⁵. Los alertadores son datos o indicios en la historia clínica del paciente que advierten sobre un posible daño⁶. Su presencia permite orientar la investigación para determinar la presencia de un EAM y realizar las mediciones correspondientes¹⁶.

Existen algunos medicamentos que se utilizan habitualmente como alertadores, tales como los antídotos y los antihistamínicos¹⁷. Los antídotos se utilizan para revertir o minimizar los EAM, ya que son más seguros o producen menos efectos secundarios; los antihistamínicos se utilizan para bloquear la acción de la histamina, una amina de gran importancia para la mediación de reacciones anafilácticas^18,19. El IHI enumeró 19 sustancias, previamente probadas y seleccionadas mediante la técnica de revisión retrospectiva de historias clínicas, como fármacos alertantes de EAM. Entre estas sustancias cabe destacar la difenhidramina, la vitamina K, el flumazenil, el droperidol, el ondansetrón, la prometazina, la hidroxizina, la trimetobenzamida, la proclorperazina, la metoclopramida, la naloxona, el poliestireno sódico, los esteroides, la glucosa 10-50%, la glucosa-insulina y la norepinefrina. Estos productos pueden utilizarse para manejar situaciones clínicas tales como la hipoglucemia, las alteraciones hematológicas y de la coagulación, la elevación de la creatinina sérica, el exceso de sedación, el letargo, las caídas, los sarpullidos y otros efectos característicos de las RAM²⁰.

Además de identificar RAM, es necesario desarrollar procesos de prevención, tratamiento y notificación dentro de las instituciones sanitarias. La automatización de estos procesos, junto con la búsqueda y seguimiento activos, contribuyen a detectar RAM más eficazmente que las comunicaciones pasivas. En este contexto, el análisis de signos y síntomas y la identificación del uso de fármacos alertantes son prácticas que garantizan mayor seguridad, ya que actúan como señales de alarma ante la posible existencia de una RAM intrahospitalaria, de forma retrospectiva y prospectiva, en estudios intervencionistas o en medicina de urgencias²¹.

Teniendo en cuenta lo anterior, este estudio se propone evaluar la incidencia de potenciales RAM intrahospitalarias mediante el análisis de fármacos alertantes en un hospital general del sur de Brasil, entre enero y junio de 2020.

Métodos

Se llevó a cabo un estudio epidemiológico transversal en un hospital general del sur del estado de Santa Catarina. La muestra consistió en un conjunto de historias clínicas de pacientes hospitalizados entre enero y junio de 2020 a quienes se prescribió uno de los fármacos considerados como alertantes de RAM¹⁷. Por conveniencia, la muestra se seleccionó según el fármaco alertante informado en las historias clínicas durante el período de estudio. La muestra fue seleccionada por el Servicio de Farmacia Clínica del hospital. Para cada fármaco considerado como alertante, se examinó la historia clínica para comprobar la presencia de RAM. El Servicio de Farmacia Clínica del hospital no ejerce sus funciones a tiempo completo, por lo que se optó por el método de muestreo intencional.

El hospital donde se realizó el estudio está situado en el sur de Brasil. Se trata de un hospital privado sin ánimo de lucro, con 400 camas para pacientes ingresados. Actualmente, el hospital cuenta con 30 camas en la UCI de adultos y 10 camas en la UCI neonatal, y es un centro de referencia en tratamientos de mediana y alta complejidad en medicina general. Además, cuenta con una unidad de pacientes oncológicos. El 80% de los pacientes atendidos pertenecen al Sistema Único de Salud, que es el sistema público de salud de Brasil.

Se analizaron historias clínicas de pacientes de todas las edades y de ambos sexos a quienes se hubiera prescrito uno de los siguientes fármacos alertantes: flumazenil (inyectable), hidrocloruro de fexofenadina, naloxona (inyectable), prometazina (inyectable), difenhidramina o loperamida. La selección obedeció al hecho de que estos fármacos pertenecen a la guía farmacoterapéutica del hospital. Los fármacos alertantes de RAM fueron seleccionados por el Comité de Farmacia del Hospital en base a estudios científicos como parte de un estudio piloto del propio hospital.

Al comienzo del proceso de recogida de datos, se solicitó al departamento de tecnología de la información del hospital la elaboración de un informe sobre la dispensación de medicamentos por la farmacia hospitalaria durante el período definido. El informe contenía el código identificativo de cada paciente, necesario para poder acceder a la historia clínica electrónica. Con el informe en la mano, el farmacéutico del hospital revisaba la historia clínica electrónica para recoger las variables de interés para el estudio, tales como sexo, grupo etario, duración de la estancia hospitalaria, fármaco alertante administrado, dosis del fármaco administrada, resultado clínico del paciente, diagnóstico, RAM identificadas y fármaco potencialmente responsable de la RAM.

