Efecto del clorhidrato de pilocarpina como estimulante de
la producción salival en pacientes sometidos a radioterapia
de cabeza y cuello

Adalberto Mosqueda Taylor⁽¹⁾, Kuauhyama Luna Ortiz⁽²⁾, María Esther Irigoyen Camacho⁽¹⁾,
Marco Antonio Díaz Franco⁽¹⁾, Angel Mario Coll Muñoz⁽³⁾

(1) Departamento de Atención a la Salud, Universidad Autónoma Metropolitana Xochimilco
(2) Departamento de Cirugía de Cabeza y Cuello, Instituto Nacional de Cancerología
(3) Monitor Clínico. Laboratorios Lemery S.A. de C.V.

Correspondencia:
M. en C. Adalberto Mosqueda Taylor
Departamento de Atención a la Salud
Universidad Autónoma Metropolitana Xochimilco
Calzada del Hueso 1100
Col. Villa Quietud
México, D.F. 04960 MEXICO
Tel./Fax: (52) 55 54 83 72 06
E-mail: mosqueda@cueyatl.uam.mx

Recibido. 28-04-2003 Aceptado: 30-10-2003

 

RESUMEN

Objetivo: Estudiar los efectos del clorhidrato de pilocarpina sobre la producción salival total en pacientes mexicanos con hiposalivación secundaria a radioterapia de la región de cabeza y cuello.
Diseño del estudio: Previo consentimiento informado, 20 pacientes con hiposalivación secundaria a radioterapia de la región de cabeza y cuello (> 40 Gy) fueron evaluados mediante el Test de Saliva Global (TSG) antes, durante y al final de 10 semanas de tratamiento con clorhidrato de pilocarpina (5 mg 3 veces al día). La sintomatología relacionada a la hiposalivación fue evaluada mediante un cuestionario con escala ordinal de 0 a 10. La cantidad de saliva producida al final del tratamiento se comparó con los valores obtenidos al inicio del tratamiento en cada paciente y estos datos fueron analizados mediante la prueba de t de Student pareada. La comparación de los síntomas bucales que incluyeron sensación de humedad, malestar, dificultades para hablar y para deglutir se realizó mediante una prueba de Wilcoxon pareada.
Resultados: El TSG basal indicó un promedio de 0.8 cm (d.e. 0.7) de producción salival (rango de 0 a 2.9 cm). Al cabo de las diez semanas de tratamiento el promedio de saliva producido por los pacientes fue de 2.24 cm (d.e..0.7), con un rango de 1.2 a 4.0 cm. El incremento de la producción de saliva fue del 64.5% (p<0.001). Asimismo, al final del estudio se registró mejoría en cuanto a la sensación de humedad, dificultad para hablar relacionada con la falta de saliva en la cavidad bucal, deglución y molestias bucales relacionadas a la falta de saliva en comparación con los datos iniciales (p<0.01). Los trastornos colaterales detectados fueron generalmente leves, y en ningún caso fueron causa de suspensión del tratamiento.
Conclusiones: El clorhidrato de pilocarpina en dosis de 5 mg 3 veces al día produjo un incremento significativo en la producción salival y mejoría clínica en cuanto a la sintomatología bucal secundaria a hiposalivación con mínimos efectos secundarios. Asimismo, el TSG representa un método rápido, técnicamente simple y de alta confiabilidad para el registro de la producción salival en estudios prospectivos.

Palabras clave: Pilocarpina, radiación, xerostomía, glándulas salivales, cáncer de cabeza y cuello.

INTRODUCCIÓN

El cáncer de la región de cabeza y cuello representa uno de los principales problemas oncológicos, tanto por su elevada mortalidad, como por las secuelas de su tratamiento. La radioterapia constituye una alternativa importante en el tratamiento de muchas de las lesiones que se presentan en esta región anatómica, ya sea que se utilice como único recurso o en combinación con otras modalidades terapéuticas; sin embargo, los efectos de la radiación no solo afectan a las células malignas, sino que esta es también absorbida por los tejidos bucales y peribucales, particularmente por aquellos con mayor capacidad de renovación celular, como las glándulas salivales (1).

