INTRODUCCIÓN
Los estudios posautorización observacionales (EPA) deben complementar y actualizar la información sobre efectividad y seguridad que los ensayos clínicos no son capaces de aportar durante el desarrollo clínico de un medicamento. Este conocimiento se considera fundamental para orientar la práctica clínica y contribuir a su mejor utilización. Como contrapartida, tradicionalmente se han vinculado los EPA a un menor rigor metodológico y al encubrimiento de estrategias comerciales destinadas a mejorar el posicionamiento de un determinado medicamento en detrimento de sus competidores1,2.
Los EPA de seguimiento prospectivo requieren la autorización de las Comunidades Autónomas previa a su realización desde la publicación de la Circular 15/2002 de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) (figura 1). Esta autorización debía ser concedida por el órgano competente determinado para tal fin en cada comunidad1,2,3. A partir de la publicación de la Orden SAS/3470/2009 se establecieron las directrices sobre EPA de tipo observacional para medicamentos de uso humano y se fijó como requisito la clasificación previa por parte de la AEMPS. En función de la categoría asignada se debía seguir una ruta administrativa diferente, manteniéndose en el caso de los EPA de seguimiento prospectivo (EPA-SP), la necesidad de obtener la autorización previa de las Comunidades Autónomas4.
En lo referente a la Comunitat Valenciana, todos los EPA-SP debían ser autorizados por la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios (DGFPS), previa evaluación por el Comité Autonómico de Estudios Posautorización Observacionales de Medicamentos (CAEPO)5,6,7,8. Fue en el seno de este comité donde surgió la necesidad de evaluar la calidad de los estudios revisados. Por tanto, los objetivos del presente estudio fueron describir las características de los estudios que solicitaron la autorización a la DGFPS desde 2010 a 2015 y explorar qué factores se asociaron con una mayor probabilidad de autorización.
MATERIAL Y MÉTODOS
Se llevó a cabo un estudio observacional analítico retrospectivo de los protocolos EPA-SP presentados para su realización en la Comunitat Valenciana, constituyendo éstos la unidad de análisis del presente trabajo. Fueron incluidos todos los EPA-SP con medicamentos de uso humano que solicitaron su autorización a la DGFPS entre enero de 2010 y diciembre de 2015, exceptuando aquellas solicitudes en las que no hubo emisión de resolución por presentación inadecuada de la documentación o cancelación del proyecto.
A partir de la base de datos GESTO de la AEMPS2 y del propio registro informatizado de la DGFPS se obtuvieron las siguientes variables explicativas: año de presentación, ámbito geográfico de realización (unicéntrico, multicéntrico nacional, multicéntrico internacional), grupo ATC del medicamento objeto de estudio (se clasificó según el Sistema de Clasificación Anatómica Terapéutica y Química de la OMS9), subgrupo ATC del medicamento objeto de estudio (sólo para los grupos ATC más frecuentes), clasificación clínica (se clasificó la enfermedad objeto del estudio por sistemas según la CIE9-MC), existencia de grupo control (sí, no), promovido por la industria (sí, no), estudio con carácter de registro (sí, no), tipo de registro (de enfermedad o de medicamento), objetivo principal (efectividad, calidad de vida, seguridad, estudio de utilización de medicamentos, epidemiología de la enfermedad, farmacogenética, farmacoeconomía, farmacocinética), tamaño muestral que se pretendía reclutar, duración del seguimiento de los sujetos (Menor de 30 días, entre 1 mes y 12 meses, entre 1 y 3 años, más de 3 años) y nivel asistencial propuesto en la Comunitat Valenciana (atención primaria, atención especializada o mixto). En lo referente a los registros, cabe aclarar que se trata de estudios que pretenden recoger de manera sistemática cierta información a partir de los individuos, que son seleccionados por padecer una enfermedad determinada (registros de enfermedad) o estar expuestos a un medicamento (registros de medicamento). De las mismas fuentes se recogieron las siguientes variables de resultado: resolución del trámite (autorizado, no autorizado), motivos de no autorización (para cada solicitud se registraron todos los motivos referidos en la resolución: inducción a la prescripción, práctica no habitual, objetivos irrelevantes, diseño inadecuado y/o aspectos éticos) y estado del estudio a 1 de junio de 2017 (cancelado, finalizado con entrega de informe final, finalizado sin entrega de informe final, no finalizado o sin información).