Se consideró que se estaba en presencia de una RAM cuando, tras la administración de un fármaco alertante de uso intrahospitalario, aparecía un signo o síntoma, independientemente de si dicho medicamento figuraba en la historia clínica del paciente. El caso se excluía cuando el alertador había sido utilizado previamente o su indicación de uso no estaba relacionada con una RAM.

En la descripción de los datos se utilizaron frecuencias absolutas (n) y relativas (%) para las variables cualitativas, y medidas de tendencia central y dispersión para las variables cuantitativas. La base de datos y los cuadros se elaboraron con el programa Excel de Microsoft Office y el análisis de datos se llevó a cabo con el paquete estadístico SPSS v.21 (IBM, Armonk, New York, Estados Unidos).

El estudio fue aprobado por el Comité de Ética de la Investigación de la Universidade do Sul de Santa Catarina, mediante dictamen 4.135.024 de 4 de julio de 2020.

Resultados

Entre enero y junio de 2020 se evaluaron 13.476 historias clínicas pertenecientes a los distintos pacientes incluidos (en algunos casos eran expedientes médicos). Todas ellas incluían la prescripción de uno de los seis fármacos alertantes seleccionados para este estudio. En el estudio se incluyeron 204 (1,5%) de las 13.476 historias clínicas revisadas, es decir, aquellas que planteaban el uso de un alertador asociado con el manejo de las RAM (Tabla 1).

Tabla 1.  Distribución de la información sobre fármacos alertadores en las historias clínicas evaluadas e incluidas en el estudio. Enero a junio de 2020 

Los diagnósticos de los pacientes que recibieron fármacos alertantes para el manejo de las RAM fueron los siguientes: enfermedad cardiovascular (29), cirugía (28), enfermedades del aparato digestivo (27), ortopedia (18), enfermedades urológicas (14), enfermedades neurológicas (11), neumología (8), infecciones (7), dolor crónico (6), dermatología (4), intoxicación (2), enfermedades hematológicas (2), ginecología y obstetricia (2), endocrinología (2), enfermedades metabólicas (2), quemaduras (1) y fiebre idiopática (1).

En la tabla 2 se muestran las características demográficas y clínicas de los pacientes que recibieron fármacos alertantes.

Tabla 2.  Distribución de características demográficas y clínicas de los pacientes y fármacos alertantes utilizados en el manejo de reacciones adversas a los medicamentos. Enero a junio de 2020 

Cabe destacar que la edad mediana de los pacientes estudiados fue de 58,5 años (P25: 42; P75: 67 años), abarcando de los 0 a los 94 años. La estancia hospitalaria mediana fue de 7 días (P25: 2; P75: 15 días), con estancias que se prolongaron desde 0 días hasta un máximo de 125 días.

El análisis de los tipos de RAM registradas demostró que 185 (91,6%) pacientes habían desarrollado un síntoma, 15 (7,4%) pacientes dos síntomas concomitantes, y 2 (1.0%) pacientes tres síntomas concomitantes (datos no mostrados en la tabla).

La figura 1 muestra los síntomas detectados en las 204 historias clínicas evaluadas, que ascendieron a un total de 18 síntomas diferentes. La categoría denominada prurito/hiperemia/urticaria fue la más citada (n = 76).

Figura 1.  Descripción de los casos evaluados en función de los tipos de reacciones adversas a fármacos identificados 

La figura 2 muestra los fármacos potencialmente causantes de las RAM. Entre las clases de fármacos de las que se disponía de información, los opiáceos fueron los más citados (n = 44). Cabe destacar que en 49 historias clínicas no se informaba sobre el fármaco responsable del efecto adverso, un 24% de los medicamentos evaluados.

Figura 2.  Descripción de los casos evaluados en función de los tipos de fármacos causantes de reacciones adversas 

Discusión

La incidencia de RAM identificada en el estudio por los fármacos alertantes utilizados fue del 1,5%. Según la bibliografía, la incidencia de RAM puede variar en función de las características del hospital y de las estrategias empleadas para detector las reacciones. Mientras que Lima et al.²¹ también describen una incidencia del 1,5% en sus pacientes, Nóbrega et al.²² reportan un 12,9%.