El daño por radioterapia a las glándulas salivales se traduce en una disminución significativa de la producción salival, lo que a su vez produce xerostomía y diversas complicaciones derivadas de la reducción del flujo salival; por ello, durante los años recientes se han orientado numerosos estudios al diseño de medidas terapéuticas que disminuyan o reviertan la hipofunción glandular (2-7) y para el registro objetivo de la producción salival (8), por lo que el propósito del presente trabajo es el de estudiar el efecto del clorhidrato de pilocarpina sobre la producción salival total en pacientes mexicanos con hiposalivación secundaria a radioterapia de la región de cabeza y cuello.

PACIENTES Y MÉTODOS

La población en estudio quedó conformada por 20 pacientes, reclutados en forma consecutiva de acuerdo a su asistencia a control oncológico al Servicio de Cabeza y Cuello del Instituto Nacional de Cancerología, los cuales habían finalizado su tratamiento con radioterapia por lo menos 45 días antes de su incorporación al presente estudio. En cada caso se hizo un registro inicial de los datos demográficos, test de saliva global (TSG), sintomatología bucal asociada a hiposalivación, signos vitales, diagnóstico oncológico, dosis total de radiación recibida, examen físico por aparatos y sistemas, enfermedades presentes no relacionadas al padecimiento oncológico y consumo actual de los medicamentos utilizados para su control durante el período de estudio.

Como criterios de inclusión se consideraron a los pacientes entre 18 y 80 años de edad, con historia de neoplasias malignas de cavidad oral, glándulas salivales mayores, orofaringe, hipofaringe, nasofaringe o tejido linfoide, que hayan recibido radioterapia a la región de las glándulas salivales en dosis total mayor a 40 Gy, cuyas evaluaciones sistémica y oftalmológica demostraran la ausencia de condiciones patológicas que contraindiquen el uso del clorhidrato de pilocarpina, todos los cuales firmaron la carta de consentimiento para participar en el estudio.

Los criterios de exclusión incluyeron: historia confirmada de síndrome de Sjögren, consumo actual de medicamentos sialogogos o fármacos que reduzcan significativamente la producción salival (tranquilizantes, antiparkinsonianos, antihistamínicos, etc) y la presencia de enfermedades y condiciones que contraindiquen el uso del clorhidrato de pilocarpina, tales como asma bronquial, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, iritis aguda, glaucoma, antecedentes de cirugía oftálmica, angina de pecho, hipertensión no controlada, embarazo, ausencia de medidas anticonceptivas en mujeres en edad fértil e historia conocida de hipersensibilidad a la pilocarpina.

Los pacientes utilizaron una dosis inicial de una tableta de 5 mg de clorhidrato de pilocarpina (Lemery, S.A. de C.V., México) por vía oral, 30 a 60 minutos antes de cada comida (15 mg/día). A partir de la primera consulta se registraron en cada visita semanal, durante las diez semanas del estudio, los siguientes aspectos: dosis actual y efectos del clorhidrato de pilocarpina, tensión arterial, pulso, frecuencia respiratoria, temperatura, eventos adversos registrados, sintomatología bucal y resultado del TSG. De acuerdo a la respuesta terapéutica y a los efectos adversos, en cada cita semanal se ajustó o mantuvo la dosis previa del medicamento.

La sintomatología bucal se registró mediante un cuestionario con cuatro preguntas, cada una de las cuales consta de una escala ordinal de 11 dígitos que van del 0 a 10, donde el cero representa la ausencia de molestias y el diez el nivel más alto de las mismas. Este sistema de medición se utilizó en la evaluación de aspectos relacionados a la intensidad de la xersotomía, tales como malestar bucal, sensación de humedad, y dificultades para la fonación y para la deglución (Figura 1).