El análisis se desplegó en dos fases, una descriptiva y otra analítica. En la primera fueron descritas todas las variables anteriormente mencionadas según los métodos estadísticos habituales, esto es, cálculo de media, mediana y desviación típica en el caso de las variables cuantitativas, y de las frecuencias absolutas y relativas en el caso de las cualitativas. En la segunda se evaluó la evolución anual de las series de autorización, promoción por la industria, estudios tipo registro y estudios unicéntricos mediante regresión de Poisson aplicada a series temporales. Seguidamente se valoró mediante regresión logística univariante la asociación de las diferentes variables explicativas con la autorización. Finalmente se ajustó un modelo de regresión logística multivariante no condicional con variable dependiente la autorización y como variables independientes las que obtuvieron asociación significativa en el paso anterior. Se trabajó a un nivel de confianza del 95%. La base de datos del estudio fue realizada en ACCESS (Microsoft, Washington, EE.UU.) y fue analizada con EPIINFO 7 (CDC, Georgia, EE.UU.) y STATA 12 (Statacorp LP, Texas, EE.UU.).
RESULTADOS
De un total de 265 solicitudes presentadas durante el periodo de estudio para su autorización, se evaluaron 249 por parte del CAEPO. No fueron evaluadas 16 solicitudes; quince por desistimiento (defectos no subsanados en la presentación de la documentación requerida) y una por cancelación del estudio previa a su evaluación. En la tabla 1 se describen las características más relevantes de los estudios evaluados. La mediana del número de sujetos previsto por los EPA estudiados fue de 300 individuos (rango intercuartílico: 108-780).
N total: 249. * Epidemiología, farmacogenética, farmacoeconomía y farmacocinética. Enf.: Enfermedades. † Estudio promovido por la industria. ‡ Diseño tipo registro. ¶ Un estudio no autorizado puede tener más de un motivo de no autorización.
Cuando se examinó la evolución temporal (tabla 2), tan sólo se observó una tendencia lineal creciente significativa en las series de estudios tipo registro (razón de proporciones 1,26; intervalo de confianza 95% de 1,00 a 1,59) y en los estudios unicéntricos (razón de proporciones 1,52; intervalo de confianza 95% de 1,13 a 2,05).
Año (N) | Registros (%) | Industria (%) | Unicéntricos (%) |
---|---|---|---|
2010 (23) | 0 (0,0) | 16 (69,6) | 0 (0,0) |
2011 (35) | 3 (8,6) | 24 (68,6) | 1 (2,9) |
2012 (47) | 4 (8,5) | 26 (55,3) | 4 (8,5) |
2013 (46) | 9 (19,6) | 25 (54,3) | 2 (4,3) |
2014 (37) | 5 (13,5) | 20 (54,1) | 6 (16,2) |
2015 (61) | 10 (16,4) | 32 (52,5) | 10 (16,4) |
N: tamaño muestral
Al estudiar las variables asociadas con la autorización, solamente se encontraron relaciones estadísticamente significativas en el caso del objetivo principal, grupo ATC del medicamento, grupo diagnóstico CIE-MC, existencia de grupo de comparación y promoción por la industria (tabla 3). De éstas, permanecieron en el modelo multivariante el grupo diagnóstico CIE9-MC, el grupo L de la ATC y la industria (tabla 4).
OR - Odds Ratio; IC95% - Intervalo de confianza al 95%; P- Significación estadística obtenida del modelo de regresión logística univariante. ATC B: Sangre y órganos hematopoyéticos. ATC L: Agentes antineoplásicos e inmunomoduladores. ATC N: Sistema nervioso. E. Enfermedades.
DISCUSIÓN
Los EPA-SP presentados para su autorización en la Comunitat Valenciana fueron estudios cuyo objetivo principal estuvo relacionado con la investigación de resultados (efectividad en más de la mitad de los casos) y cuyo ámbito asistencial fue casi exclusivamente la atención especializada. En general se trató de estudios nacionales, que centraron su interés sobre agentes antineoplásicos e inmunomoduladores (grupo ATC L), con un diseño no controlado a pesar de pretender demostrar efectividad y seguridad, una duración del seguimiento menor de un año y que, en más de la mitad de las ocasiones, estuvieron promovidos directamente por la industria. En la fecha en que se redactó este manuscrito, en casi un quinto de los EPA-SP autorizados no se había facilitado información sobre el desarrollo de los mismos.
Se observó una tendencia lineal ascendente en la presentación de registros, siendo el crecimiento anual medio de un 26%. Los registros de pacientes son un sistema organizado que usa métodos de estudios observacionales para recoger datos uniformes, que permiten la evaluación de resultados específicos en una población definida por su enfermedad o por la exposición a uno o varios medicamentos. Más de la mitad de los registros han sido promovidos por la industria y alrededor del 40% eran registros de exposición a un determinado medicamento o grupo de medicamentos11,12,13.