La identificación de RAM es un proceso complejo, pudiendo caracterizarse en función de su tipo, severidad o causalidad, entre otros factores. Este estudio identificó un total de 18 RAM diferentes en las 204 historias clínicas evaluadas. Las RAM más habituales fueron las relativas a problemas dermatológicos como prurito/hiperemia/urticaria, seguidas de la disminución del nivel de conciencia/dificultad respiratoria. Todas las RAM estaban citadas en la historia clínica de los pacientes. Debido a su visibilidad y a las grandes molestias que ocasionan, las RAM más comúnmente descritas fueron las relativas a la piel y definidas como alérgicas, como el prurito, la urticaria y la hiperemia⁵. Una revisión prospectiva de historias clínicas realizada en un hospital de tercer nivel en el norte de la India desde agosto de 2010 a mayo de 2011 llegó a la conclusión de que los mayores factores de riesgo asociados con las RAM incluían el número de fármacos administrados, la duración de la estancia hospitalaria y el número de diagnósticos²³. Sería de gran utilidad llevar a cabo un estudio riguroso basado en estos hallazgos para determinar la carga e identificar los factores que más influencia tienen en el desarrollo de las RAM y así diseñar intervenciones más efectivas²³. En dos servicios médicos de un hospital universitario de la India, el coste total de 154 RAM en 140 pacientes fue de 1.490.803 Rupias indias (Rs), con una media de 1.070 Rs por paciente. Se señala que 57 de las 154 RAM hubiesen podido evitarse, ahorrándose un total de 96.310 Rs²⁴.

La mayoría de las RAM se identificaron en personas añosas, lo que sugiere que las personas de edad más avanzada son más vulnerables ante los EAM. En el proceso de envejecimiento, la senescencia reduce la inmunidad, haciendo que el paciente sea más propenso a sufrir procesos alérgicos, y debilita las funciones vitales, alterando la farmacocinética de los medicamentos. Por otro lado, los cambios fisiológicos debidos al proceso de envejecimiento tienen varios efectos perjudiciales en el organismo de estos pacientes, como la reducción de la tasa de filtración glomerular, que puede provocar intoxicaciones, reducir el metabolismo hepático y causar problemas farmacodinámicos²¹. En consonancia con otros estudios publicados, Nagai et al. explican que, por lo general, las personas mayores reciben múltiples medicamentos (politerapia), ya que suelen padecer varias enfermedades crónicas a la vez en mayor proporción que los individuos más jóvenes⁶. La politerapia aumenta considerablemente el riesgo de sufrir interacciones medicamentosas y efectos adversos ante la administración simultánea (a veces a la misma hora) de múltiples fármacos, de clases y efectos farmacológicos diferentes²². Por lo tanto, reducir la cantidad de medicamentos administrados al paciente debería ser prioritario para el equipo asistencial, ya que de esa forma se conseguiría una reducción de la incidencia de interacciones medicamentosas y de los costes sanitarios²⁴. Una alternativa que permitiría disminuir el número de medicamentos administrados sería el uso de medidas preventivas no farmacológicas contra la aparición de problemas de salud²⁵.

A pesar del creciente interés de los centros sanitarios por esta cuestión y del incremento en el número de estudios dedicados a las RAM¹⁸, su complejidad y la aún escasa bibliografía existente hacen que sea difícil encontrar datos fiables sobre la dimensión de la morbilidad relacionada con las RAM²⁶, especialmente en Brasil. Se ha llevado a cabo una revisión sistemática y un metaanálisis para evaluar la incidencia de RAM entre los pacientes hospitalizados, encontrándose una gran heterogeneidad en las metodologías utilizadas. Es importante normalizar las metodologías utilizadas en este tipo de estudios para reducir el riesgo de sesgo²⁷.

Las neoplasias fueron la causa más frecuente de hospitalización entre los pacientes que experimentaron RAM, seguidas de enfermedades del sistema cardiovascular. Los pacientes con patología neoplásica normalmente utilizan distintos fármacos antineoplásicos, a veces en tratamientos combinados, que pueden dar lugar a distintos tipos de RAM. Según PérezRicart et al.²⁸, los principales agentes terapéuticos implicados en RAM en 2019 fueron los antineoplásicos (21,3%). Además, existen otros factores capaces de incrementar el riesgo de que un paciente desarrolle una RAM, tales como la politerapia, las afecciones del sistema inmune²⁰ y el uso de morfina para el tratamiento del dolor neoplásico, que podría ser responsable del incremento en la incidencia de RAM, ya que provoca la liberación de histamina^26,28.