* Tomado de Neidermeier et al, 1998 (2).

Fig. 1. Esquema de evaluación de la sintomatología bucal aplicado en el presente estudio

 

Para la valoración de la producción salival, a cada paciente se le realizó un Test de Saliva Global (TSG) antes del inicio del tratamiento y posteriormente al inicio de cada cita semanal, con objeto de cuantificar la producción salival en reposo. El TSG es un método cuantitativo, desarrollado por López-Jornet et al. (8) para medir la producción de saliva total, el cual consiste en una tira de papel filtro Whatman del número 41, de 1 cm de ancho por 17 cm de largo, milimetrada y envuelta en una bolsa plástica que solo permite la salida de un centímetro de papel en un extremo, el cual es introducido directamente a la zona sublingual, a la altura de la carúncula de la glándula submaxilar, estando el paciente sentado, en posición de cochero (dejando caer el tronco en forma curva hacia delante, con la cabeza ligeramente agachada y con las manos en reposo sobre las rodillas) y los ojos cerrados. La tira se deja durante 5 minutos, después de los cuales se retira y se registra la extensión de la humedad. Siempre se realizó la prueba en el mismo espacio clínico, el cual estuvo alejado de ruido y en un ambiente tranquilo, por lo menos una hora después de haber desayunado, en el horario comprendido entre las 9 y las 12 horas.

Los resultados en cuanto a la producción salival se expresaron en centímetros, obteniéndose la media y la desviación estándar (d.e.) para el grupo de estudio. La cantidad de saliva producida al final del tratamiento se comparó con los valores obtenidos al inicio del tratamiento en cada paciente y estos datos fueron analizados mediante la prueba de t de Student pareada. Asimismo, las mediciones de la presión arterial obtenida al inicio y al final del estudio fueron comparadas de la misma forma. La comparación de los síntomas bucales que incluyeron sensación de humedad, malestar, dificultades para hablar y para deglutir se realizó mediante una prueba de Wilcoxon pareada.

RESULTADOS

Se examinaron 12 mujeres y 8 hombres, con una edad promedio de 59.5años, y un rango de 35 a 85 años. El tiempo transcurrido desde la última fecha de radiación hasta la fecha del examen bucal fue en promedio de 25.6 meses (d.e. 50.1), con una mediana de 12 meses. En la Tabla 1 se presentan los distintos tipos de neoplasias tratadas en la presente serie. El TSG basal indicó un promedio de 0.8 cm (d.e. 0.7) de producción salival (rango de 0.1 a 2.9 cm). Al cabo de las diez semanas de estudio el promedio de saliva producido por los pacientes fue de 2.24 cm (d.e..0.72), con un rango de 1.2 a 4.0 cm. El promedio del incremento de la producción de saliva fue del 64.5%, y la diferencia entre la producción de saliva antes de tomar el medicamento y en la última medición fue estadísticamente significativa (p<0.001), registrándose en promedio un aumento en la secreción salival de 1.43 cm.

Tabla 1. Distribución de las neoplasias de acuerdo a localización y tipo histológico

 

En la tabla 2 se presenta asimismo el promedio de producción salival obtenido durante las mediciones registradas a lo largo de las diez semanas de tratamiento con pilocarpina (1.91 cm), donde se confirma el incremento en la producción salival. El tiempo transcurrido desde la finalización de la radiación no se asoció significativamente al aumento en la producción salival (p>0.05).

Tabla 2. Valores promedio y rangos de edad, TSG inicial y de las diez mediciones obtenidas a lo largo del
tratamiento con pilocarpina.

*p<0.001; TSG - Test de saliva global.