En lo concerniente a la autorización, un poco más de la mitad de los estudios evaluados han sido aprobados, siendo los motivos más frecuentes de denegación la inducción a la prescripción, la práctica no habitual y los objetivos irrelevantes. En este punto merece la pena aclarar que cada estudio podía tener más de una causa de denegación. Los factores independientemente relacionados con la autorización fueron: enfermedad de base, que el medicamento estudiado perteneciera al grupo L de la clasificación ATC y que fuera promovido por la industria. De modo que, en comparación con las neoplasias, los estudios referentes a enfermedades del aparato circulatorio tenían una probabilidad de aprobación diez veces mayor; en comparación con el resto de grupos ATC, los referidos al grupo L tenían una probabilidad de autorización cuatro veces mayor; y aquellos estudios en los que el promotor fue la industria tuvieron una probabilidad de aprobación dos veces menor que los que no lo fueron.
La diferencia fundamental respecto a otros trabajos similares publicados14,15,16,17, es que se han analizado exclusivamente los EPA-SP presentados en una comunidad autónoma concreta y en un periodo de tiempo concreto. Esta elección estuvo determinada por la entrada en vigor de la Orden SAS/3470/20094, coincidente con la constitución del CAEPO, y por la publicación del RD1090/201510, que regula los ensayos clínicos con medicamentos, los Comités de Ética de la Investigación con medicamentos y el Registro Español de Estudios Clínicos, y que da lugar a un cambio en la definición de estudio observacional con medicamentos utilizada hasta ese momento. Estos hechos aseguraron, para los seis años naturales de duración del periodo, el uso de unas definiciones homogéneas, el seguimiento de las mismas rutas administrativas para la entrada de estudios y la aplicación de unas directrices de evaluación similares.
Al igual que en otros trabajos14,15,16,17, la mayoría de estudios presentados en la Comunitat Valenciana tienen un marcado carácter descriptivo que no permitiría alcanzar los objetivos que se plantean, y los analíticos adolecen en muchas ocasiones de problemas de diseño que podrían invalidar sus resultados. En lo concerniente a aspectos no metodológicos, las razones de denegación más frecuentes estaban relacionadas con la inducción a la prescripción y la no consideración de práctica clínica habitual. Las situaciones concretas más frecuentes que reflejaron estos motivos fueron que el medicamento en cuestión no se planeaba usar según los protocolos del centro, que éste no estaba incluido en la guía del hospital o que la utilización del medicamento en los centros propuestos previa a la investigación era insignificante. Adicionalmente, muchos de estos medicamentos tenían la consideración de alto impacto económico y/o sanitario por la Conselleria de Sanitat, existiendo protocolos específicos de utilización18. Sin duda, ésta puede ser una de las razones de la falta de acuerdo en las decisiones de las CCAA ante la evaluación de un mismo estudio, problema que detectan de la Fuente y colaboradores en sus diferentes publicaciones15,16,17.
La evolución de la normativa que regula los EPA, fundamentalmente los decretos de farmacovigilancia, ha tenido varios hitos que han tenido su efecto sobre la cantidad de estudios observacionales realizados (figura 1). El RD 711/2002 y la Circular 15/2002 de la AEMPS establecen la intervención administrativa de los estudios posautorización2,3 y su consecuencia fundamental fue la disminución del número de solicitudes de EPA presentadas en las diferentes comunidades autónomas (CCAA)14,15,16,17. Con el RD 1344/2007 se intenta favorecer la realización de la investigación de tipo observacional, diferenciando los distintos tipos de EPA y reduciendo de la carga burocrática en los estudios considerados de interés para la salud pública, como lo son los requeridos por las autoridades sanitarias o los financiados con fondos públicos. Es este mismo decreto el que da lugar a la creación del Comité de Coordinación de Estudios Posautorización, en el que participan todas las CCAA y la propia AEMPS, cuyo cometido es el establecimiento las directrices de los procedimientos comunes que tendrían que aplicar las CCAA en el ámbito de sus competencias19 y que se recogen en la Orden SAS/3470/20094. El RD 577/201320 conlleva nuevas modificaciones en este panorama e introduce el reconocimiento mutuo de las decisiones de las diferentes CCAA (procedimiento no definido pero que debe ser tutelado por el CEPA) y la presentación telemática como vía única de vehiculización de las solicitudes para la realización de EPA. El último punto de este recorrido es el RD 1090/2015 que redefine el concepto de estudio observacional y abre la puerta a un futuro todavía por definir en muchos aspectos10.
Cabe esperar que con la actualización de la normativa sobre los estudios observacionales se favorezca la realización de EPA de calidad, con objetivos relevantes de interés científico y, por tanto, interés para la administración sanitaria. Asimismo es previsible que con la evaluación coordinada de las CCAA se puedan alcanzar acuerdos de consenso en la evaluación de los aspectos metodológicos. Pese a todo, dado que las CCAA son las financiadoras los medicamentos investigados y que existen motivos de denegación más allá de los metodológicos, es razonable que persistan las discrepancias entre las CCAA.