Un estudio llevado a cabo en un hospital de tercer nivel utilizó los medicamentos como alertantes de una posible RAM, concluyendo que los analgésicos y los antibióticos eran las clases de fármacos que daban lugar al mayor número de RAM en pacientes hospitalizados²¹. Este hallazgo corrobora los resultados del presente estudio, en el que los hipnoanalgésicos y los antibióticos ocuparon el primer y segundo lugar, respectivamente, entre las clases de fármacos que provocaban RAM²⁸.

Los fármacos alertantes objeto de este estudio fueron seleccionados entre los medicamentos de uso habitual en el hospital donde se llevó a cabo el análisis. El alertante más utilizado fue la naloxona, con un 5,4% de eficacia. Esta eficacia fue determinada por el equipo de anestesistas, que indicaron que la administración de naloxona reducía la sedación. La naloxona puede considerarse un buen alertador, que se utiliza como antídoto contra los opiáceos, neutralizando las RAM y la intoxicación por narcóticos y sus efectos secundarios como la depresión respiratoria²⁹.

La reducción en el nivel de conciencia, la dificultad respiratoria y la somnolencia fueron los efectos adversos atribuidos al uso excesivo de opiáceos de prescripción médica y de benzodiazepinas. Por este motivo, la naloxona fue identificada como un alertante efectivo junto con el flumazenil, que puede bloquear el efecto sobre el sistema nervioso central de las sustancias que actúan sobre los receptores de las benzodiazepinas³⁰. El Sistema de Clasificación Anatómica, Terapéutica y Química clasifica al flumazenil como un antídoto indicado para revertir la acción de los sedantes tras la anestesia, así como para el tratamiento de las sobredosis agudas por benzodiazepina⁶. En este contexto, este alertante ha demostrado una efectividad del 3,2%, siendo considerado junto con la naloxona el alertante RAM de mayor efectividad³⁰.

El registro de información relacionada con el uso de los medicamentos es esencial para monitorizar con seguridad el uso de la metodología expuesta en este estudio y para permitir la identificación de RAM o EM, aunque existe la posibilidad de que se infraestimaran las reacciones producidas durante el período estudiado. Entre las limitaciones de este estudio cabe destacar que las historias clínicas electrónicas se utilizaron justificando y detallando sólo la prescripción de la medicación, y no su dispensación o administración. La evolución evaluada no fue siempre lo suficientemente exhaustiva como para comprender la temporalidad de los efectos y así realizar una adecuada detección de las RAM y del fármaco que las provocaba. Dado que el hospital universitario donde se realizó el estudio está inmerso en el proceso de dotarse de un servicio de farmacia clínica a tiempo completo, no se utilizaron los algoritmos de Naranjo o de KarchLasagna para la identificación de RAM. Este estudio se ha convertido en un proyecto piloto de farmacovigilancia, un ámbito de gran importancia para la farmacia clínica. Aunque sería de gran utilidad conocer qué fármacos son los más frecuentemente implicados en las categorías presentadas en la tabla 1, al ser este estudio de naturaleza transversal y retrospectiva, resulta imposible identificar con precisión qué fármacos son los que más frecuentemente dan lugar a efectos adversos, requiriéndose por ende el uso de alertadores. Al ser ésta otra limitación del presente análisis, en este estudio se realizó una búsqueda de efectos adversos causados por medicamentos alertantes. Cabe destacar que esta estrategia, aunque ya utilizada por otros autores, se lleva a cabo por primera vez en el servicio en cuestión con el objetivo de mejorar la monitorización de los casos y así contribuir a la labor de la farmacia clínica y optimizar la seguridad de los pacientes.

Es importante que el equipo asistencial se involucre en el desarrollo de acciones de farmacovigilancia dirigidas a prevenir y reducir la incidencia de RAM, promoviendo la colaboración entre distintos profesionales y creando equipos multidisciplinares que puedan contribuir tanto a mejorar la seguridad del paciente como a reducir la factura sanitaria. El uso de alertadores permite, además de estimar la incidencia de RAM, identificar a los pacientes más vulnerables y las clases terapéuticas más estrechamente relacionadas con las reacciones observadas. No obstante, será necesario llevar a cabo estudios adicionales en cuanto a las intervenciones necesarias para minimizar las RAM de forma tal que los hospitales puedan adaptar sus procedimientos y capacitar a sus profesionales.