 

En cuanto a la sensación de humedad, todos los pacientes dijeron sentir mejoría, pasando de una mediana de 8 en el registro basal a 3 en el final, (p<0.01). En cuanto a la dificultad para hablar relacionada con la falta de saliva en la cavidad bucal, en la encuesta inicial la mediana fue de 7, mientras que en la última entrevista ningún paciente refirió tener dificultades para hablar en relación a la falta de saliva (p<0.01). Por otra parte, los pacientes también expresaron tener una mejoría en su deglución, pasando de una mediana de 8 al inicio del estudio a 3 en la última revisión (p<0.01). Cuando se les preguntó sobre la existencia de molestias en la cavidad bucal relacionada con la falta de saliva, al inicio del estudio la mediana fue de 6, mientras que después del tratamiento esta fue de 1, y para entonces más de la mitad de los pacientes indicaron no tener molestia alguna (p<0.01).

En relación con los trastornos colaterales, estos fueron generalmente leves y ocasionalmente algunos de severidad moderada. Se encontró que 3 pacientes (15%) no refirieron alteraciones, 17 (85%) presentaron sudoración, y en 11 casos (55%) este fue el único trastorno registrado. Seis pacientes (30%) presentaron otros síntomas, tales como cefalea, diarrea, visión borrosa y sensación de escalofrío (Tabla 3); sin embargo, es interesante notar que ninguno tuvo que suspender el tratamiento debido a la severidad de los efectos colaterales. La presión arterial media al inicio del estudio fue de 98.7 (d.e. 14.6) mientras que en la última medición fue de 89.8 (d.e. 6.42) (p>0.05), sin haberse registrado alteraciones clínicas en ningún caso.

Tabla 3. Frecuencia de efectos secundarios registrados durante el tratamiento con pilocarpina

 

DISCUSIÓN

El daño por radioterapia a las glándulas salivales produce xerostomía y diversas complicaciones derivadas de la reducción del flujo salival, tales como mucositis, disgeusia, hipersensibilidad dentinaria por desmineralización del esmalte dental, reactivación de caries, parodontopatías, ulceración traumática de la mucosa y candidosis, pero también se puede favorecer la aparición de lesiones mas severas, tales como parotiditis supurativa recurrente por infección retrógrada a través de los conductos excretores y osteoradionecrosis (2,9,10). El daño irreversible a las glándulas parótidas se observa a partir de los 10 a 20 Gy, aplicados en fracciones diarias de 1.8 a 2.0 Gy (2), por lo que en esta serie todos los pacientes incluidos presentaban signos clínicos de hiposalivación.

Las manifestaciones antes mencionadas pueden producir severa discapacidad en los afectados para realizar las diversas funciones básicas de los tejidos bucales, tales como hablar, deglutir, percibir sabores y portar aparatos protésicos, entre otros. Es por ello que durante los años recientes se ha dirigido la investigación hacia la producción de medidas terapéuticas que disminuyan o reviertan la hipofunción glandular irreversible, causada por radioterapia y otros procesos degenerativos del parénquima glandular.

Los tratamientos disponibles para aliviar la sensación de boca seca y las complicaciones de la misma incluyen la hidratación continua de la mucosa bucal a base de aplicaciones repetidas de agua o de substitutos de saliva en forma de líquidos, atomizaciones o geles, y la estimulación del parénquima glandular residual con agentes químicos, masticación, o mediante medicamentos colinérgicos de acción sistémica, entre los que destaca el clorhidrato de pilocarpina (2-4,11,12).

La pilocarpina es un alcaloide natural, aislado originalmente en 1875 de las hojas del arbusto sudamericano Pilocarpus jaborandi o Pilocarpus microphyllus (6). Farmacológicamente, el clorhidrato de pilocarpina es un agente parasimpati-comimético que funciona como agonista muscarínico con actividad b-adrenérgica moderada. Este alcaloide produce estimulación de las glándulas exócrinas en los seres humanos. A la fecha, es el sialogogo sistémico más ampliamente estudiado, y diversos estudios han demostrado su utilidad en el tratamiento de hiposalivación por causas diversas (2,11,13) por lo que desde hace algunos años se ha convertido en el primer medicamento aprobado por la FDA (Administración de Alimentos y Medicamentos de los E.U.A.) para el tratamiento de xerostomía en pacientes con síndrome de Sjögren y otras causas de hiposalivación irreversible (5). Adicionalmente, existen estudios que revelan que el empleo del clorhidrato de pilocarpina después de terminada la radioterapia mejora la producción salival y la calidad de vida de los afectados (3,6,7). La dosis usual recomendada es de 5 a 10 mg administrados por vía oral 30 a 60 minutos antes de cada comida (15 a 30 mg/día). El inicio del efecto sialogogo es a los 30 minutos, y tiene una duración promedio de 2 a 3 horas. Los efectos secundarios más comunes incluyen los producidos por otros medicamentos colinérgicos, tales como malestar gastrointestinal, sudoración, taquicardia, bradicardia, incremento en la producción de secreciones en la vía respiratoria, aumento en la tonicidad de la musculatura lisa y visión borrosa. Por lo tanto, las contraindicaciones se circunscriben a aquellos pacientes con enfermedades de la vesícula biliar, glaucoma, iritis aguda y cólico renal. También se debe valorar el riesgo al administrarse a pacientes con enfermedades cardiacas, asma bronquial, angina de pecho, antecedente de infarto del miocardio, bronquitis crónica y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (5). En la presente serie los efectos adversos fueron de intensidad leve a moderada, y en general bien tolerados por los pacientes afectados, ninguno de los cuales tuvo que abandonar el tratamiento.

En México, al igual que en la gran mayoría de países del Continente Americano, hasta la fecha no existe disponibilidad de clorhidrato de pilocarpina en tabletas para el tratamiento de la xerostomía, por lo que el manejo de esta condición y sus secuelas se basa en el empleo de medidas generales tendientes a la hidratación constante de la mucosa con agua, glicerina y otras mas que solamente producen alivio temporal del malestar, sin los efectos protectores que la saliva ejerce sobre los tejidos duros y blandos de la boca. Por otra parte, ya que las características de las poblaciones en las que ya se emplea la pilocarpina como tratamiento de hiposalivación difieren en algunos aspectos de la población latinoamericana (talla, peso promedio, estado nutricional, entre otros), se desconoce si las dosis sugeridas para el manejo de esta condición en otros países son aplicables a nuestra población. En la presente serie, solamente en un paciente se utilizó una dosis mayor a 15 mg/día de clorhidrato de pilocarpina, sin observarse mejoría aún con dosis de 25 mg/día, por lo que consideramos que en este caso posiblemente existía un mayor daño al tejido glandular, lo que explicaría la falta de respuesta.

En esta y otras series (3,13), el porcentaje de pacientes que refirieron mejoría con el uso de pilocarpina en cuanto a sensación de humedad y en los demás síntomas evaluados se mantuvo a medida que avanzaba el período de tratamiento, lo cual podría estar relacionado a cambios graduales en la mucosa bucal relacionados a la aparición de una humedad en forma mas o menos persistente. Aunque la mejoría sintomática asociada a la ingesta de pilocarpina se ha observado de manera consistente en esta y otras series (3,4,6), esta correlación es menos clara con los hallazgos a nivel de la sialometría, lo que podría deberse, al menos en parte, a que las técnicas utilizadas en dichos estudios para el registro de la producción salival son similares a las que se emplean para estudiar la producción salival en personas que producen grandes volúmenes de saliva, en las que no se registran adecuadamente pequeños incrementos en su producción (3). Asimismo, se debe tomar en consideración que aquellos pacientes que producían mayor cantidad de saliva antes de la destrucción glandular causada por la radioterapia requieren una mayor producción para percibir un alivio en la sintomatología, mientras que aquellos que tenían poca producción se verían beneficiados con incrementos mínimos en su salivación. Al respecto, el TSG es un método rápido, técnicamente simple de realizar, el cual puede emplearse en forma sistemática para el registro de la producción salival en este tipo de estudios prospectivos y con fines de comparación entre las diversas poblaciones examinadas.

En conclusión, los resultados del presente estudio confirman una alta eficacia del clorhidrato de pilocarpina por vía oral en dosis de 5 mg tres veces al día durante diez semanas, tanto a nivel objetivo en cuanto al incremento de la producción salival total en reposo, como también en la percepción de humedad, facilidad para la deglución y fonación, y en la disminución en la frecuencia de hidratación requerida por los afectados. Asimismo, en este trabajo se observó que el empleo del clorhidrato de pilocarpina en dosis de 15 mg/día presenta mínimos efectos adversos, los cuales suelen ser leves y bien tolerados, ya que no requirieron la suspensión del medicamento en ningún caso.

BIBLIOGRAFÍA/p>

1. Weichselbaum RR, Sherman D, Ervin TJ. Basic principles of radiotherapy. In: Shklar G. Oral cancer. The diagnosis, therapy, management and rehabilitation of the oral patient. Philadelphia: WB Saunders; 1984. p. 119-26.         [ Links ]

2. Neidermeier W, Matthaeus C, Meyer C, Staar S, Müller R-P, Schulze H-J. Radiation-induced hyposalivation and its treatment with oral pilocarpine. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 1998;86:541-9.         [ Links ]

3. Johnson JT, Ferretti GA, Nethery WJ, Valdez IH, Fox PC, et al. Oral pilocarpine for postradiation xerostomia in patients with head and neck cancer. N Engl J Med 1993;329:390-5.         [ Links ]

4. LeVeque FG, Montgomery M, Potter D, Zimmer MB, Rieke JW, Steiger BW, et al. A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-tritation study of oral pilocarpine for treatment of radiation-induced xerostomia in head and neck cancer patients. J Clin Oncol 1993;11:1124-31.         [ Links ]

5. Grisius MM. Salivary gland dysfunction: A review of systemic therapies. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2001;92:156-62.         [ Links ]

6. Rieke JW, Hafermann MD, Johnson JT, LeVeque FG, Iwamoto R, Steiger BW et al. Oral pilocarpine for radiation induced xerostomia: Integrated efficacy and safety results from two prospective randomized clinical trials. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995;31:661-9.         [ Links ]

7. Horiot JC, Lipinski F, Schraub S, Maulard-Durdux C, Bensadoun RJ, Ardiet JM et al. Post-radiation severe xerostomia relieved by pilocarpine: a prospective French cooperative study. Radiother Oncol 2000;55:233-9.         [ Links ]

8. López-Jornet P, Bermejo-Fenoll A, Bagán-Sebastian JV, Pascula Gómez E. Comparison of a new test for the measurement of resting whole saliva with the draining and the swab techniques. Braz Dent J 1996;7:81-6.         [ Links ]

9. Makkonen TA, Nordman E. Estimation of long-term salivary gland damage induced by radiotherapy. Acta Oncologica 1987;26:307-12.         [ Links ]

10. Eneroth CM, Henrikson CO, Jakobsson P. Effect of fractionated radiotherapy on salivary gland function. Cancer 1972;30:1147-53.         [ Links ]

11. Valdez IH, Wolff A, Atkinson JC, Macynski AA, Fox PC. Use of pilocarpine during head and neck radiation therapy to reduce xerostomia and salivary dysfunction. Cancer 1993;71:1848-51.         [ Links ]

12. Epstein JB, Schubert MM. Synergistic effect of sialogogues in management of xerostomia after radiation therapy. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1987;64:179-82.         [ Links ]

13. Greenspan D, Daniels TE. Effectiveness of pilocarpine in postradiation xerostomia. Cancer 1987;59:1123-5.         [ Links ]

Agradecimientos
Los autores deseamos expresar nuestro agradecimiento a la Enf. Refugio Reyes por su colaboración en el reclutamiento y atención de los pacientes incluidos en este trabajo.